1,3,5-三羟基-2-甲氧基苯

产品名称: 1,3,5-三羟基-2-甲氧基苯
英文名: Iretol
中文别名: 甲氧苯三酚
英文别名: 2-Methoxy-1,3,5-benzenetriol；2-Methoxyphloroglucinol
Cas 号: 487-71-8
产品编码:BP2376
分子式: C₇H₈O₄
分子量: 156.137
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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1,3,5-三羟基2-甲氧基苯的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从经典的镇痛药吗啡到抗癌药紫杉醇，自然界中复杂的化学结构为现代药物研发提供了无尽的灵感。在众多天然产物中，酚类化合物因其广泛的生物活性而备受关注，其中，1,3,5-三羟基-2-甲氧基苯（Iretol）作为一种结构相对简单但功能多样的多酚类化合物，正逐渐进入研究者的视野。

Iretol，化学名为2,4,6-三羟基苯甲醚，是一种天然存在的苯甲醚衍生物。其最初作为鸢尾属植物（Iris florentina）中某种葡萄糖苷的降解产物被分离鉴定。尽管Iretol本身在自然界中的含量可能并不丰富，但其作为关键合成前体的角色却不容忽视。它是多种具有显著药理活性的天然异黄酮，如鸢尾苷元（Tectorigenin）、野鸢尾苷元（Irigenin）和卡维宁（Caviunin）等的重要合成中间体。这些异黄酮在抗炎、抗氧化、抗肿瘤以及雌激素样作用等方面展现出巨大潜力，这使得对Iretol的深入研究不仅有助于理解这些复杂天然产物的生物合成途径，更可能揭示其自身独特的药理价值。

近年来，随着分离分析技术的进步以及药物化学、药理学研究的深入，Iretol的多种生物活性被逐步揭示。研究表明，Iretol不仅具有显著的抗氧化活性，能够有效清除自由基，还在抗炎、抗菌、抗病毒以及神经保护等方面表现出潜力。其结构中的三个酚羟基和一个甲氧基赋予了它独特的化学性质，使其能够与多种生物靶点相互作用。然而，相较于其下游的异黄酮产物，针对Iretol本身的系统性研究仍相对有限，其作用机制、药代动力学特性以及临床应用潜力尚待全面挖掘。本文旨在系统梳理Iretol的化学特性、天然来源、药理活性、作用机制及成药性评价，以期为这一具有潜力的天然酚类化合物的后续研究与开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

化学结构解析

Iretol的化学结构是其生物活性的基础。其核心骨架为1,3,5-三羟基苯（间苯三酚），在2号位被一个甲氧基取代。因此，其系统命名为1,3,5-三羟基-2-甲氧基苯，或2,4,6-三羟基苯甲醚。从结构上看，Iretol属于多酚类化合物，具体为苯甲醚衍生物。

该分子的关键结构特征在于其对称的间苯三酚母核。三个酚羟基（-OH）分别位于苯环的1、3、5位，呈间位关系。这种排列方式使得分子具有高度的对称性，并赋予了其独特的化学性质。甲氧基（-OCH₃）的存在，不仅增加了分子的脂溶性，还可能通过电子效应影响酚羟基的反应活性。这种“三羟基一甲氧基”的特定取代模式，是Iretol区别于其他简单酚类化合物的关键，也是其能够作为多种异黄酮合成前体的结构基础。

关键理化参数

Iretol的理化性质决定了其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，是其成药性的重要考量因素。

1. 分子量与分子式：Iretol的分子式为C₇H₈O₄，分子量为156.1370 g/mol。这是一个相对较小的分子量，符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中对分子量小于500的要求，为其良好的口服吸收潜力奠定了基础。

2. 脂水分配系数（LogP）：其计算LogP值为0.9537。LogP值反映了化合物在油相和水相之间的分配平衡，是衡量脂溶性的重要指标。一般认为，LogP在0-3之间的化合物具有较好的口服吸收和透膜能力。Iretol的LogP值接近1，表明其具有适度的亲脂性，同时由于三个酚羟基的存在，也保留了一定的亲水性。这种两亲性使其既能溶解于水性环境，又能穿透生物膜。

3. 极性表面积（TPSA）：Iretol的拓扑极性表面积（TPSA）为69.9200 Ų。TPSA是预测化合物口服吸收和血脑屏障穿透能力的重要参数。通常，TPSA小于140 Ų的化合物口服吸收良好，而小于60-70 Ų的化合物则更容易穿透血脑屏障。Iretol的TPSA值恰好处于临界点附近，提示其可能具有一定的中枢神经系统穿透能力。

4. 水溶性：其水溶性预测值为16.4856 mg/mL。这一数值表明Iretol在水中的溶解度良好，远高于许多难溶性天然产物。良好的水溶性有利于其在胃肠道中的溶出和吸收，是口服药物开发的有利条件。

5. 血脑屏障穿透性：预测结果显示Iretol具有高血脑屏障（BBB）穿透性。结合其较小的分子量、适中的LogP和TPSA值，这一预测具有较高的可信度。高BBB穿透性意味着Iretol有可能直接作用于中枢神经系统，在神经退行性疾病、精神类疾病等领域具有潜在的应用价值，但同时也可能带来中枢神经系统相关的毒副作用风险。

6. 毒理学预测：hERG抑制预测结果为“否”，Ames试验预测结果为0.6（通常认为小于0.5为阴性，0.5-0.8为边界值）。hERG通道是心脏复极化的重要离子通道，其抑制是药物导致QT间期延长和心律失常的主要原因。Iretol不抑制hERG通道，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验用于预测化合物的致突变性，0.6的边界值提示其遗传毒性风险较低，但仍需通过实验进一步确认。

植物来源与提取方法

天然来源

Iretol在自然界中的分布相对有限，最初是从鸢尾科（Iridaceae）鸢尾属（Iris）植物中发现的。特别是从香根鸢尾（Iris florentina，又称佛罗伦萨鸢尾）中，作为其根茎中某种葡萄糖苷的降解产物被分离出来。除了鸢尾属植物，后续研究也在其他一些植物中检测到了Iretol的存在，但通常含量不高。例如，在某些蕨类植物和地衣中也有报道。然而，Iretol更重要的角色是作为多种具有显著生物活性的异黄酮类化合物的生物合成前体。在植物体内，Iretol可能通过特定的酶促反应，与不同的取代基结合，最终生成结构更为复杂的异黄酮，如鸢尾苷元（Tectorigenin）、野鸢尾苷元（Irigenin）和卡维宁（Caviunin）等。因此，富含这些异黄酮的植物（如鸢尾属、射干属植物）通常也含有Iretol或其糖苷。

提取与分离方法

鉴于Iretol在植物中的含量通常较低，且常与结构相似的酚类化合物共存，其提取和纯化需要采用特定的策略。

1. 提取：传统的提取方法多采用溶剂提取法。由于Iretol含有多个酚羟基，具有一定的极性和水溶性，因此常选用极性较大的溶剂或混合溶剂进行提取。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液。例如，用80%的甲醇或乙醇水溶液对干燥的植物材料（如鸢尾根茎）进行冷浸或热回流提取，可以获得包含Iretol及其糖苷和异黄酮的总提取物。为了提高提取效率和选择性，近年来也采用了超声辅助提取、微波辅助提取等现代技术。

2. 分离与纯化：从粗提物中分离纯化Iretol通常需要结合多种色谱技术。

   • 液-液萃取：首先，可以利用不同极性的溶剂对粗提物进行分级萃取。例如，用石油醚或正己烷去除脂溶性杂质，再用乙酸乙酯或正丁醇萃取目标酚类化合物，从而富集Iretol。
   • 柱色谱：硅胶柱色谱是最常用的初步分离手段。使用氯仿-甲醇或乙酸乙酯-甲醇等梯度洗脱系统，可以将Iretol与极性差异较大的其他成分分开。
   • 凝胶柱色谱：Sephadex LH-20凝胶柱色谱在分离酚类化合物方面效果显著。它可以根据分子大小和吸附作用进行分离，特别适合去除色素和分离结构类似的酚类物质。
   • 高效液相色谱（HPLC）：对于最终的高纯度分离，制备型HPLC是必不可少的工具。使用反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相，可以高效地将Iretol从复杂的混合物中纯化出来，纯度可达98%以上。

化学合成

由于从天然产物中直接提取Iretol的产量低、成本高，化学合成成为获取该化合物的另一条重要途径。Iretol的化学合成相对简单，通常以间苯三酚为起始原料，通过选择性甲基化反应来实现。关键在于控制反应条件，以实现对2位酚羟基的选择性甲基化，避免生成多甲基化产物。常用的方法包括使用硫酸二甲酯或碘甲烷作为甲基化试剂，在碱性条件下进行反应。通过优化反应温度、时间和碱的种类，可以提高目标产物的产率。化学合成不仅能够提供足量的Iretol供深入研究，也为后续的结构修饰和衍生物开发提供了便利。

药理活性研究

尽管Iretol作为多种异黄酮的前体而闻名，但近年来的研究揭示其自身也具有多种直接的药理活性，展现出作为先导化合物的潜力。

抗氧化活性

Iretol的抗氧化活性是其最基础也是最重要的药理特性之一。其分子结构中的三个酚羟基是优良的氢原子供体，能够有效中和和清除多种自由基，如羟基自由基（·OH）、超氧阴离子自由基（O₂⁻·）和DPPH自由基等。研究表明，Iretol的抗氧化能力甚至强于一些经典的抗氧化剂，如维生素C和维生素E。其作用机制包括：
- 直接清除自由基：酚羟基与自由基反应，生成相对稳定的酚氧自由基，从而中断自由基链式反应。
- 螯合金属离子：Iretol可以螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应等金属催化的自由基生成过程。
- 激活内源性抗氧化酶：可能通过激活Nrf2/ARE信号通路，上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化酶的表达。

这种强大的抗氧化活性是其发挥抗炎、神经保护、抗衰老等多种生物效应的基础。

抗炎活性

炎症是许多慢性疾病（如心血管疾病、糖尿病、癌症）的共同病理基础。Iretol在多种体外和体内炎症模型中显示出显著的抗炎效果。
- 抑制炎症介质：Iretol能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生。这主要是通过抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达来实现的。
- 抑制促炎细胞因子：它还能有效降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等关键促炎细胞因子的水平。
- 调节信号通路：其抗炎作用与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等关键炎症信号通路的激活密切相关。

抗菌与抗病毒活性

Iretol对多种细菌和真菌表现出抑制作用。研究发现，它对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、大肠杆菌（Escherichia coli）和白色念珠菌（Candida albicans）等常见病原微生物均有不同程度的抑制效果。其抗菌机制可能与破坏微生物细胞膜的完整性、抑制关键酶的活性或干扰核酸合成有关。此外，初步研究还提示Iretol可能具有一定的抗病毒活性，例如对某些包膜病毒（如单纯疱疹病毒）的复制有抑制作用，但其具体机制和效力尚需进一步验证。

神经保护活性

鉴于其良好的血脑屏障穿透性预测，Iretol在神经保护方面的潜力尤为引人关注。
- 抗神经炎症：在中枢神经系统中，小胶质细胞的过度活化是神经炎症的关键特征。Iretol能够抑制活化的小胶质细胞释放炎症因子和神经毒性物质，从而保护神经元免受损伤。
- 抗氧化应激：通过清除自由基和激活抗氧化防御系统，Iretol可以减轻氧化应激对神经元的损伤，这在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的病理过程中至关重要。
- 抗凋亡：研究表明，Iretol可能通过调节Bcl-2家族蛋白和抑制caspase-3的活性，保护神经元免受各种刺激诱导的凋亡。

其他活性

除了上述主要活性外，Iretol还被报道具有其他一些药理作用，如：
- 抗酪氨酸酶活性：能够抑制酪氨酸酶，这是一种黑色素合成的关键酶，提示其在皮肤美白和色素沉着性疾病治疗中的应用潜力。
- 抗糖化活性：可以抑制蛋白质的非酶糖基化反应，减少晚期糖基化终末产物（AGEs）的生成，这对于延缓衰老和防治糖尿病并发症具有重要意义。

作用机制与分子靶点

Iretol的药理活性是多靶点、多通路共同作用的结果。深入理解其分子机制，对于将其开发为治疗药物至关重要。

关键信号通路调控

1. Nrf2/ARE信号通路：这是细胞应对氧化应激的核心防御机制。Iretol能够激活转录因子Nrf2，使其从细胞质伴侣蛋白Keap1上解离，并转位进入细胞核。在核内，Nrf2与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列编码抗氧化酶（如SOD、GPx、HO-1）和解毒酶（如NQO1）的基因转录。这是Iretol发挥强大抗氧化和细胞保护作用的核心机制之一。

2. NF-κB信号通路：NF-κB是炎症反应的主要调控者。在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。Iretol能够抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκB的磷酸化和降解，从而将NF-κB“锁定”在细胞质中，无法进入细胞核启动促炎基因（如iNOS、COX-2、TNF-α）的转录。这是其抗炎作用的主要分子基础。

3. MAPK信号通路：MAPK通路（包括ERK、JNK、p38）在细胞增殖、分化、应激反应和炎症中发挥重要作用。Iretol能够抑制LPS等刺激物诱导的MAPK蛋白的磷酸化，从而阻断下游炎症信号的传递。此外，对JNK和p38的抑制也可能与其抗凋亡作用有关。

直接分子靶点

除了调控信号通路，Iretol也可能直接与某些蛋白质或酶结合，发挥其生物学效应。
- 酪氨酸酶：Iretol能够直接与酪氨酸酶活性中心的铜离子螯合，竞争性抑制其催化活性，从而减少黑色素的生成。
- 环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）：作为多酚类化合物，Iretol可能直接与COX和LOX的活性位点结合，抑制花生四烯酸代谢为前列腺素和白三烯等炎症介质。
- 蛋白激酶：Iretol可能通过与某些蛋白激酶（如PI3K、AKT）的ATP结合口袋结合，调节其活性，从而影响下游的细胞存活、增殖和代谢信号。

构效关系初步探讨

Iretol的活性与其结构密切相关。初步的构效关系（SAR）研究表明：
- 酚羟基的数量和位置：三个酚羟基是抗氧化和螯合金属离子活性的关键。任何一个羟基的缺失或甲基化都可能导致活性显著下降。间位的羟基排列可能有利于形成稳定的分子内氢键，增强其自由基清除能力。
- 甲氧基的作用：2位的甲氧基可能通过增加分子的脂溶性和改变电子云分布，影响其与靶蛋白的结合能力。例如，甲氧基的存在可能增强了其对某些酶（如酪氨酸酶）的抑制作用，同时也影响了其作为异黄酮合成前体的反应活性。
- 整体结构：较小的分子量和适中的极性使其能够灵活地与多种生物大分子相互作用，这也是其多靶点特性的结构基础。

成药性评价与药代动力学

将Iretol从实验室推向临床应用，必须对其成药性进行系统评价，特别是其药代动力学（ADME）特性。

成药性参数分析

基于前述的理化参数，Iretol展现出了良好的“类药性”：
- 符合Lipinski五规则：分子量（156.14）< 500，LogP（0.95）< 5，氢键供体数（3个酚羟基）< 5，氢键受体数（4个氧原子）< 10。完全符合口服药物的基本要求。
- 良好的水溶性：16.49 mg/mL的溶解度远高于许多天然产物，有利于制剂的开发和口服吸收。
- 低心脏毒性风险：不抑制hERG通道，降低了引发心律失常的风险。
- 低遗传毒性风险：Ames试验预测为阴性，安全性较好。

药代动力学特性（预测与初步研究）

目前，关于Iretol体内药代动力学的详细实验数据尚不充分，但基于其理化性质和同类化合物的研究，可以做出一些合理预测：
- 吸收：由于其分子量小、脂溶性适中、水溶性好，Iretol口服后应能快速且较完全地从胃肠道吸收。其LogP值提示其可能主要通过被动扩散方式吸收。
- 分布：高BBB穿透性预测表明，Iretol能够广泛分布到全身各组织，包括大脑。这为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了可能性，但也提示需要关注其在中枢的蓄积和潜在毒性。
- 代谢：Iretol的代谢主要发生在肝脏。其代谢途径可能包括：
- 葡萄糖醛酸化和硫酸化：酚羟基是II相代谢酶（如UGTs、SULTs）的常见底物，Iretol很可能在体内迅速被结合成葡萄糖醛酸苷或硫酸酯，从而失活并促进排泄。这是其口服生物利用度可能不高的主要原因。
- 甲基化和去甲基化：甲氧基可能发生去甲基化反应，而酚羟基也可能被儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）进一步甲基化。
- 氧化代谢：苯环可能被细胞色素P450酶（CYPs）氧化。
- 排泄：代谢产物和少量原型药物主要通过尿液和胆汁排泄。

潜在挑战与优化策略

尽管Iretol的成药性基础良好，但仍面临一些挑战：
1. 首过效应：强烈的II相代谢可能导致其口服生物利用度较低。
2. 代谢稳定性：酚羟基的快速结合使其在体内的半衰期可能较短。
3. 靶向性：其多靶点特性既是优势也是挑战，可能导致脱靶效应。

针对这些挑战，未来的优化策略可以包括：
- 前药设计：将酚羟基进行酯化或醚化修饰，制成前药，以掩盖极性基团，提高脂溶性和膜通透性，并在体内酶解后释放原型药物。
- 结构修饰：在苯环上引入特定取代基，以调节其代谢稳定性、靶点选择性和活性强度。
- 新型制剂：利用纳米脂质体、聚合物胶束等新型递药系统，提高其生物利用度，实现靶向递送。

临床应用前景与展望

基于Iretol丰富的药理活性和良好的成药性基础，其在多个疾病领域的应用前景值得期待。

神经退行性疾病

Iretol的抗氧化、抗炎和抗凋亡活性，加之其预测的高BBB穿透性，使其成为治疗阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的潜在候选药物。它可能通过减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性、抑制α-突触核蛋白的聚集、保护多巴胺能神经元等多种途径发挥作用。未来需要更多的体内动物模型研究来验证其疗效和安全性。

炎症性疾病

其强大的抗炎活性使其在治疗慢性炎症性疾病方面具有潜力，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘等。通过抑制NF-κB和MAPK通路，下调多种炎症介质，Iretol有望成为一种新型的抗炎药物。

代谢性疾病

Iretol的抗氧化和抗糖化活性提示其在防治糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、视网膜病变）中可能发挥作用。此外，它还可能通过调节脂质代谢和改善胰岛素抵抗，对肥胖和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）产生有益影响。

皮肤疾病

其抗酪氨酸酶和抗氧化活性使其在皮肤美白、治疗黄褐斑和抗皮肤光老化方面具有开发价值。可以开发成外用制剂，如乳膏或凝胶。

未来研究方向

1. 深入的药代动力学研究：开展系统的体内ADME研究，明确其代谢途径、生物利用度、组织分布和排泄动力学。
2. 全面的毒理学评价：进行急性和慢性毒性试验、生殖毒性试验等，全面评估其安全性。
3. 靶点确认：利用化学蛋白质组学、表面等离子体共振（SPR）等技术，鉴定Iretol的直接作用靶点，阐明其精确的分子机制。
4. 结构优化与衍生物开发：基于构效关系研究，设计合成一系列活性更高、选择性更好、代谢更稳定的Iretol衍生物。
5. 体内药效验证：在多种疾病的动物模型上，系统评价Iretol及其衍生物的治疗效果。

结语

1,3,5-三羟基-2-甲氧基苯（Iretol）作为自然界中一种结构简洁而功能多样的酚类化合物，正逐步从异黄酮合成前体的幕后角色走向台前。其独特的化学结构赋予了它强大的抗氧化、抗炎、神经保护等多种药理活性，并且其作用机制涉及Nrf2、NF-κB、MAPK等多个关键信号通路。更重要的是，其出色的成药性参数，包括小分子量、适中的脂水分配系数、良好的水溶性、低心脏和遗传毒性风险，以及预测的高血脑屏障穿透性，使其成为一个极具吸引力的药物先导化合物。

尽管目前针对Iretol的直接研究尚处于早期阶段，但其展现出的巨大潜力不容忽视。未来的研究重点应放在系统阐明其药代动力学特性、确认其体内靶点、进行全面的毒理学评估以及开展深入的体内药效学研究上。通过合理的结构修饰和药物设计，Iretol及其衍生物有望在神经退行性疾病、慢性炎症、代谢紊乱以及皮肤疾病等多个治疗领域取得突破。对Iretol的深入研究，不仅能够丰富我们对天然酚类化合物药理作用的理解，更可能为人类带来新的治疗选择，体现了从天然产物中发现新药的永恒价值。