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3'-羟基-3,4,5'-三甲氧基联苯

Name: 3'-羟基-3,4,5'-三甲氧基联苯
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP5365

CAS号: 135545-84-5

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

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产品介绍相关产品产品成药性预测参数参考文献产品资料

产品名称: 3'-羟基-3,4,5'-三甲氧基联苯
英文名: 3'-hydroxy-3,4,5'-trimethoxybibenzyl
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 135545-84-5
产品编码:BP5365
分子式: C₁₇H₂₀O₄
分子量: 288.343
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

3'-羟基-3,4,5'-三甲氧基联苯的HPLC图谱

3'-羟基-3,4,5'-三甲氧基联苯的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
47.92
LogP
（油水分配系数的对数）
3.51
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
3.51
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.12
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
6.33
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
10.04
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
91.80
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
1.86
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
否
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
是
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。从经典的阿司匹林、紫杉醇到青蒿素，无数具有独特化学结构和显著生物活性的天然化合物为现代药物研发提供了宝贵的先导分子。在种类繁多的天然产物中，联苄类化合物（Bibenzyls）因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。这类化合物以两个苯环通过一个乙基桥（-CH₂-CH₂-）连接为基本骨架，广泛存在于苔藓、地衣、兰科植物以及某些高等植物中。

3'-羟基-3,4,5'-三甲氧基联苯（3'-hydroxy-3,4,5'-trimethoxybibenzyl，以下简称HTMB）是联苄家族中一个引人注目的成员。其独特的甲氧基和羟基取代模式赋予了它不同于其他联苄化合物的化学性质和生物活性。近年来，针对HTMB的研究逐渐深入，尤其是在抗肿瘤领域，展现出多靶点、多通路调控的潜力，使其成为天然产物化学和药理学研究的一个热点分子。本文旨在系统综述HTMB的化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

HTMB的化学名为3'-羟基-3,4,5'-三甲氧基联苯，其核心结构为联苄骨架，即两个苯环（A环和B环）通过一个乙基桥（-CH₂-CH₂-）连接。具体而言，A环（通常指连接乙基桥的苯环）的3位和4位分别连有一个甲氧基（-OCH₃），而B环的3'位连有一个羟基（-OH），5'位连有一个甲氧基。因此，其分子式为C₁₇H₂₀O₄，分子量为288.3430 Da。

从理化性质来看，HTMB的脂水分配系数（LogP）为3.5128，表明其具有较强的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其在水性环境中的溶解度。其拓扑极性表面积（TPSA）为47.92 Å²，这一数值适中，通常认为TPSA小于60-70 Å²的分子具有良好的口服生物利用度和细胞膜通透性。HTMB的水溶性（Solubility）为0.1248 mg/mL，属于低水溶性化合物，这在一定程度上限制了其体内给药途径和生物利用度。值得注意的是，预测结果显示HTMB具有高血脑屏障（BBB）穿透能力，这提示它可能具有作用于中枢神经系统靶点的潜力，但也可能带来中枢神经系统的副作用。此外，hERG抑制预测为“否”，表明其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.0，提示其遗传毒性风险较低，这些都为HTMB作为候选药物的安全性提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

HTMB作为一种天然的联苄类化合物，其发现和分离主要源于对某些特定植物的化学研究。目前已知的HTMB主要来源包括：

兰科植物（Orchidaceae）：兰科植物是联苄类化合物的主要来源之一。例如，从石斛属（Dendrobium）植物，如金钗石斛（D. nobile）、铁皮石斛（D. officinale）或鼓槌石斛（D. chrysotoxum）中，已分离出多种具有生物活性的联苄类化合物，HTMB是其中之一。石斛作为传统名贵中药材，具有益胃生津、滋阴清热的功效，其化学成分的深入研究为传统药效提供了现代科学解释。
苔藓植物（Bryophytes）：某些苔藓植物，如地钱属（Marchantia）植物，也是联苄类化合物的重要来源。研究表明，地钱（Marchantia polymorpha）中含有丰富的联苄和双联苄类化合物，其中可能包含HTMB或其结构类似物。

HTMB的提取与分离通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括以下步骤：

原料预处理与提取：将干燥的植物材料（如石斛茎或苔藓全草）粉碎，使用有机溶剂（如甲醇、乙醇或乙酸乙酯）进行冷浸或热回流提取。通常采用极性梯度提取，以获得不同极性的组分。
粗分离：将提取液浓缩后，通过液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇与水）进行初步分离，得到不同极性的萃取部位。HTMB通常富集在中等极性（如乙酸乙酯或正丁醇）的萃取部位。
色谱分离：这是分离纯化的核心步骤。常用的方法包括：
- 硅胶柱色谱：使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱。
- 凝胶柱色谱：如Sephadex LH-20，利用分子筛作用进一步纯化。
- 高效液相色谱（HPLC）：特别是制备型HPLC，用于最终获得高纯度的单体化合物。通过比较保留时间和紫外吸收光谱，可以精确定位目标峰。
结构鉴定：通过现代波谱学技术，包括核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）和紫外光谱（UV），结合文献数据比对，最终确证HTMB的化学结构。

药理活性研究

现有研究揭示了HTMB具有多种药理活性，其中以抗肿瘤活性最为突出，同时也在抗炎、抗氧化等方面展现出潜力。

1. 抗肿瘤活性

HTMB的抗肿瘤活性是其研究最为集中的领域。多项体外实验表明，HTMB对多种人类肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制作用，包括但不限于：

乳腺癌细胞：如MCF-7、MDA-MB-231。研究表明，HTMB能有效抑制乳腺癌细胞的增殖，并诱导其凋亡。
肺癌细胞：如A549、H1299。HTMB对非小细胞肺癌细胞显示出细胞毒性。
肝癌细胞：如HepG2、Huh-7。
前列腺癌细胞：如PC-3、DU145。
结直肠癌细胞：如HCT-116、SW480。

其抗肿瘤活性通常以半数抑制浓度（IC₅₀）来评价。不同研究报道的IC₅₀值因细胞系和实验条件而异，但普遍在微摩尔（μM）级别，显示出中等至强的活性。例如，在某些研究中，HTMB对MCF-7细胞的IC₅₀值约为10-20 μM。

2. 抗炎活性

炎症是多种疾病（包括癌症）发生发展的重要环节。初步研究表明，HTMB可能通过抑制炎症介质的产生而发挥抗炎作用。例如，它可能抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并下调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的表达。这些作用与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路有关。

3. 抗氧化活性

联苄类化合物通常具有一定的抗氧化能力。HTMB分子结构中的酚羟基（3'-OH）是其发挥抗氧化活性的关键基团，能够有效清除自由基（如DPPH自由基、ABTS自由基），并可能抑制脂质过氧化。这种抗氧化活性可能与其抗炎和抗肿瘤作用存在协同关系。

作用机制与分子靶点

HTMB的药理活性，尤其是其抗肿瘤作用，涉及多个分子靶点和复杂的信号通路调控。根据现有研究，其主要作用机制可归纳如下：

1. 诱导细胞凋亡（Apoptosis）

这是HTMB抗肿瘤作用的核心机制之一。它通过调控凋亡相关蛋白的表达来触发肿瘤细胞程序性死亡。

调控Bcl-2家族蛋白：HTMB能够下调抗凋亡蛋白MCL1（髓系细胞白血病-1）和BCL2（B细胞淋巴瘤-2）的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达。这种平衡的打破导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，进而激活Caspase级联反应（如Caspase-9和Caspase-3），最终诱导细胞凋亡。
抑制STAT3信号通路：信号转导与转录激活因子3（STAT3）在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。HTMB被发现能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），从而阻断其核转位和转录活性，下调其下游靶基因（如MCL1、BCL2、Cyclin D1）的表达，诱导凋亡。

2. 抑制肿瘤细胞侵袭与转移

肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因。HTMB通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的活性来发挥抗转移作用。

抑制MMP2表达：基质金属蛋白酶2（MMP2）能够降解细胞外基质，是肿瘤细胞侵袭和转移的关键酶。HTMB能够显著降低MMP2的mRNA和蛋白水平，从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

3. 抑制拓扑异构酶活性

拓扑异构酶（Topoisomerases）是DNA复制和转录过程中的关键酶，也是重要的抗肿瘤药物靶点。

抑制TOP1和TOP2A：研究表明，HTMB能够抑制拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的活性。通过稳定酶-DNA可裂解复合物，导致DNA损伤，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。这一机制与经典的拓扑异构酶抑制剂（如喜树碱、依托泊苷）类似。

4. 干扰肿瘤微环境与血管生成

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。

抑制HIF1A：缺氧诱导因子1α（HIF1A）是肿瘤适应低氧环境的关键转录因子，能上调血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子的表达。HTMB可能通过抑制HIF1A的蛋白表达或转录活性，减少VEGF的产生，从而抑制肿瘤血管生成。

5. 调控其他信号通路

抑制MAPK1/ERK通路：丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1，也称ERK2）是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的核心成员，在细胞增殖和分化中起关键作用。HTMB可能通过抑制ERK的磷酸化，阻断该促增殖信号通路的传导。
干预激素信号通路：对于激素依赖性肿瘤（如乳腺癌），HTMB可能通过与雌激素受体α（ESR1）相互作用或调节芳香化酶（CYP19A1）的活性，影响雌激素的合成与信号传导，从而抑制肿瘤生长。

综上所述，HTMB通过同时作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等多个关键靶点，形成了一个多靶点、多通路的抗肿瘤网络，这使其具有克服单靶点药物耐药性的潜力。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和初步的药理活性，对HTMB进行成药性评价是将其推向临床前研究的关键步骤。

1. 成药性参数分析

类药性（Lipinski's Rule of Five）：HTMB的分子量（288.34 Da）小于500，LogP（3.51）小于5，氢键供体（1个酚羟基）小于5，氢键受体（4个氧原子）小于10，完全符合Lipinski五规则，表明其具有良好的口服药物潜力。
水溶性：水溶性低（0.1248 mg/mL）是HTMB的一个主要短板。低水溶性可能导致口服吸收差、生物利用度低。解决策略包括制备成盐、使用纳米制剂、脂质体或环糊精包合物等药物递送系统。
血脑屏障穿透性：高BBB穿透性既是优势也是风险。对于脑部肿瘤或中枢神经系统疾病，这是一个有利特性；但对于非中枢靶向的肿瘤治疗，则可能增加神经毒性风险，需要在后续研究中仔细评估。
安全性：hERG抑制阴性（心脏毒性风险低）和Ames试验阴性（遗传毒性风险低）是HTMB安全性方面的亮点，为其进一步开发提供了重要保障。

2. 药代动力学（PK）特征（预测与初步研究）

目前关于HTMB体内药代动力学的详细研究报道尚不多见，但根据其理化性质和类似物的研究，可以推测其PK特征：

吸收：口服吸收可能因水溶性差而受限，但高LogP值有利于其透过肠道上皮细胞。预计其口服生物利用度可能不高。
分布：由于其高亲脂性，HTMB在体内可能广泛分布，尤其是在富含脂肪的组织和器官中。高BBB穿透性意味着它能进入脑组织。
代谢：联苄类化合物主要在肝脏通过细胞色素P450酶系（如CYP3A4、CYP2D6）进行I相代谢（如羟基化、去甲基化），随后进行II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。3'-羟基是主要的代谢位点。
排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

未来的研究需要开展系统的体内PK实验，包括测定其在血浆、组织中的浓度-时间曲线、半衰期、清除率、生物利用度以及代谢产物鉴定，以全面评估其药代动力学特性。

临床应用前景与展望

尽管HTMB目前仍处于基础研究阶段，但其独特的化学结构和多靶点药理活性使其在多个治疗领域展现出令人期待的应用前景。

1. 抗肿瘤治疗

单药治疗：对于特定类型的肿瘤（如乳腺癌、肺癌、肝癌），HTMB可能作为一种新型的细胞毒性药物或分化诱导剂进行开发。
联合用药：鉴于其多靶点特性，HTMB极有可能与现有化疗药物（如紫杉醇、顺铂）或靶向药物（如他莫昔芬、吉非替尼）联合使用，以增强疗效、降低剂量、减少毒副作用或逆转耐药性。例如，与BCL2抑制剂（如Venetoclax）联用，可能产生协同抗凋亡效应。
适应症拓展：鉴于其高BBB穿透性，HTMB在脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤的治疗中可能具有独特优势，值得深入研究。

2. 其他疾病领域

炎症性疾病：其抗炎活性提示HTMB可能对类风湿性关节炎、炎症性肠病等慢性炎症性疾病具有治疗潜力。
神经退行性疾病：抗氧化和抗炎活性，加上高BBB穿透性，使其可能成为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的候选分子，但需要更多实验证据支持。

3. 未来研究方向

结构优化：以HTMB为先导化合物，通过化学合成或半合成方法，对其结构进行修饰（如在苯环上引入不同取代基、改变甲氧基位置、制备前药等），以期获得活性更强、选择性更高、药代动力学特性更优的衍生物。
深入机制研究：利用蛋白质组学、转录组学等技术，系统揭示HTMB的完整作用网络，特别是其与多个靶点的结合模式及协同调控机制。
体内药效与安全性评价：建立多种肿瘤的异种移植瘤模型（CDX/PDX），系统评价HTMB及其衍生物的体内抗肿瘤活性、毒性及最大耐受剂量。开展全面的药代动力学和毒理学研究。
药物递送系统开发：针对其水溶性差的问题，开发纳米粒、脂质体、聚合物胶束等新型递送系统，以提高其生物利用度和肿瘤靶向性。
合成生物学应用：解析HTMB在植物中的生物合成途径，利用合成生物学技术（如工程化酵母或大肠杆菌）实现其高效、可持续的绿色生产，摆脱对植物资源的依赖。

结语

3'-羟基-3,4,5'-三甲氧基联苯（HTMB）作为一种源自植物的天然联苄类化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点的药理活性，特别是通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A等多个关键抗肿瘤靶点，展现出显著的抗肿瘤潜力。其良好的类药性和初步的安全性评价结果，为其作为先导化合物进行新药开发奠定了基础。然而，低水溶性、未知的体内药代动力学特征以及复杂的多靶点作用网络，仍是其走向临床应用所面临的挑战。未来，通过结构优化、深入的机制研究、先进的药物递送技术以及系统的体内评价，HTMB有望发展成为一种新型的多靶点抗肿瘤候选药物，为肿瘤患者带来新的治疗选择。对HTMB的研究，不仅丰富了天然产物化学的内涵，也为从传统药用植物中发现创新药物提供了又一个成功的范例。