橙皮素二氢查耳酮

产品名称: 橙皮素二氢查耳酮
英文名: Hesperitin dihydrochalcone
中文别名:
英文别名: Hesperitindihydrochalcone
Cas 号: 35400-60-3
产品编码:BP5384
分子式: C₁₆H₁₆O₆
分子量: 304.298
来源:
化合物类型: 查尔酮类(Chalcones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，二氢查耳酮类化合物因其独特的结构特征和广泛的药理活性而备受关注。橙皮素二氢查耳酮（Hesperitin dihydrochalcone，HDC）是其中一种重要的代表性化合物，其化学结构由橙皮素（hesperitin）的C环开环衍生而来，属于二氢查耳酮类黄酮化合物。该化合物在自然界中主要存在于柑橘属植物中，是柑橘类水果中常见的次生代谢产物之一。

近年来，随着代谢性疾病在全球范围内的流行，特别是2型糖尿病的发病率持续攀升，寻找安全有效的降血糖活性成分成为天然产物药理学研究的热点。橙皮素二氢查耳酮因其显著的降血糖活性而逐渐进入研究者的视野。初步研究表明，该化合物能够通过多靶点、多通路的方式调节糖代谢，展现出优于传统单一靶点降糖药物的潜力。其作用靶点涵盖了葡萄糖激酶（GCK）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）、二肽基肽酶-4（DPP4）、胰岛素受体底物1（IRS1）、葡萄糖转运蛋白4（SLC2A4）以及胰岛素受体（INSR）等多个关键分子，形成了一个复杂的调控网络。

此外，从药物化学的角度来看，橙皮素二氢查耳酮具有较为理想的成药性特征。其分子量为304.2980 Da，脂水分配系数（LogP）为2.2131，拓扑极性表面积（TPSA）为107.2200 Ų，水溶性为0.4892 mg/mL，这些参数均符合口服药物的基本要求。更重要的是，该化合物对血脑屏障的透过性较低，且未表现出hERG钾离子通道抑制活性和Ames试验阳性结果，提示其具有良好的安全性特征。这些特性使得橙皮素二氢查耳酮不仅具有重要的基础研究价值，更具备向临床转化的潜力。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等多个维度，对橙皮素二氢查耳酮的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

橙皮素二氢查耳酮的化学结构属于二氢查耳酮类黄酮，其母核结构由两个芳香环（A环和B环）通过一个三碳链连接而成，与经典的黄酮类化合物不同，其中间的C环为开环结构。具体而言，该化合物的结构特征为：A环上含有两个羟基（分别位于C-2’和C-4’位），B环上含有一个羟基（C-4位）和一个甲氧基（C-3位），C环为开链的α,β-不饱和酮结构。这种独特的结构赋予了该化合物不同于其他黄酮类化合物的理化性质和生物活性。

从分子式来看，橙皮素二氢查耳酮的分子式为C₁₆H₁₆O₆，分子量为304.2980 Da。这一分子量处于口服药物分子量的理想范围内（一般认为小于500 Da），有利于其通过被动扩散方式透过生物膜。其脂水分配系数（LogP）为2.2131，表明该化合物具有适度的亲脂性，既能够溶解于脂质环境中，又保持了一定的水溶性，这对其口服吸收和体内分布具有重要意义。拓扑极性表面积（TPSA）为107.2200 Ų，这一数值反映了分子中极性原子的表面积总和，是预测药物口服吸收和血脑屏障透过性的重要参数。通常认为，TPSA小于140 Ų的化合物具有较好的口服吸收潜力，而橙皮素二氢查耳酮的TPSA值恰好处于这一范围之内。

在水溶性方面，该化合物的水溶性为0.4892 mg/mL，属于微溶性化合物。这一水溶性特征虽然不如某些强极性化合物，但考虑到其适度的LogP值，在实际口服给药过程中，通过合适的制剂技术（如固体分散体、脂质体或环糊精包合物等）可以显著改善其溶解度和生物利用度。值得注意的是，该化合物对血脑屏障的透过性较低，这一特性在降血糖药物的开发中具有特殊意义——较低的脑部暴露可以减少中枢神经系统相关的副作用，如低血糖引起的意识障碍等。

从化学稳定性角度分析，橙皮素二氢查耳酮分子中含有多个酚羟基，这些基团赋予了该化合物一定的抗氧化活性，但同时也使其对氧化条件较为敏感。此外，分子中的α,β-不饱和酮结构在碱性条件下可能发生迈克尔加成反应，在酸性条件下则相对稳定。这些化学性质在提取、纯化、制剂和储存过程中需要予以充分考虑。

植物来源与提取方法

橙皮素二氢查耳酮在自然界中的分布相对有限，主要存在于芸香科柑橘属植物的果实和叶片中。研究表明，该化合物是柑橘类水果中橙皮素（hesperitin）的代谢产物之一，在新鲜柑橘果实中的含量通常较低，但在某些特定品种或特定生长阶段的柑橘中含量相对较高。除柑橘属植物外，少数其他植物中也检测到了该化合物的存在，但含量远低于柑橘属植物。

在植物体内的生物合成途径方面，橙皮素二氢查耳酮属于黄酮类化合物的分支代谢产物。其前体物质橙皮素首先由苯丙氨酸通过苯丙烷代谢途径合成，随后在二氢查耳酮还原酶（Dihydrochalcone reductase）的催化下，将橙皮素的C环还原开环，形成二氢查耳酮结构。这一转化过程在植物体内受到严格的调控，通常与植物的生长发育阶段、环境胁迫（如紫外线照射、病原菌侵染等）以及激素信号密切相关。

针对橙皮素二氢查耳酮的提取方法，目前主要采用溶剂提取法、超声辅助提取法和酶辅助提取法等。传统的溶剂提取法通常选用乙醇-水混合溶剂作为提取介质，利用该化合物在乙醇-水体系中溶解度较高的特点进行提取。研究表明，60%-80%的乙醇水溶液对该化合物的提取效率最高。提取条件一般控制在温度40-60℃，料液比1:10-1:20（w/v），提取时间2-4小时。为提高提取效率，可采用多次提取或回流提取的方式。

超声辅助提取法利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，促进目标化合物的释放。该方法具有提取时间短、溶剂用量少、提取效率高等优点。在优化条件下（超声功率200-400 W，频率40-60 kHz，温度40-50℃，时间30-60分钟），橙皮素二氢查耳酮的提取率可比传统溶剂提取法提高20%-40%。酶辅助提取法则利用纤维素酶、果胶酶等水解酶类降解植物细胞壁中的纤维素和果胶，从而增加细胞壁的通透性，提高目标化合物的提取效率。该方法特别适合于从柑橘果皮等富含纤维素和果胶的原料中提取该化合物。

在纯化方面，常用的方法包括大孔吸附树脂柱层析、硅胶柱层析和制备型高效液相色谱等。大孔吸附树脂法利用树脂对目标化合物的选择性吸附-解吸作用，能够有效去除糖类、蛋白质等水溶性杂质，获得纯度较高的粗提物。进一步采用硅胶柱层析，以氯仿-甲醇或乙酸乙酯-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，可获得纯度大于90%的橙皮素二氢查耳酮。对于纯度要求更高的研究或应用，可采用制备型高效液相色谱进行精制，纯度可达98%以上。

值得注意的是，由于橙皮素二氢查耳酮在植物中的含量较低，直接从天然原料中提取的成本较高。近年来，化学合成方法的研究取得了重要进展，通过以橙皮素为起始原料，经选择性还原开环反应，可以高效合成该化合物，产率可达80%以上。这一合成路线为橙皮素二氢查耳酮的规模化制备提供了可行的替代方案。

药理活性研究

橙皮素二氢查耳酮的药理活性研究主要集中在降血糖作用方面，此外，其在抗氧化、抗炎、抗肿瘤等方面的活性也逐渐受到关注。

在降血糖活性方面，多项体内外研究证实了橙皮素二氢查耳酮的显著效果。体外实验表明，该化合物能够以剂量依赖的方式促进胰岛β细胞（如INS-1细胞）的胰岛素分泌，在10-100 μM浓度范围内，胰岛素分泌量可增加1.5-3倍。同时，在肝细胞（如HepG2细胞）和脂肪细胞（如3T3-L1细胞）模型中，橙皮素二氢查耳酮能够显著增强葡萄糖的摄取和利用，其效果与阳性对照药物二甲双胍相当或更优。在肌肉细胞（如L6肌管细胞）中，该化合物同样表现出促进葡萄糖转运的作用，提示其可能通过多种组织协同作用来调节血糖。

动物实验进一步验证了橙皮素二氢查耳酮的降血糖效果。在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠模型中，口服给予橙皮素二氢查耳酮（50-200 mg/kg/d）连续4周后，模型动物的空腹血糖水平显著降低，降幅可达30%-50%。在高脂饮食联合低剂量STZ诱导的2型糖尿病大鼠模型中，该化合物不仅能够降低空腹血糖和餐后血糖，还能改善糖耐量异常，降低糖化血红蛋白水平。值得注意的是，橙皮素二氢查耳酮在降血糖的同时，并未引起低血糖反应，这一安全性特征优于某些传统降糖药物。

除降血糖活性外，橙皮素二氢查耳酮还表现出显著的抗氧化活性。由于其分子中含有多个酚羟基，该化合物能够有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)（ABTS）阳离子自由基和羟基自由基，其抗氧化能力与维生素C相当。在细胞模型中，橙皮素二氢查耳酮能够降低高糖诱导的活性氧（ROS）水平，保护胰岛β细胞免受氧化应激损伤，这可能是其降血糖活性的重要辅助机制。

在抗炎活性方面，研究表明橙皮素二氢查耳酮能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的表达，同时促进抗炎因子（如IL-10）的分泌。其抗炎机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活有关。考虑到慢性低度炎症在胰岛素抵抗和2型糖尿病发生发展中的关键作用，橙皮素二氢查耳酮的抗炎活性可能与其降血糖作用密切相关。

此外，初步研究还发现橙皮素二氢查耳酮具有一定的抗肿瘤活性，能够抑制多种癌细胞的增殖，包括乳腺癌细胞（MCF-7）、肝癌细胞（HepG2）和结肠癌细胞（HT-29）等。其抗肿瘤机制可能与诱导细胞周期阻滞和凋亡有关。然而，该方面的研究尚处于初步阶段，需要更多实验证据支持。

作用机制与分子靶点

橙皮素二氢查耳酮的降血糖作用涉及多个分子靶点和信号通路，形成了一个复杂的调控网络。基于现有的研究数据，该化合物主要通过以下几种机制发挥降血糖作用。

首先，橙皮素二氢查耳酮能够直接激活葡萄糖激酶（GCK）。GCK是糖代谢中的关键酶，主要表达于肝脏和胰腺β细胞，催化葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，是糖酵解的第一步反应。该酶在维持血糖稳态中发挥“葡萄糖传感器”的作用。研究表明，橙皮素二氢查耳酮能够与GCK的变构位点结合，提高酶对葡萄糖的亲和力，从而增强肝脏对葡萄糖的摄取和利用，同时促进胰岛β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌。分子对接研究显示，该化合物与GCK的结合自由能为-8.5 kcal/mol，与已知的GCK激活剂具有相似的结合模式。

其次，橙皮素二氢查耳酮能够激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）。PPARG是核受体超家族成员，在脂肪组织中高表达，是调控脂肪细胞分化、脂质代谢和胰岛素敏感性的关键转录因子。该化合物能够作为PPARG的部分激动剂，以较低的效能激活该受体，从而改善胰岛素抵抗，增强外周组织对葡萄糖的摄取和利用。与完全激动剂（如罗格列酮）相比，橙皮素二氢查耳酮对PPARG的激活程度较低，这可能解释了其较少引起水钠潴留和体重增加等副作用的原因。

第三，橙皮素二氢查耳酮能够抑制二肽基肽酶-4（DPP4）的活性。DPP4是一种丝氨酸蛋白酶，能够快速降解胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等肠促胰岛素激素。通过抑制DPP4的活性，橙皮素二氢查耳酮能够延长内源性GLP-1和GIP的半衰期，从而增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素的释放。体外酶活性测定显示，该化合物对DPP4的半数抑制浓度（IC₅₀）约为15 μM，与某些临床使用的DPP4抑制剂（如西格列汀）相比，其抑制活性虽然较弱，但考虑到其多靶点作用特征，整体降血糖效果可能更为全面。

第四，橙皮素二氢查耳酮能够调节胰岛素信号通路中的关键分子，包括胰岛素受体（INSR）、胰岛素受体底物1（IRS1）和葡萄糖转运蛋白4（SLC2A4，即GLUT4）。在胰岛素抵抗的细胞模型中，该化合物能够上调INSR和IRS1的表达水平，增强胰岛素信号传导，促进IRS1的酪氨酸磷酸化，进而激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路。同时，橙皮素二氢查耳酮能够促进GLUT4从细胞内囊泡向细胞膜的转位，增加细胞膜上GLUT4的数量，从而增强葡萄糖的跨膜转运。这一机制在脂肪细胞和肌肉细胞中尤为明显，是橙皮素二氢查耳酮改善外周胰岛素抵抗的重要分子基础。

此外，橙皮素二氢查耳酮还通过调节其他信号通路发挥降血糖作用。例如，该化合物能够激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，增加能量消耗，抑制肝脏糖异生；能够抑制α-葡萄糖苷酶的活性，延缓肠道碳水化合物的吸收，降低餐后血糖峰值；能够调节肠道菌群组成，增加产短链脂肪酸的有益菌群丰度，改善代谢性内毒素血症。

综上所述，橙皮素二氢查耳酮通过多靶点、多通路的方式调节糖代谢，这种“多靶点协同”的作用模式使其在降血糖方面具有独特的优势，可能比单一靶点药物具有更好的疗效和安全性。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是天然产物能否成功转化为临床药物的关键环节。基于现有的数据，橙皮素二氢查耳酮展现出较为理想的成药性特征。

从“类药五原则”（Lipinski’s rule of five）的角度分析，该化合物的分子量（304.2980 Da）小于500 Da，LogP（2.2131）小于5，氢键供体数（4个酚羟基）小于5，氢键受体数（6个氧原子）小于10，完全符合口服药物的基本要求。其拓扑极性表面积（TPSA）为107.2200 Ų，小于140 Ų，预示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性（0.4892 mg/mL）虽然偏低，但通过合适的制剂技术可以改善。

在安全性评价方面，橙皮素二氢查耳酮表现出良好的安全性特征。hERG抑制试验结果为阴性，表明该化合物不具有延长QT间期、诱发心律失常的风险，这是心血管安全性评价的重要指标。Ames试验结果为0.0，提示该化合物不具有致突变性，遗传毒性风险较低。此外，该化合物对血脑屏障的透过性较低，这一特性不仅可以减少中枢神经系统相关的副作用，还暗示其可能通过外周机制发挥降血糖作用，避免了某些降糖药物引起的低血糖性脑病风险。

在药代动力学方面，目前关于橙皮素二氢查耳酮的研究相对有限，但已有一些初步数据。口服给药后，该化合物在胃肠道中的吸收较为迅速，但生物利用度可能受到首过效应的影响。研究表明，橙皮素二氢查耳酮在肝脏中主要发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，生成相应的结合型代谢产物。这些代谢产物可能通过肠肝循环重新进入体循环，延长其作用时间。在分布方面，该化合物主要分布于血浆、肝脏、肾脏和脂肪组织，在脑组织中的浓度较低，与其低血脑屏障透过性一致。

代谢动力学参数方面，在大鼠模型中，口服给予橙皮素二氢查耳酮（50 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cmax）约为2.5 μg/mL，达峰时间（Tmax）约为1.5小时，消除半衰期（t₁/₂）约为4小时。这些参数表明该化合物具有中等程度的吸收速度和消除速率，适合每日多次给药。在排泄方面，该化合物主要通过尿液和粪便排出，其中尿液排泄约占给药量的30%-40%，粪便排泄约占50%-60%。

值得注意的是，橙皮素二氢查耳酮的代谢可能受到食物和药物相互作用的影响。例如，与某些抑制葡萄糖醛酸转移酶的药物（如丙磺舒）合用时，可能增加该化合物的血药浓度；与某些诱导CYP450酶系的药物（如利福平）合用时，可能加速其代谢清除。这些潜在的相互作用需要在临床应用中予以关注。

临床应用前景与展望

基于橙皮素二氢查耳酮的药理活性、作用机制和成药性特征，该化合物在2型糖尿病的治疗中展现出良好的临床应用前景。

首先，橙皮素二氢查耳酮的多靶点作用机制使其在治疗2型糖尿病方面具有独特的优势。与传统的单一靶点降糖药物（如磺脲类、DPP4抑制剂、噻唑烷二酮类等）相比，该化合物能够同时作用于GCK、PPARG、DPP4、IRS1、GLUT4和INSR等多个靶点，从多个环节调节糖代谢。这种“多靶点协同”的作用模式不仅能够提高降血糖效果，还可能减少单一靶点药物常见的副作用。例如，与完全PPARG激动剂（如罗格列酮）相比，橙皮素二氢查耳酮作为部分激动剂，可能较少引起水钠潴留和体重增加；与磺脲类药物相比，其促进胰岛素分泌的作用依赖于葡萄糖浓度，因此低血糖风险较低。

其次，橙皮素二氢查耳酮的良好安全性特征为其临床应用奠定了基础。hERG抑制阴性、Ames试验阴性、低血脑屏障透过性等特征表明，该化合物在心血管安全性、遗传毒性和中枢神经系统副作用方面具有较低的风险。此外，该化合物来源于柑橘类水果，属于天然食品成分，在长期用药的安全性方面可能优于化学合成药物。

然而，橙皮素二氢查耳酮的临床转化仍面临一些挑战。首先，其水溶性较低，口服生物利用度可能受限，需要通过制剂技术（如纳米乳、脂质体、固体分散体等）来改善。其次，目前关于该化合物的药代动力学研究尚不充分，特别是其在人体内的代谢途径、代谢产物活性、药物相互作用等方面的数据缺乏。第三，虽然动物实验显示了良好的降血糖效果，但尚缺乏大规模、多中心的临床试验数据来验证其在糖尿病患者中的疗效和安全性。

展望未来，橙皮素二氢查耳酮的研究和开发可以从以下几个方面深入：一是开展系统的药代动力学研究，明确其在人体内的吸收、分布、代谢和排泄特征；二是进行剂量探索和制剂优化研究，开发适合临床应用的剂型；三是开展多中心、随机、双盲的临床试验，验证其在2型糖尿病患者中的疗效和安全性；四是探索该化合物与其他降糖药物（如二甲双胍、SGLT2抑制剂等）的联合用药方案，评估其协同作用和安全性；五是深入研究其作用机制，特别是其在肠道菌群调控和代谢性炎症改善方面的作用。

此外，橙皮素二氢查耳酮的化学结构为其结构修饰提供了丰富的可能性。通过对其分子中的酚羟基、甲氧基和α,β-不饱和酮结构进行修饰，有望获得活性更强、选择性更高、药代动力学性质更优的衍生物。这些衍生物可能成为新一代降糖药物的先导化合物。

结语

橙皮素二氢查耳酮作为一种天然的二氢查耳酮类黄酮化合物，在降血糖方面展现出显著的药理活性和良好的成药性特征。其多靶点、多通路的作用机制，涵盖了GCK、PPARG、DPP4、IRS1、GLUT4和INSR等多个关键分子，形成了一个复杂的调控网络，使其在2型糖尿病的治疗中具有独特的优势。同时，该化合物的安全性特征较为理想，hERG抑制阴性、Ames试验阴性、低血脑屏障透过性等特征为其临床转化提供了重要保障。

然而，从实验室研究到临床应用，橙皮素二氢查耳酮仍面临诸多挑战，包括水溶性改善、药代动力学特征明确、临床疗效验证等问题。未来，需要化学、药理学、药剂学和临床医学等多学科的协同合作，才能充分发挥这一天然产物的治疗潜力。随着研究的深入和技术的进步，橙皮素二氢查耳酮有望成为治疗2型糖尿病的新型候选药物，为全球数以亿计的糖尿病患者带来新的治疗选择。