产品名称: 高车前素 7-O-葡萄糖醛酸苷
英文名: Hispidulin 7-O-glucuronide
中文别名:高车前素 7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷
英文别名: 6-O-Methylscutellarin; Dinatin 7-glucuronide
Cas 号: 31105-76-7
产品编码:BP2385
分子式: C₂₂H₂₀O₁₂
分子量: 476.39
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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高车前素 7-O-葡萄糖醛酸苷的核磁图谱

高车前素 7-O-葡萄糖醛酸苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷：天然黄酮类化合物的多靶点药理活性与成药性研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类防治疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物作为自然界中分布最为广泛的多酚类次生代谢产物之一，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。近年来，随着现代分离分析技术和药理筛选方法的快速发展，越来越多的黄酮类单体化合物被分离鉴定，并展现出抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护等多重药理活性。在这些化合物中，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷（Hispidulin 7-O-glucuronide）作为一种结构独特的黄酮糖苷，正逐渐成为天然产物药理学领域的研究热点。

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷，CAS号为31105-76-7，是由高车前素（Hispidulin，即4',5,7-三羟基-6-甲氧基黄酮）的7位羟基与葡萄糖醛酸通过糖苷键连接而成的黄酮糖苷。该化合物最早从多种药用植物中分离得到，近年来研究发现其具有显著的Pim-1激酶抑制活性（IC50值为2.71 μM），这一发现为其在肿瘤治疗领域的应用提供了重要的分子基础。Pim-1（Proviral Integration site for Moloney murine leukemia virus-1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种恶性肿瘤中过表达，参与调控细胞周期、凋亡和代谢等关键过程，已成为抗肿瘤药物开发的重要靶点。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学以及临床应用前景等方面，对高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的化学结构由苷元（高车前素）和糖基（葡萄糖醛酸）两部分组成。其苷元高车前素属于黄酮类化合物中的黄酮亚类，基本骨架为2-苯基色原酮（2-phenylchromone），在A环的C-5、C-7位和B环的C-4'位分别连有羟基，C-6位为甲氧基取代。这种取代模式赋予了高车前素独特的化学性质和生物活性。

糖基部分为β-D-葡萄糖醛酸（β-D-glucuronic acid），通过C-7位的氧原子与苷元相连，形成O-糖苷键。葡萄糖醛酸是一种糖醛酸，其C-6位为羧基（-COOH），这一结构特征使得该化合物具有酸性，同时也显著增加了分子的极性和水溶性。与常见的葡萄糖苷相比，葡萄糖醛酸苷在体内代谢和药代动力学行为方面具有独特之处，例如更容易参与肠肝循环和肾脏排泄。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定结果，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的主要理化性质参数如下：

• 分子量：476.3900 Da
• LogP：0.2937（表明该化合物具有较低的脂溶性，亲水性较强）
• 拓扑极性表面积（TPSA）：196.3500 Ų（远高于口服药物通常要求的140 Ų上限，提示其可能存在膜通透性挑战）
• 水溶性：1.1426 mg/mL（属于中等水溶性化合物）
• 血脑屏障透过性：低（与较高的TPSA和极性特征一致）
• hERG抑制：阴性（提示心脏毒性风险较低）
• Ames试验：0.6（表明遗传毒性风险较低）

从上述参数可以看出，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷具有典型的黄酮糖苷类化合物的理化特征：较高的极性和水溶性、较低的脂溶性、较差的膜通透性。这些性质对其口服吸收、体内分布和生物利用度具有重要影响。值得注意的是，该化合物的hERG抑制和Ames试验结果均为阴性或低风险，这为其安全性评价提供了积极信号。

植物来源与提取方法

植物来源

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷在自然界中分布较为广泛，主要存在于菊科（Asteraceae）、唇形科（Lamiaceae）、豆科（Fabaceae）等植物科属中。目前已报道的含有该化合物的植物种类包括：

1. 菊科植物：如艾叶（Artemisia argyi）、茵陈蒿（Artemisia capillaris）、菊花（Chrysanthemum morifolium）等。其中，艾叶作为传统中药，含有丰富的黄酮类成分，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷是其重要的活性成分之一。

2. 唇形科植物：如黄芩（Scutellaria baicalensis）、丹参（Salvia miltiorrhiza）等。黄芩中的黄酮类化合物以黄芩苷（baicalin）和汉黄芩苷（wogonoside）最为著名，但近年来研究发现其也含有少量高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷。

3. 豆科植物：如甘草（Glycyrrhiza uralensis）等。

4. 其他科属：如蔷薇科（Rosaceae）的某些植物、伞形科（Apiaceae）的植物等。

值得注意的是，不同植物来源中高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的含量差异较大，且常与其苷元高车前素以及其他黄酮糖苷共存。因此，选择合适的植物原料对于该化合物的提取分离至关重要。

提取方法

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的提取方法主要基于其极性特征，常用的提取技术包括：

1. 溶剂提取法

利用该化合物在极性溶剂中溶解度较高的特性，通常采用乙醇-水混合溶剂（如50%-80%乙醇）或甲醇进行提取。提取条件一般为：料液比1:10-1:20（w/v），温度60-80℃，提取时间1-3小时，重复提取2-3次。为提高提取效率，可结合超声辅助提取（UAE）或微波辅助提取（MAE）技术。

2. 柱色谱分离

粗提物经浓缩后，通常采用大孔吸附树脂（如D101、HPD100型）进行初步纯化，以去除糖类、蛋白质等杂质。随后，利用硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱或ODS反相柱色谱进行进一步分离。洗脱系统常采用氯仿-甲醇-水或甲醇-水梯度系统。

3. 高效液相色谱（HPLC）制备

对于高纯度样品的获取，半制备型或制备型HPLC是常用手段。采用C18反相色谱柱，以乙腈-水（含0.1%甲酸或乙酸）为流动相，在紫外检测器（通常检测波长为254 nm或280 nm）监测下进行分离纯化。

4. 高速逆流色谱（HSCCC）

作为一种液-液分配色谱技术，HSCCC在黄酮糖苷的分离中展现出独特优势，可避免样品在固定相上的不可逆吸附，回收率高，适合大规模制备。

结构鉴定

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的结构鉴定主要依赖波谱学方法，包括：
- 紫外光谱（UV）：在甲醇溶液中，该化合物在240-280 nm（带II，A环）和300-380 nm（带I，B环）区域呈现黄酮类化合物的特征吸收。
- 红外光谱（IR）：可观察到羟基（~3400 cm⁻¹）、羰基（~1650 cm⁻¹）以及糖苷键（~1070 cm⁻¹）的特征吸收峰。
- 质谱（MS）：电喷雾电离质谱（ESI-MS）在负离子模式下通常给出[M-H]⁻准分子离子峰（m/z 475），二级质谱可观察到苷元碎片离子（m/z 299，对应于高车前素）。
- 核磁共振（NMR）：¹H NMR和¹³C NMR谱图可提供苷元和糖基的详细结构信息，特别是通过异核多键相关谱（HMBC）可确认糖苷键的连接位置（C-7位）。

药理活性研究

近年来，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的药理活性研究取得了显著进展，其在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、神经保护等多个领域展现出潜在的应用价值。

抗肿瘤活性

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷最受关注的药理活性是其抗肿瘤作用。研究发现，该化合物对多种肿瘤细胞系具有抑制增殖和诱导凋亡的作用。

1. Pim-1激酶抑制：高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷是Pim-1的有效抑制剂，IC50值为2.71 μM。Pim-1激酶在多种血液系统恶性肿瘤（如急性髓系白血病、多发性骨髓瘤）和实体瘤（如前列腺癌、胰腺癌）中高表达，参与调控细胞周期、凋亡和代谢。通过抑制Pim-1活性，该化合物可阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。

2. 细胞周期阻滞：研究表明，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷可诱导肿瘤细胞周期阻滞于G0/G1期或G2/M期，具体效应因细胞类型而异。其机制可能与下调细胞周期蛋白（cyclin D1、cyclin B1）和周期蛋白依赖性激酶（CDK4、CDK2）的表达有关。

3. 诱导凋亡：该化合物可通过线粒体途径（内源性途径）和死亡受体途径（外源性途径）诱导肿瘤细胞凋亡。具体表现为：降低线粒体膜电位，促进细胞色素c释放，激活caspase-9和caspase-3；同时上调Bax/Bcl-2比值，增强促凋亡信号。

抗炎活性

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷在多种炎症模型中表现出显著的抗炎作用：

1. 抑制炎症介质产生：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，该化合物可显著降低一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症介质的产生。

2. 调节炎症信号通路：其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路密切相关。该化合物可抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB的核转位；同时抑制p38、JNK和ERK的磷酸化。

3. 体内抗炎作用：在角叉菜胶诱导的足趾肿胀模型和乙酸诱导的血管通透性增加模型中，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷可显著减轻炎症反应，且呈剂量依赖性。

抗氧化活性

黄酮类化合物通常具有较强的抗氧化活性，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷也不例外：

1. 自由基清除能力：该化合物可有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二铵盐（ABTS）自由基和羟基自由基，其活性与分子中酚羟基的数量和位置密切相关。

2. 抑制脂质过氧化：在铁离子/抗坏血酸诱导的脂质过氧化模型中，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷可显著降低丙二醛（MDA）的产生，保护细胞膜免受氧化损伤。

3. 激活抗氧化酶：该化合物可上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）的活性，增强细胞的内源性抗氧化防御系统。

神经保护活性

近年来，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷在神经保护方面的作用逐渐受到关注：

1. 抗神经炎症：在小胶质细胞激活模型中，该化合物可抑制LPS诱导的神经炎症反应，减少TNF-α、IL-6和NO的产生，保护神经元免受炎症损伤。

2. 抗凋亡作用：在谷氨酸或过氧化氢诱导的神经元损伤模型中，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷可降低细胞凋亡率，其机制与抑制氧化应激和调节凋亡相关蛋白表达有关。

3. 改善认知功能：在动物模型中，该化合物可改善东莨菪碱或D-半乳糖诱导的认知功能障碍，提示其在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的潜在应用价值。

其他药理活性

除上述活性外，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷还显示出：
- 保肝活性：对四氯化碳和对乙酰氨基酚诱导的肝损伤具有保护作用。
- 抗菌活性：对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等细菌具有一定的抑制作用。
- 降血糖活性：在糖尿病模型中可降低血糖水平，改善胰岛素抵抗。

作用机制与分子靶点

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，呈现出多靶点、多途径的作用特征。

主要分子靶点

1. Pim-1激酶：如前所述，高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷是Pim-1的选择性抑制剂（IC50=2.71 μM）。分子对接研究表明，该化合物可与Pim-1的ATP结合口袋中的关键氨基酸残基（如Lys67、Asp186、Glu89等）形成氢键和疏水相互作用，从而竞争性抑制ATP的结合，阻断Pim-1的激酶活性。Pim-1的抑制导致其下游底物（如Bad、p21、p27、Cdc25A等）的磷酸化水平降低，进而影响细胞周期、凋亡和代谢等过程。

2. NF-κB信号通路：该化合物可抑制IκB激酶（IKK）的活性，减少IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB（p65/p50）的核转位和转录激活。NF-κB是炎症和肿瘤发生发展中的关键转录因子，其抑制可下调多种促炎因子和抗凋亡蛋白（如Bcl-xL、survivin、c-FLIP）的表达。

3. MAPK信号通路：高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷可抑制p38、JNK和ERK的磷酸化，从而阻断MAPK信号通路的传导。MAPK通路在细胞增殖、分化、凋亡和炎症反应中发挥重要作用。

4. PI3K/Akt/mTOR通路：部分研究提示该化合物可能通过抑制PI3K/Akt信号通路，降低Akt的磷酸化水平，进而抑制mTOR的活性，诱导细胞自噬和凋亡。

5. 抗氧化相关靶点：该化合物可直接清除自由基，同时通过激活Nrf2/ARE信号通路，上调抗氧化酶（如HO-1、NQO1、SOD、GPx）的表达，增强细胞的抗氧化防御能力。

多靶点作用网络

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的药理活性并非单一靶点所能解释，而是通过作用于多个靶点和信号通路，形成复杂的调控网络。例如，在抗肿瘤作用中，该化合物同时抑制Pim-1和PI3K/Akt通路，两者之间存在交叉对话（crosstalk），协同抑制肿瘤细胞的生存信号；同时，通过抑制NF-κB通路，降低抗凋亡蛋白的表达，增强凋亡诱导效果。这种多靶点作用特征使得该化合物在复杂疾病（如癌症、炎症性疾病）的治疗中具有潜在优势，但也增加了其作用机制研究的复杂性。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于药物化学和药物设计的原则，对高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的成药性进行系统评价：

1. 类药性（Drug-likeness）：根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），该化合物的分子量（476.39 Da）略超过500 Da的阈值，LogP（0.29）符合要求，氢键供体数（酚羟基和羧基）和氢键受体数（羰基、醚氧等）均较高。总体而言，该化合物不完全符合“五规则”，属于“边缘类药分子”。

2. 水溶性与脂溶性：水溶性（1.14 mg/mL）适中，但LogP较低（0.29），表明其亲水性强而亲脂性弱。这种性质有利于水相中的溶解和分布，但不利于跨膜转运和口服吸收。

3. 膜通透性：TPSA高达196.35 Ų，远高于口服药物通常要求的140 Ų上限，提示该化合物的膜通透性较差。Caco-2细胞单层模型或平行人工膜渗透性（PAMPA）实验可能证实其低渗透性特征。

4. 代谢稳定性：作为葡萄糖醛酸苷，该化合物在体内可能被β-葡萄糖醛酸酶水解，释放出苷元高车前素。这种代谢转化可能影响其药效和药代动力学行为。

5. 安全性：hERG抑制阴性（心脏毒性风险低），Ames试验阴性（遗传毒性风险低），初步安全性评价结果良好。但需要进一步的体内毒理学研究（如急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性等）来全面评估其安全性。

药代动力学特征

目前关于高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的药代动力学研究尚不充分，但基于其结构特征和同类化合物的研究，可以推测以下药代动力学特征：

1. 吸收：口服给药后，由于分子量大、极性强、膜通透性差，该化合物的口服吸收可能较差，生物利用度较低。其吸收可能依赖于肠道转运体（如单羧酸转运体MCTs或有机阴离子转运多肽OATPs）的介导。

2. 分布：该化合物主要分布于细胞外液和血液中，组织分布可能受限。由于血脑屏障透过性低，其中枢神经系统分布较少。

3. 代谢：主要代谢途径包括：（1）在肠道和肝脏中被β-葡萄糖醛酸酶水解，释放苷元高车前素；（2）苷元进一步发生甲基化、硫酸化或葡萄糖醛酸化结合反应；（3）葡萄糖醛酸部分可能被进一步氧化或还原。

4. 排泄：该化合物及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于葡萄糖醛酸苷的存在，其可能参与肠肝循环，延长体内滞留时间。

改善成药性的策略

针对高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷成药性方面的不足，可采取以下策略进行优化：

1. 前药设计：将葡萄糖醛酸羧基酯化或酰胺化，提高脂溶性和膜通透性，在体内经酶解释放原药。

2. 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等载体系统，提高药物的溶解度和生物利用度。

3. 结构修饰：在保持核心药效基团的前提下，对糖基部分或苷元进行结构修饰，优化理化性质和药代动力学特征。

4. 联合用药：与P-糖蛋白（P-gp）抑制剂或代谢酶抑制剂联用，提高药物的口服吸收和生物利用度。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷的药理活性谱，其在以下疾病的治疗中具有潜在应用前景：

1. 恶性肿瘤：特别是Pim-1过表达相关的肿瘤，如急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、前列腺癌、胰腺癌等。该化合物可作为Pim-1抑制剂单独使用，或与传统化疗药物、靶向药物联合使用。

2. 炎症性疾病：如类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘等。其抗炎活性与抑制NF-κB和MAPK通路有关，可能为炎症性疾病的治疗提供新的选择。

3. 神经退行性疾病：如阿尔茨海默病、帕金森病等。其神经保护和抗神经炎症作用提示其在神经退行性疾病中的潜在应用价值。

4. 代谢性疾病：如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病等。其降血糖和保肝活性值得进一步研究。

研究展望

尽管高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷展现出多方面的药理活性，但从基础研究到临床应用仍面临诸多挑战，未来研究应重点关注以下方向：

1. 深入的药理学研究：利用基因敲除动物模型和条件性敲除技术，明确Pim-1及其他靶点在介导该化合物药理活性中的具体作用；采用系统药理学和网络药理学方法，构建其多靶点作用网络。

2. 药代动力学与代谢组学研究：建立灵敏、特异的生物样品分析方法（如LC-MS/MS），系统研究该化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程；利用代谢组学技术，揭示其对内源性代谢物的调控作用。

3. 制剂学研究：开发新型给药系统（如纳米乳、脂质体、磷脂复合物等），提高该化合物的口服生物利用度和靶向性；探索经皮给药、鼻腔给药等非口服给药途径。

4. 毒理学评价：按照药物非临床研究质量管理规范（GLP）要求，开展系统的毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、遗传毒性等，为临床试验提供安全性依据。

5. 结构优化与构效关系研究：基于Pim-1的晶体结构，通过计算机辅助药物设计（CADD）和结构-活性关系（SAR）研究，设计并合成具有更高活性和更好成药性的衍生物。

6. 临床前与临床研究：在完成充分的临床前研究后，推进该化合物或其衍生物进入临床试验阶段，验证其在人体中的安全性和有效性。

结语

高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷作为一种天然黄酮糖苷，具有Pim-1抑制、抗肿瘤、抗炎、抗氧化和神经保护等多重药理活性，其作用机制涉及多个信号通路和分子靶点，呈现出多靶点、多途径的作用特征。该化合物的成药性评价显示，虽然其具有较好的安全性（hERG抑制阴性、Ames试验阴性），但口服生物利用度低、膜通透性差等问题限制了其临床应用。未来，通过结构修饰、制剂优化和联合用药等策略，有望改善其药代动力学特征，提高治疗效果。

从天然产物到创新药物，是一条充满挑战但前景广阔的道路。高车前素7-O-葡萄糖醛酸苷作为Pim-1抑制剂的发现，为抗肿瘤药物研发提供了新的先导化合物。随着研究的深入，特别是对其作用机制的阐明和成药性的优化，该化合物有望在肿瘤、炎症和神经退行性疾病的治疗中发挥重要作用。我们期待更多的研究团队关注这一天然产物，推动其从实验室走向临床应用，为人类健康事业做出贡献。