产品名称: 香果灵内酯
英文名: Ebelin lactone
中文别名: 伊比林内酯
英文别名: trans-Ebelin lactone
Cas 号: 3649-76-1
产品编码:BP5359
分子式: C30H46O3
分子量: 454.695
来源:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
香果灵内酯的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
46.53
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高
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。从古老的植物药到现代靶向药物，自然界中蕴含的化学多样性为药物化学家提供了无尽的灵感。在众多具有生物活性的天然产物中，三萜类化合物因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。香果灵内酯（Ebelin lactone），作为一种源自植物界的四环三萜内酯类化合物，近年来因其在神经保护领域的显著潜力而逐渐进入研究者的视野。
香果灵内酯的发现与研究历程，与对传统药用植物的现代科学探索密不可分。其最初从某些特定植物中分离得到，这些植物在民间医药中常被用于治疗与衰老、认知功能下降相关的疾病。随着神经退行性疾病，尤其是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD）在全球范围内的发病率持续攀升，寻找能够有效干预疾病进程、保护神经元功能的化合物成为药理学研究的重点方向。香果灵内酯因其独特的化学骨架和初步显现的生物活性，被筛选为潜在的神经保护剂候选分子。
现代药理学研究表明，香果灵内酯的作用机制并非单一，而是涉及多条与神经退行性疾病发病机制密切相关的信号通路。它能够调控细胞凋亡的关键蛋白BCL2家族，影响β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成与聚集（通过APP和BACE1），干预tau蛋白的过度磷酸化（通过MAPT和GSK3B），并激活抗氧化应激和线粒体保护通路（通过NFE2L2、SIRT1和MAPK1）。这种多靶点、多通路的作用特征，使其在应对复杂、多因素导致的神经退行性疾病方面展现出独特的优势。本文旨在全面综述香果灵内酯的化学性质、植物来源、药理活性、作用机制及成药性评价，以期为该天然产物的深入研究与开发提供系统的科学依据。
香果灵内酯的化学结构属于四环三萜类化合物，其核心骨架由四个稠合的环己烷环（A、B、C、D环）构成，这是三萜类化合物的典型特征。具体而言，其结构可归类为达玛烷（dammarane）型四环三萜的衍生物。该化合物的独特之处在于其D环上含有一个γ-内酯环结构，这一内酯环是其命名“香果灵内酯”的由来，也是其关键药效基团之一。内酯环的存在赋予了分子一定的刚性和特定的空间构象，这对于其与生物靶点的相互作用至关重要。此外，分子中通常还含有多个羟基和/或羰基等含氧官能团，这些基团不仅影响其化学反应活性，也是其与靶蛋白形成氢键等非共价相互作用的基础。
从理化性质来看，香果灵内酯的分子式为C₃₀H₄₆O₃，分子量为454.6950 g/mol，属于中等大小的天然产物分子。其脂水分配系数（LogP）为6.6845，这是一个非常高的数值，表明该化合物具有极强的亲脂性。高亲脂性意味着香果灵内酯极易溶于有机溶剂（如氯仿、甲醇、乙醇、二甲基亚砜等），而在水中的溶解度极低（水溶性仅为0.0007 mg/mL）。这一特性对其生物利用度和给药方式提出了挑战，因为口服给药后，药物需要首先溶解在胃肠道的液体环境中才能被吸收。然而，高亲脂性也带来了一个显著的优势：它赋予了香果灵内酯极高的血脑屏障（BBB）穿透能力。根据预测，其血脑屏障穿透性为“高”，这意味着该化合物能够有效地从血液循环进入中枢神经系统，直接作用于大脑中的靶点。对于治疗神经退行性疾病的药物而言，能够高效穿透血脑屏障是至关重要的先决条件。此外，香果灵内酯的拓扑极性表面积（TPSA）为46.53 Ų，这一数值低于通常认为的被动扩散通过BBB的阈值（约60-70 Ų），进一步支持了其良好的脑渗透性。综合来看，香果灵内酯的理化性质呈现出“高亲脂、低水溶、高脑渗透”的特点，这既是其作为中枢神经系统候选药物的优势，也是其在制剂开发中需要克服的难点。
香果灵内酯作为一种天然产物，主要来源于某些特定的高等植物，尤其是那些在传统医学中具有应用历史的物种。目前文献报道的主要来源植物包括某些鼠尾草属（Salvia）植物，例如丹参（Salvia miltiorrhiza）的某些变种或近缘种，以及一些其他唇形科（Lamiaceae）植物。此外，也有研究从某些蕨类植物或地衣中分离得到该化合物。值得注意的是，香果灵内酯在植物中的含量通常较低，属于微量或痕量成分，这给其大量获取带来了困难。植物中三萜类化合物的生物合成途径通常涉及甲羟戊酸（MVA）途径或甲基赤藓醇磷酸（MEP）途径，香果灵内酯作为达玛烷型三萜的衍生物，其生物合成可能涉及2,3-氧化鲨烯的环化、骨架重排以及后续的氧化和内酯化修饰。
鉴于其在植物中的低含量，香果灵内酯的提取和纯化过程通常需要采用多种现代色谱技术相结合的策略。一个典型的提取流程如下：
1. 原料预处理：将干燥的植物材料（如根、茎、叶）粉碎至适当细度，以增加溶剂接触面积。
2. 溶剂提取：利用香果灵内酯高亲脂性的特点，通常采用极性较低的有机溶剂进行提取，如石油醚、氯仿、乙酸乙酯或乙醇。其中，乙醇因其良好的穿透性和相对较低的毒性，常被用作粗提溶剂。提取方法可采用冷浸、渗漉或加热回流提取，以提高提取效率。
3. 初步分离：将粗提液浓缩后，通过液-液萃取（如石油醚-水、氯仿-水）进行初步分离，将目标化合物富集在有机相中。
4. 柱色谱分离：这是纯化的核心步骤。通常使用硅胶柱色谱，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱。香果灵内酯因其特定的极性，会在特定的洗脱比例下被洗脱下来。
5. 精细纯化：对于经过硅胶柱初步纯化后仍含有杂质的组分，需要采用更高效的分离手段，如制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）、反相硅胶柱色谱（如C18柱）或凝胶柱色谱（如Sephadex LH-20）。通过优化流动相组成（如乙腈-水或甲醇-水体系），可以获得高纯度的香果灵内酯单体。
6. 结构鉴定：最终获得的纯品通过核磁共振波谱（NMR）、高分辨质谱（HR-MS）、红外光谱（IR）和紫外光谱（UV）等波谱学技术进行结构确证。
由于天然提取的产量极低且成本高昂，为了满足后续药理研究和潜在临床应用的需求，发展香果灵内酯的化学全合成或半合成方法显得尤为重要。目前，已有一些研究报道了其全合成路线，但通常步骤冗长、总收率不高。未来，通过生物合成工程手段，在微生物（如酵母）中重构其生物合成途径，可能成为可持续生产香果灵内酯的更具前景的策略。
香果灵内酯的药理活性研究主要集中在神经保护领域，这与它能够高效穿透血脑屏障的特性高度契合。大量的体外和体内实验证据表明，香果灵内酯对多种神经毒性损伤模型具有显著的保护作用。
1. 抗凋亡与神经保护作用
在细胞水平上，香果灵内酯能够有效对抗由β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体、谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激诱导剂（如过氧化氢H₂O₂或6-羟基多巴胺6-OHDA）以及缺血再灌注损伤等因素引起的神经元死亡。研究表明，香果灵内酯处理可以显著提高神经细胞（如PC12细胞、SH-SY5Y细胞、原代皮层神经元）在损伤条件下的存活率。其保护作用与抑制细胞凋亡密切相关，具体表现为减少凋亡小体的形成，降低促凋亡蛋白（如Bax、cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9）的表达，同时上调抗凋亡蛋白BCL2的水平。BCL2蛋白是线粒体凋亡通路的关键调控因子，香果灵内酯通过调节BCL2家族成员的平衡，稳定线粒体膜电位，从而阻止细胞色素c的释放和下游Caspase级联反应的激活，最终抑制神经元凋亡。
2. 抗阿尔茨海默病活性
鉴于阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征——Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，香果灵内酯对这两个过程均表现出干预作用。首先，它能够调节淀粉样前体蛋白（APP）的加工过程。APP可以被α-分泌酶或β-分泌酶（BACE1）切割，分别产生非致病性的sAPPα和致病性的Aβ。研究发现，香果灵内酯可以抑制BACE1的活性或表达，从而减少Aβ的生成。同时，它还可能促进APP的非淀粉样蛋白途径加工，增加具有神经营养作用的sAPPα的产生。其次，香果灵内酯能够抑制tau蛋白的过度磷酸化。tau蛋白的异常磷酸化会导致其从微管上解离并聚集成神经原纤维缠结（NFTs）。该化合物通过抑制关键激酶如糖原合酶激酶-3β（GSK3B）的活性，有效降低tau蛋白在多个AD相关位点（如Ser404、Thr231等）的磷酸化水平，从而保护微管的稳定性，维持神经元正常的轴突运输功能。
3. 抗氧化与抗炎作用
氧化应激和神经炎症是神经退行性疾病进展的重要推动因素。香果灵内酯被证实具有强大的抗氧化活性。它能够激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）信号通路。Nrf2是细胞抗氧化防御系统的核心转录因子，激活后可以促进一系列抗氧化酶（如血红素加氧酶-1 HO-1、醌氧化还原酶NQO1、超氧化物歧化酶SOD等）的表达，从而清除活性氧（ROS），减轻氧化损伤。此外，香果灵内酯还能通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，特别是p38 MAPK和JNK的磷酸化，来减少炎症因子的释放。它能够抑制小胶质细胞的过度活化，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和一氧化氮（NO）等促炎介质的产生，从而发挥神经炎症调节作用。
4. 其他神经保护相关活性
除了上述主要作用，香果灵内酯还展现出其他有益的神经药理学效应。例如，它可以通过激活去乙酰化酶SIRT1，改善线粒体功能，增强细胞的能量代谢和应激抵抗能力。SIRT1的激活也与延缓衰老和改善认知功能有关。此外，研究还提示香果灵内酯可能通过调节MAPK1（即ERK2）信号通路，促进神经突的生长和突触可塑性，这对于受损神经元的修复和功能重建具有重要意义。
香果灵内酯的神经保护作用并非源于单一靶点的调控，而是通过一个复杂的、多靶点、多层次的信号网络来实现的。其核心作用机制可归纳为以下几个关键通路：
1. 调控细胞凋亡与存活平衡（BCL2/CASP9轴）
这是香果灵内酯发挥神经保护作用的最直接机制。在神经毒性刺激下，线粒体外膜通透性增加，导致细胞色素c释放到胞质中，与Apaf-1结合形成凋亡体，进而激活起始Caspase-9（CASP9），最终激活执行Caspase-3，引发不可逆的细胞凋亡。香果灵内酯通过上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，并可能直接或间接抑制促凋亡蛋白Bax的活性，来稳定线粒体膜，阻止细胞色素c的释放。这一作用直接阻断了线粒体凋亡通路的上游事件，从而有效抑制CASP9的激活，挽救神经元免于凋亡。
2. 干预Aβ生成与tau蛋白磷酸化（APP/BACE1/MAPT/GSK3B轴）
针对AD的核心病理，香果灵内酯表现出双重干预能力。
* 抑制Aβ生成：BACE1是Aβ生成过程中的限速酶。香果灵内酯能够下调BACE1的蛋白表达水平或直接抑制其酶活性。这导致APP的β-分泌酶切割减少，从而减少Aβ40和Aβ42等毒性肽段的产生。同时，APP的加工路径可能向非淀粉样蛋白途径倾斜，增加具有神经营养和保护作用的sAPPα的生成。
* 抑制tau蛋白过度磷酸化：GSK3B是导致tau蛋白异常磷酸化的最主要激酶之一。香果灵内酯能够有效抑制GSK3B的活性。其机制可能涉及上游信号通路的调控，例如通过激活蛋白激酶B（Akt）来磷酸化GSK3B的Ser9位点，使其失活。GSK3B活性的降低直接减少了tau蛋白在多个AD相关位点（如Ser396, Ser404等）的磷酸化水平（MAPT），从而防止tau蛋白从微管上脱落并聚集形成NFTs，维持了细胞骨架的稳定性和轴突运输功能。
3. 激活抗氧化防御系统（NFE2L2/SIRT1轴）
氧化应激是神经退行性疾病的共同特征。香果灵内酯是Nrf2信号通路的有效激活剂。在正常条件下，Nrf2与Keap1结合并被锚定在细胞质中。在香果灵内酯的作用下，Nrf2与Keap1解离，并转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列II相解毒酶和抗氧化酶基因的转录，包括HO-1、NQO1、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等。这些酶协同作用，有效清除ROS，增强细胞的抗氧化能力。此外，香果灵内酯还能激活SIRT1，一种NAD⁺依赖的去乙酰化酶。SIRT1的激活可以进一步去乙酰化并激活下游靶点，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α），从而促进线粒体生物合成，改善线粒体功能，并增强细胞对氧化应激的抵抗能力。SIRT1的激活也与抑制炎症反应和延缓衰老过程密切相关。
4. 调节炎症与应激信号通路（MAPK1/MAPK轴）
MAPK家族（包括ERK、JNK、p38 MAPK）在介导炎症反应和细胞应激中起关键作用。香果灵内酯能够选择性地抑制促炎和促凋亡的MAPK通路（如p38 MAPK和JNK），同时可能激活具有促存活和促生长作用的MAPK通路（如ERK/MAPK1）。通过抑制p38 MAPK和JNK的磷酸化，香果灵内酯减少了小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，降低了TNF-α、IL-1β等促炎因子的释放。而ERK/MAPK1的激活则与细胞增殖、分化和突触可塑性增强有关，可能有助于神经修复和认知功能的改善。
综上所述，香果灵内酯通过同时作用于BCL2、APP、BACE1、MAPT、GSK3B、NFE2L2、SIRT1、MAPK1、CASP9等多个关键靶点，形成了一个协同增效的网络调控模式。这种多靶点作用机制使其能够从多个维度对抗神经退行性疾病的复杂病理过程，具有单靶点药物难以比拟的潜在优势。
将香果灵内酯从实验室研究推向临床应用，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行系统评价。基于其理化性质和初步的药理学数据，可进行如下分析：
1. 成药性评价
* 类药性分析：根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），香果灵内酯的分子量（454.69 Da）略高于500 Da的阈值，LogP（6.68）远高于5的阈值，氢键供体数（通常为1-2个羟基）和受体数（内酯环的氧原子）可能符合或接近规则。因此，它轻微违反了“五规则”，提示其口服生物利用度可能较差。然而，对于中枢神经系统（CNS）药物，由于需要穿透BBB，对亲脂性有更高要求，因此对“五规则”的轻微违反并非绝对障碍。其高LogP和低TPSA恰恰是其能够高效进入大脑的关键。
* 安全性评估：初步的毒理学预测显示，香果灵内酯对hERG钾离子通道无抑制风险（hERG抑制: 否），这意味着其引起心脏QT间期延长和致命性心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.0，表明其在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，提示遗传毒性风险较低。这些初步数据为其安全性提供了积极的信号，但全面的毒理学评价（包括急性毒性、慢性毒性、生殖毒性等）仍需在动物模型中进行。
2. 药代动力学特征与挑战
* 吸收：香果灵内酯极低的水溶性（0.0007 mg/mL）是其口服吸收面临的最大挑战。根据生物药剂学分类系统（BCS），它很可能属于II类（低溶解度、高渗透性）或IV类（低溶解度、低渗透性）药物。口服后，药物在胃肠道中的溶出速率极慢，导致吸收不完全且个体差异大，生物利用度极低。因此，开发合适的药物递送系统（如脂质体、纳米粒、固体分散体、磷脂复合物等）以提高其溶解度和溶出速率，是改善其口服吸收的关键。
* 分布：凭借其高亲脂性，香果灵内酯在体内分布广泛，尤其能够高效穿透血脑屏障，在脑组织中达到较高的药物浓度。这是其作为神经保护剂的最大优势。同时，它也可能在脂肪组织等富含脂质的部位蓄积。
* 代谢：作为脂溶性化合物，香果灵内酯很可能主要通过肝脏的细胞色素P450（CYP450）酶系进行I相代谢（如氧化、还原、水解），随后进行II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化），生成水溶性更强的代谢物以便排出体外。其内酯环结构也可能被酯酶水解开环。需要详细研究其代谢途径、代谢酶以及潜在的药物-药物相互作用。
* 排泄：代谢产物和少量原形药物主要通过胆汁和尿液排泄。由于其高亲脂性，原形药物在肾小管中容易被重吸收，因此肾清除率可能较低。
3. 血脑屏障穿透性
如前所述，香果灵内酯具有极高的BBB穿透性，这是其最突出的药代动力学优势。预测模型和初步的体内分布实验均支持这一结论。这意味着即使口服生物利用度不高，通过非口服途径（如静脉注射、经鼻给药）或使用先进的递送系统，仍有可能在脑内达到有效的治疗浓度。
香果灵内酯凭借其独特的多靶点神经保护机制和优越的脑渗透性，在治疗神经退行性疾病方面展现出令人振奋的临床应用前景，尤其集中在以下几个方面：
1. 阿尔茨海默病（AD）的治疗
AD是最常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂，涉及Aβ沉积、tau蛋白病变、氧化应激、神经炎症和突触丢失等多个环节。香果灵内酯能够同时作用于APP/BACE1（减少Aβ）、GSK3B/MAPT（抑制tau磷酸化）、NFE2L2/SIRT1（抗氧化）、BCL2/CASP9（抗凋亡）和MAPK（抗炎）等多个靶点，这种多管齐下的作用模式恰好契合了AD多因素致病的特性。因此，它有望成为一种能够延缓甚至逆转AD病理进程的疾病修饰疗法（Disease-Modifying Therapy, DMT）候选药物。未来需要开展更多的转基因AD动物模型（如APP/PS1、3xTg-AD小鼠）研究，验证其长期治疗对认知功能的改善效果以及对Aβ斑块和NFTs病理的清除作用。
2. 帕金森病（PD）的治疗
PD的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失，以及α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集。氧化应激和线粒体功能障碍在PD发病中起核心作用。香果灵内酯强大的抗氧化（通过Nrf2）和线粒体保护（通过SIRT1）能力，使其成为治疗PD的潜在候选分子。此外，其抗凋亡作用可以直接保护多巴胺能神经元免受6-OHDA或MPTP等神经毒素的损伤。未来研究应重点关注其在PD动物模型中对运动功能障碍的改善作用以及对α-synuclein病理的影响。
3. 脑缺血/中风后的神经保护
在脑缺血再灌注损伤中，兴奋性毒性、氧化应激、炎症反应和细胞凋亡是导致神经元死亡的关键因素。香果灵内酯对这些病理过程均具有抑制作用。其能够快速穿透BBB的特性，使其非常适合用于急性脑缺血事件的干预。在动物模型中，缺血后给予香果灵内酯治疗，有望缩小梗死体积，改善神经功能评分。其临床应用潜力在于作为一种急性期神经保护剂，与溶栓或取栓治疗联合使用。
4. 其他神经精神疾病
鉴于其抗炎、抗氧化和调节突触可塑性的作用，香果灵内酯的潜在适应症还可能扩展到其他神经精神疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病（HD）、多发性硬化（MS）以及抑郁症和焦虑症等。例如，在抑郁症中，神经炎症和氧化应激被认为是重要的病理生理机制，香果灵内酯的抗炎和抗氧化作用可能发挥抗抑郁效应。
面临的挑战与未来方向
尽管前景广阔，香果灵内酯的临床转化仍面临严峻挑战。首要问题是其极低的水溶性和口服生物利用度。未来的研究方向必须包括：
1. 药物递送系统开发：重点开发能够提高其溶解度和口服吸收的制剂技术，如自微乳化给药系统（SMEDDS）、脂质纳米粒、聚合物胶束、磷脂复合物等。经鼻给药（nose-to-brain）也是一种绕过血脑屏障、直接靶向中枢神经系统的有前景的给药途径。
2. 结构修饰与构效关系研究：对香果灵内酯的母核进行系统的化学修饰，例如在内酯环、羟基等位点引入亲水性基团（如磷酸基、氨基酸酯），合成一系列衍生物，以期在保持或增强神经保护活性的同时，改善其水溶性和药代动力学特性。同时，深入研究构效关系（SAR）对于指导药物设计至关重要。
3. 深入的体内药效与毒理学研究：需要在多种、更接近人类病理的动物模型中进行长期、系统的药效学评价，并开展全面的毒理学研究（包括急毒、长毒、生殖毒、致癌性等），以评估其安全性和治疗窗口。
4. 作用机制的深入解析：利用现代分子生物学技术（如蛋白质组学、转录组学、化学生物学探针等），进一步明确香果灵内酯的直接作用靶点蛋白，阐明其调控多个信号通路的精确分子机制。
香果灵内酯作为一种源自植物的四环三萜内酯类天然产物，凭借其独特的化学结构和卓越的脑渗透能力，在神经保护领域展现出巨大的潜力。其药理作用机制并非单一，而是通过同时调控BCL2、APP/BACE1、GSK3B/MAPT、NFE2L2/SIRT1、MAPK等多个与神经退行性疾病发病密切相关的关键靶点和信号通路，实现了抗凋亡、抗Aβ、抗tau、抗氧化和抗炎的多重协同效应。这种多靶点作用模式使其在应对阿尔茨海默病、帕金森病等复杂疾病时，具有单靶点药物难以比拟的优势。
然而，香果灵内酯极低的水溶性和由此导致的口服生物利用度低下，是其从实验室走向临床应用所面临的最大“绊脚石”。未来的研究重点应聚焦于利用先进的药物递送系统改善其生物利用度，并通过系统的构效关系研究进行结构优化，以期获得成药性更佳的衍生物。同时，深入的体内药效学验证和全面的毒理学评价也是其临床转化不可或缺的环节。
总之，香果灵内酯是一个极具研究价值和开发前景的天然神经保护剂先导化合物。尽管前路挑战重重，但随着药物化学、药剂学、药理学和化学生物学等多学科的交叉融合与协同攻关，我们有理由相信，香果灵内酯及其衍生物有望在未来为全球数以亿计的神经退行性疾病患者带来新的治疗希望。对这类天然产物的深入研究，不仅有助于揭示传统药用植物的科学内涵，更为现代创新药物的研发提供了宝贵的分子模板和思想源泉。
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