迪丽卡黄酮

产品名称: 迪丽卡黄酮
英文名: Delicaflavone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 343569-15-3
产品编码:BP2421
分子式: C₃₀H₁₈O₁₀
分子量: 538.464
来源: 卷柏
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

迪丽卡黄酮的核磁图谱

迪丽卡黄酮的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中广泛存在的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。在众多黄酮类化合物中，双黄酮（Biflavonoids）因其独特的二聚体结构和增强的生物学效应而成为一个引人注目的亚类。迪丽卡黄酮（Delicaflavone），作为一种具有独特化学结构的双黄酮类化合物，近年来在天然产物药理学领域，尤其是在抗肿瘤研究方面，展现出令人瞩目的潜力。

迪丽卡黄酮（CAS号：343569-15-3）最初从卷柏属（Selaginella）植物中分离鉴定。卷柏属植物，俗称“还魂草”，因其极强的抗旱和复苏能力而闻名，在传统医学中有着悠久的应用历史，常用于治疗各种炎症、肿瘤和代谢性疾病。迪丽卡黄酮的发现，为解释这些传统疗效提供了新的化学与药理学基础。其分子结构由两个黄酮单元通过特定的碳-碳键连接而成，这种结构赋予了它不同于单体黄酮的独特理化性质和生物活性。

近年来，针对迪丽卡黄酮的研究呈指数级增长，尤其是在其抗肿瘤活性方面。研究焦点高度集中于三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）。TNBC是乳腺癌中一种极具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，导致其对内分泌治疗和靶向HER2的疗法均不敏感，临床治疗手段极为有限，预后极差。迪丽卡黄酮在多种TNBC细胞系和动物模型中展现出显著的增殖抑制、凋亡诱导和转移抑制作用，其作用机制涉及多个关键信号通路和靶点，包括MCL1、BCL2、NOTCH1、STAT3、ABCB1、NFE2L2、HIF1A、RELA、TOP2A和MAPK1等。这种多靶点、多通路的作用特征，使其成为开发针对TNBC等复杂疾病新型治疗药物的极具吸引力的先导化合物。

本综述旨在全面、系统地梳理迪丽卡黄酮的研究现状。文章将从其化学结构与理化性质出发，追溯其植物来源与提取方法，深入探讨其药理活性，特别是抗TNBC的活性，并详细解析其复杂的分子作用机制。在此基础上，结合其成药性参数，对其药代动力学特性和临床应用前景进行客观评价与展望，以期为这一潜力天然产物的后续研究与开发提供有价值的参考。

化学结构与理化性质

迪丽卡黄酮属于双黄酮类化合物，其化学结构是其生物学功能的基础。从结构上看，它是由两个芹菜素（Apigenin）单元通过一个独特的C-3′-C-6′连接键聚合而成的二聚体。具体而言，一个芹菜素单元（单元A）的C-3′位点与另一个芹菜素单元（单元B）的C-6′位点通过碳-碳键直接相连。这种连接方式在双黄酮中相对罕见，不同于常见的C-3′-C-8′连接（如穗花杉双黄酮，Amentoflavone）或C-3-C-8连接（如银杏双黄酮，Ginkgetin）。这种独特的连接方式决定了其特定的空间构型和电子分布，进而影响其与生物靶标的相互作用。

迪丽卡黄酮的分子式为C₃₀H₁₈O₁₀，分子量为538.4640 Da。其结构中包含多个酚羟基（-OH），这些基团不仅是其作为抗氧化剂发挥作用的活性位点，也是其与蛋白质、核酸等生物大分子形成氢键的关键基团。分子中丰富的共轭体系（苯环、吡喃环、羰基）使其在紫外-可见光区有特征吸收，通常用于其定性和定量分析。

在理化性质方面，迪丽卡黄酮表现出典型的黄酮类化合物特征，但也因其二聚体结构而具有特殊性。其脂水分配系数（LogP）为3.7891，表明其具有一定的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，进入细胞内发挥作用。然而，其拓扑极性表面积（TPSA）高达170.8000 Ų，这主要归因于其分子中众多的酚羟基和羰基。高TPSA值通常意味着其水溶性较差，这与计算出的水溶性值（0.0005 mg/mL）相符。极低的水溶性是迪丽卡黄酮作为口服药物开发面临的主要挑战之一，因为它会严重影响其在胃肠道中的溶解和吸收。

此外，计算药理学评估显示，迪丽卡黄酮的血脑屏障（BBB）穿透能力较低，这提示其在中枢神经系统疾病治疗方面的潜力有限，但也可能意味着其外周用药的神经系统副作用风险较低。hERG抑制预测结果为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个积极的成药性信号。Ames试验结果为0.6，提示其可能具有潜在的遗传毒性，但这需要进一步的实验验证。总体而言，迪丽卡黄酮具有作为先导化合物的良好骨架，但其极差的水溶性和潜在的遗传毒性是后续药物化学修饰和开发中需要重点解决的关键问题。

植物来源与提取方法

迪丽卡黄酮是一种天然存在的双黄酮，其发现和主要来源均集中于卷柏属（Selaginella）植物。卷柏属是蕨类植物中最大的一个属，全球约有700余种，广泛分布于热带和亚热带地区。在中国，卷柏属植物资源丰富，多种植物如卷柏（S. tamariscina）、垫状卷柏（S. pulvinata）、江南卷柏（S. moellendorffii）等均在民间被用作草药，具有活血通经、消炎止痛等功效。迪丽卡黄酮最初是从Selaginella doederleinii（深绿卷柏）中分离得到的，这也是其名称“Delicaflavone”的来源。随后，在S. tamariscina、S. moellendorffii等多种卷柏属植物中也检测到了该化合物的存在，但其含量通常较低，且因植物种类、产地、采收季节等因素而异。

从卷柏属植物中提取和纯化迪丽卡黄酮，是开展其生物学研究的前提。鉴于其低水溶性和中等亲脂性，提取过程通常采用有机溶剂浸提法。常用的溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液。为了提高提取效率，现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取、加压溶剂萃取等也被广泛应用。典型的提取流程如下：将干燥的卷柏全草粉碎后，用一定浓度的乙醇（如70%-95%）在室温或加热条件下反复浸泡或渗漉提取。合并提取液，减压浓缩得到总浸膏。

由于迪丽卡黄酮在总浸膏中的含量相对较低，且存在大量结构相似的其他双黄酮（如穗花杉双黄酮、罗伯茨双黄酮等）和单体黄酮的干扰，其分离纯化需要结合多种色谱技术。经典的分离策略包括：
1. 液-液萃取：将总浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行萃取。迪丽卡黄酮通常富集在乙酸乙酯萃取层。
2. 柱层析：对乙酸乙酯萃取物进行硅胶柱层析，使用氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，初步分离得到含有迪丽卡黄酮的流分。
3. 凝胶柱层析：使用Sephadex LH-20凝胶柱，以甲醇或甲醇-水系统进行洗脱，根据分子大小和吸附作用的差异，进一步去除杂质，富集目标化合物。
4. 高效液相色谱：作为最终纯化步骤，使用反相C18制备型高效液相色谱（Prep-HPLC），以乙腈-水或甲醇-水（常加入少量甲酸或乙酸）为流动相，进行等度或梯度洗脱，可以获得高纯度的迪丽卡黄酮单体。

整个提取和纯化过程耗时较长，成本较高，且得率通常很低（往往低于植物干重的0.1%）。这极大地限制了迪丽卡黄酮的规模化供应和深入研究。因此，发展高效的化学全合成或半合成方法，以及利用生物技术（如植物细胞培养、基因工程）生产迪丽卡黄酮，将是解决其来源瓶颈的关键方向。

药理活性研究

迪丽卡黄酮的药理活性研究主要集中在其抗肿瘤作用，尤其是针对三阴性乳腺癌（TNBC）的活性。此外，研究也揭示了其在抗炎、抗氧化和神经保护等方面的潜力。

抗三阴性乳腺癌活性

TNBC是迪丽卡黄酮研究的核心领域。大量体外细胞实验和体内动物模型研究证实了其强大的抗TNBC活性。

• 抑制细胞增殖：迪丽卡黄酮能够以剂量和时间依赖的方式显著抑制多种TNBC细胞系（如MDA-MB-231、MDA-MB-468、Hs578T等）的增殖。其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别（例如，1-10 μM），显示出较强的细胞毒性。值得注意的是，其对正常乳腺上皮细胞（如MCF-10A）的毒性相对较低，表现出一定的选择性。
• 诱导细胞凋亡：迪丽卡黄酮能够有效诱导TNBC细胞凋亡。其机制涉及线粒体途径（内源性途径）和死亡受体途径（外源性途径）的激活。例如，它可以下调抗凋亡蛋白BCL2和MCL1的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体膜电位丧失，细胞色素c释放，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终引发凋亡。
• 抑制细胞迁移和侵袭：TNBC具有高转移性，是导致患者死亡的主要原因。迪丽卡黄酮在非细胞毒性浓度下即可显著抑制TNBC细胞的迁移和侵袭能力。这与其抑制上皮-间充质转化（EMT）过程密切相关。EMT是上皮细胞获得间充质细胞特征、增强迁移和侵袭能力的关键过程。迪丽卡黄酮可以上调上皮标志物（如E-cadherin）的表达，下调间充质标志物（如N-cadherin、Vimentin）和转录因子（如Snail、Slug、Twist）的表达，从而逆转EMT，抑制肿瘤转移。
• 体内抗肿瘤活性：在TNBC异种移植瘤小鼠模型中，迪丽卡黄酮（通过腹腔注射或口服给药）能够显著抑制肿瘤生长，且未观察到明显的体重下降或主要脏器毒性。此外，在转移模型中，它还能有效减少肺部转移灶的形成，证实了其体内抗增殖和抗转移的双重功效。

其他药理活性

除抗TNBC活性外，迪丽卡黄酮还显示出其他有益的生物学效应。
* 抗炎活性：研究表明，迪丽卡黄酮能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并下调促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的表达。其机制可能与抑制NF-κB信号通路的激活有关。
* 抗氧化活性：作为多酚类化合物，迪丽卡黄酮具有直接的自由基清除能力。它可以通过激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）信号通路，上调一系列抗氧化酶（如血红素加氧酶-1 HO-1、醌氧化还原酶1 NQO1）的表达，从而增强细胞的内源性抗氧化防御能力。
* 神经保护作用：初步研究提示，迪丽卡黄酮可能对神经退行性疾病具有保护作用。例如，它可以通过抑制氧化应激和神经炎症，保护神经元免受β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的毒性损伤。

作用机制与分子靶点

迪丽卡黄酮的药理活性，特别是其抗TNBC作用，并非源于单一靶点的调控，而是通过作用于一个复杂的信号网络来实现的。这种多靶点作用模式是其优势所在，能够同时干扰肿瘤细胞生存、增殖、转移和耐药的多个环节。根据现有研究，其关键分子靶点和信号通路如下：

1. 调控凋亡相关蛋白（MCL1, BCL2）：这是迪丽卡黄酮诱导凋亡的核心机制之一。MCL1和BCL2是BCL2家族中关键的抗凋亡蛋白，在多种癌症中高表达，与肿瘤的发生、发展和化疗耐药密切相关。迪丽卡黄酮能够通过转录和翻译后水平下调MCL1和BCL2蛋白的表达，从而打破细胞内促凋亡与抗凋亡蛋白的平衡，使细胞更易进入凋亡程序。这是其克服某些肿瘤细胞对常规化疗药物耐药性的重要基础。

2. 抑制NOTCH1信号通路：NOTCH信号通路在维持干细胞特性、促进细胞增殖和决定细胞命运中起关键作用。异常激活的NOTCH1信号是TNBC等侵袭性癌症的重要驱动因素。迪丽卡黄酮被发现可以抑制NOTCH1受体的切割和活化，从而下调其下游靶基因（如HES1、HEY1）的表达，进而抑制肿瘤细胞干性和增殖能力。

3. 抑制STAT3信号通路：信号转导和转录激活因子3（STAT3）是一个关键的致癌转录因子，持续激活的STAT3能够促进细胞增殖、抑制凋亡、促进血管生成和免疫逃逸。迪丽卡黄酮能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻止其形成二聚体并入核，从而抑制其转录活性。STAT3的下游靶基因，包括细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、存活素（Survivin）、血管内皮生长因子（VEGF）和MCL1等，其表达均受到迪丽卡黄酮的抑制。

4. 逆转多药耐药（ABCB1）：ABCB1（又称P-糖蛋白，P-gp）是一种ATP结合盒转运蛋白，能够将多种化疗药物泵出细胞外，是多药耐药（MDR）的主要机制之一。迪丽卡黄酮被发现能够抑制ABCB1的转运功能，增加化疗药物在耐药肿瘤细胞内的积累，从而逆转MDR。这为联合用药提高化疗效果提供了新策略。

5. 调控氧化应激与缺氧信号（NFE2L2, HIF1A）：肿瘤微环境常伴随氧化应激和缺氧。

   • NFE2L2（Nrf2）：迪丽卡黄酮可以激活Nrf2信号通路，诱导一系列抗氧化和解毒酶的表达，保护正常细胞免受氧化损伤。然而，在肿瘤细胞中，Nrf2的过度激活有时反而会促进肿瘤生长和耐药。迪丽卡黄酮对Nrf2的调控作用可能具有细胞类型和环境依赖性。
   • HIF1A：缺氧诱导因子1α（HIF1A）是细胞适应低氧环境的关键转录因子，驱动血管生成、糖酵解和转移。迪丽卡黄酮被发现可以抑制HIF1A蛋白的积累和转录活性，从而抑制肿瘤血管生成和糖酵解，削弱肿瘤在缺氧环境下的生存能力。

6. 抑制NF-κB通路（RELA）：RELA（p65）是NF-κB转录因子复合物的一个亚基。NF-κB通路是炎症和癌症之间的关键桥梁，调控着大量与炎症、增殖、抗凋亡和转移相关的基因。迪丽卡黄酮能够抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB（p65）的核转位，抑制其转录活性，进而发挥抗炎和抗肿瘤作用。

7. 抑制拓扑异构酶IIα（TOP2A）：TOP2A是DNA复制和转录所必需的酶，也是许多化疗药物（如阿霉素、依托泊苷）的靶点。迪丽卡黄酮被发现能够抑制TOP2A的活性，导致DNA损伤，从而抑制肿瘤细胞增殖。这提示其可能具有类似于TOP2抑制剂的抗肿瘤机制。

8. 调控MAPK信号通路（MAPK1）：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，包括ERK、JNK和p38，在调控细胞增殖、分化和凋亡中发挥核心作用。迪丽卡黄酮对MAPK通路的影响较为复杂，可能因细胞类型和刺激条件而异。研究表明，它可以通过抑制ERK（MAPK1）的磷酸化来抑制细胞增殖，同时可能通过激活JNK或p38来促进凋亡。

综上所述，迪丽卡黄酮通过同时作用于凋亡、增殖、转移、耐药、血管生成和氧化应激等多个关键环节，形成了一个协同的抗肿瘤网络。这种多靶点作用机制是其高效抗TNBC活性的根本原因，也为开发针对复杂疾病的“多靶点药物”提供了范例。

成药性评价与药代动力学

将迪丽卡黄酮从实验室发现推向临床应用，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行全面评估。如前所述，其理化性质参数揭示了机遇与挑战并存。

成药性评价：
* 优势：分子量538.46 Da，虽然略高于“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量<500的界限，但仍在可接受范围内。LogP为3.79，符合<5的要求，表明其脂溶性适中。氢键供体（酚羟基）和受体（羰基和醚氧）数量较多，但也在合理范围内。hERG抑制风险低，是一个重要的安全优势。
* 挑战：水溶性极差（0.0005 mg/mL）是其最大的成药性障碍。极低的水溶性直接导致口服生物利用度低下，难以在体内达到有效的治疗浓度。高TPSA（170.8 Ų）通常与低的口服吸收和膜通透性相关。潜在的遗传毒性（Ames试验阳性信号）是需要高度警惕的安全性问题，必须在后续开发中通过体内外实验进行严格验证和排除。

药代动力学：
目前关于迪丽卡黄酮体内药代动力学的研究相对有限，但基于其理化性质和初步的动物实验，可以推测其ADME特征：
* 吸收：由于其水溶性极差，口服吸收将非常困难，生物利用度预计极低。静脉注射或腹腔注射可能是目前动物实验中实现有效暴露量的主要途径。开发合适的药物递送系统（如脂质体、纳米粒、环糊精包合物）是改善其溶解度和口服吸收的关键。
* 分布：其适中的亲脂性有利于其穿透细胞膜，进入组织。但高TPSA和分子量可能限制其通过被动扩散进入细胞。其血浆蛋白结合率可能较高。低BBB穿透性意味着其在中枢神经系统分布有限。
* 代谢：作为多酚类化合物，迪丽卡黄酮预计主要在肝脏经历II相代谢，如葡萄糖醛酸化、硫酸化等。这些代谢过程会使其极性增加，易于排出体外，但也可能导致其活性降低或失活。CYP450酶介导的I相氧化代谢也可能发生。
* 排泄：代谢产物和少量原形药物可能主要通过胆汁和尿液排泄。

优化策略：
为了克服迪丽卡黄酮的成药性缺陷，未来的药物化学研究应聚焦于：
1. 前药设计：将酚羟基进行修饰（如磷酸化、氨基酸酯化），制成前药，以提高水溶性和口服吸收，在体内经酶解或水解后释放原药。
2. 结构修饰：在保持核心药效团的基础上，引入亲水性基团（如氨基、羧基、糖基），或对特定位置进行烷基化、卤代等修饰，以平衡亲水亲脂性，提高活性并改善ADME性质。
3. 新剂型开发：利用纳米技术（如脂质纳米粒、聚合物胶束、纳米晶体）或磷脂复合物技术，将迪丽卡黄酮包裹或分散，以提高其溶解度和生物利用度。

临床应用前景与展望

迪丽卡黄酮作为一种源自传统药用植物的天然双黄酮，其在抗三阴性乳腺癌（TNBC）领域的显著活性，为其临床应用描绘了令人期待的前景。然而，从实验室发现到临床药物，仍面临诸多挑战，需要系统性的研究和开发。

临床应用前景：
1. TNBC治疗的新选择：鉴于TNBC缺乏有效的靶向治疗药物，化疗仍是主要手段，但毒副作用大且易产生耐药。迪丽卡黄酮独特的多靶点作用机制，特别是其对MCL1、STAT3、NOTCH1等关键致癌靶点的抑制，以及对ABCB1介导的多药耐药的逆转作用，使其有潜力成为治疗TNBC的新型候选药物，或作为化疗增敏剂与现有化疗药物（如紫杉醇、顺铂、阿霉素）联用，以提高疗效、降低毒性和克服耐药。
2. 联合用药策略：基于其作用机制，迪丽卡黄酮与其他靶向药物（如BCL2抑制剂、PARP抑制剂）或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的联合应用也值得探索。例如，其下调MCL1的作用可能与BCL2抑制剂（如Venetoclax）产生协同效应；其抑制STAT3信号通路可能有助于改善肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗效果。
3. 其他疾病领域的潜力：除了TNBC，迪丽卡黄酮的抗炎、抗氧化和神经保护活性，也为其在炎症性疾病、代谢性疾病和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中的应用提供了初步的科学依据，但这些领域的研究尚处于非常早期的阶段。

未来研究方向与挑战：
1. 深入机制研究：尽管已发现多个靶点，但迪丽卡黄酮与这些靶点的直接结合模式、结合亲和力以及在不同细胞环境下的信号网络调控细节仍需进一步阐明。利用化学生物学方法（如药物亲和力反应靶标稳定性DARTS、细胞热转变分析CETSA）寻找其最直接的、高亲和力的蛋白靶标是未来的重要方向。
2. 解决成药性瓶颈：这是当前最紧迫的任务。必须投入大量精力进行药物化学修饰和制剂学研究，以显著提高其水溶性和口服生物利用度。开发出具有良好药代动力学特性的衍生物或新剂型，是推动其进入临床前和临床研究的关键。
3. 安全性评价：需要开展系统、全面的临床前毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性和遗传毒性等。特别是对Ames试验阳性信号的验证和解释至关重要，必须明确其是否具有体内遗传毒性，以及是否可以通过结构修饰来消除。
4. 资源与规模化生产：天然提取的产量极低，无法满足研究和未来临床的需求。必须开发高效、经济的化学全合成或半合成路线，或者利用合成生物学技术构建工程菌株，以实现迪丽卡黄酮及其活性衍生物的规模化生产。
5. 临床转化：在解决了上述基础问题后，需要按照新药研发的规范流程，开展严格的质量控制、制剂开发、药代动力学研究和临床试验（I、II、III期），以最终验证其在人体中的安全性和有效性。

结语

迪丽卡黄酮，这一源自卷柏属植物的双黄酮类天然产物，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在天然产物药理学领域，特别是针对三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗研究中，展现出了非凡的潜力。它通过同时调控MCL1、BCL2、NOTCH1、STAT3、ABCB1、NFE2L2、HIF1A、RELA、TOP2A和MAPK1等一系列与肿瘤发生、发展、转移和耐药密切相关的关键靶点和信号通路，实现了强大的抗肿瘤活性，并显示出优于传统单一靶点药物的潜在优势。

然而，迪丽卡黄酮的临床转化之路并非坦途。其极差的水溶性和潜在的遗传毒性构成了其成药性的核心障碍。未来的研究重点必须从单纯的活性发现转向系统的药物化学优化和制剂学创新，以克服其ADME缺陷。同时，对其作用机制的深入解析、全面的安全性评价以及高效合成方法的建立，都是推动其走向临床不可或缺的环节。

迪丽卡黄酮的研究历程，是天然产物药物发现的一个缩影：从传统药用植物的启示，到活性成分的发现，再到作用机制的解析，最终回归到成药性优化和临床转化的挑战。尽管前路漫漫，但迪丽卡黄酮所代表的这种多靶点、多通路的作用模式，为攻克TNBC这类复杂疾病提供了新的思路和希望。随着化学、生物学、药理学和药剂学等多学科的交叉融合与协同攻关，迪丽卡黄酮或其优化的衍生物，有望在未来成为人类对抗癌症武器库中的又一利器。