呋喃天竺葵酮B

产品名称: 呋喃天竺葵酮B
英文名: Furopelargone B
中文别名:
英文别名: Ketone,2-(3-isopropyl-2-furyl)-3-methylcyclopentyl methyl
Cas 号: 1143-46-0
产品编码:BP2329
分子式: C₁₅H₂₂O₂
分子量: 234.339
来源: 楠木
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

呋喃天竺葵酮B的核磁图谱

呋喃天竺葵酮B的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。从青蒿素到紫杉醇，无数源自植物、微生物和海洋生物的次生代谢产物，以其独特的化学结构和多样的生物活性，为现代医药学提供了丰富的先导化合物库。在萜类化合物这一庞大的天然产物家族中，倍半萜类化合物因其结构复杂性和广泛的药理活性而备受关注。呋喃天竺葵酮B（Furopelargone B），作为一种具有呋喃环结构的倍半萜酮类化合物，近年来因其在抗白血病等恶性肿瘤领域展现出的潜在活性，逐渐进入研究者的视野。

呋喃天竺葵酮B的发现可追溯至对天竺葵属（Pelargonium）植物的化学成分研究。天竺葵属植物属于牻牛儿苗科（Geraniaceae），全球约有250种，主要分布于南非、东非及地中海地区。该属植物在传统医学中有着悠久的应用历史，常用于治疗腹泻、痢疾、伤口感染及呼吸系统疾病。早期的化学研究从香叶天竺葵（Pelargonium graveolens）等植物的精油中分离出一系列具有独特香气的倍半萜类成分，其中就包括呋喃天竺葵酮B及其同系物呋喃天竺葵酮A。然而，长期以来，这类化合物的生物学功能研究相对滞后，其药用潜力并未得到充分挖掘。

近年来，随着肿瘤生物学和分子药理学的深入发展，研究者开始重新审视这些曾被忽视的天然产物。白血病，作为一种造血系统的恶性克隆性疾病，其发病机制涉及复杂的遗传学和表观遗传学异常，包括细胞增殖失控、分化受阻及凋亡抑制等。尽管化疗、靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但耐药性的产生和严重的毒副作用仍是临床治疗面临的重大挑战。在此背景下，寻找具有新作用机制、低毒性的天然抗白血病化合物成为研究热点。呋喃天竺葵酮B正是在这一探索过程中，因其对白血病细胞株的显著抑制活性而脱颖而出。初步研究表明，该化合物能够通过调控AMPK、MCL1、BCL2、NOTCH1、STAT3等多个与白血病发生发展密切相关的信号通路和靶点，发挥抗肿瘤效应。其独特的化学骨架和初步显示的生物活性，使其成为开发新型抗白血病药物的潜在候选分子。

本文旨在系统综述呋喃天竺葵酮B的研究现状，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，并对其临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

呋喃天竺葵酮B属于倍半萜类化合物，其核心骨架由15个碳原子构成，具有典型的呋喃环结构。从化学分类上看，它属于呋喃型倍半萜酮，其结构特征在于一个五元呋喃环与一个六元或七元碳环稠合，并带有酮羰基官能团。具体而言，呋喃天竺葵酮B的化学结构可描述为：其母核为八氢-3,6-二甲基-1H-苯并呋喃-4-酮，并在特定位置带有异丙基等取代基。这种独特的稠环结构赋予了该分子一定的刚性，同时也提供了多个潜在的修饰位点，有利于后续的结构-活性关系研究。

从理化性质来看，呋喃天竺葵酮B的分子量为234.3390 g/mol，属于小分子化合物范畴，这为其良好的细胞膜通透性奠定了基础。其脂水分配系数（LogP）为3.6223，表明该化合物具有较强的亲脂性，易于穿透生物膜，这与其在非极性溶剂中的良好溶解性相一致。较高的LogP值也提示其在体内的分布可能倾向于脂肪组织，并可能通过肝脏进行代谢。拓扑极性表面积（TPSA）为30.2100 Ų，远低于口服药物通常建议的140 Ų上限，这进一步支持了其良好的口服吸收潜力。TPSA值较低也意味着该分子与P-糖蛋白（P-gp，由ABCB1基因编码）的相互作用可能较弱，有利于避免外排机制导致的耐药性。

水溶性是药物开发中的一个关键参数。呋喃天竺葵酮B的水溶性预测值为0.0465 mg/mL，属于低水溶性化合物。这一特性在天然产物中较为常见，但可能会限制其制剂开发和生物利用度。在实际应用中，可能需要采用增溶技术，如使用环糊精包合、脂质体包裹或制备成前药，以改善其水溶性。此外，预测数据显示该化合物具有较高的血脑屏障穿透能力。这一特性对于治疗中枢神经系统疾病可能是有利的，但对于白血病等外周疾病，则可能增加中枢神经系统毒性的风险，需要在后续研究中加以关注。在安全性方面，初步的计算机预测结果显示，呋喃天竺葵酮B不具有hERG（人类ether-à-go-go相关基因）钾离子通道抑制活性，这降低了其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险。同时，Ames试验结果为0.0，提示其在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，初步表明其遗传毒性较低。

植物来源与提取方法

呋喃天竺葵酮B主要来源于天竺葵属（Pelargonium）植物的精油和提取物。该化合物最早从香叶天竺葵（Pelargonium graveolens）中分离得到，香叶天竺葵是商业上最重要的天竺葵品种之一，其精油广泛应用于香料和化妆品工业。此外，其他天竺葵属植物，如Pelargonium roseum、Pelargonium radula以及Pelargonium capitatum等，也被报道含有呋喃天竺葵酮B及其类似物。值得注意的是，不同品种、不同产地以及不同生长条件下的天竺葵植物，其精油中呋喃天竺葵酮B的含量存在显著差异。例如，某些特定化学型的香叶天竺葵精油中，呋喃天竺葵酮B的含量可高达总精油成分的5%以上，而其他品种则含量甚微。因此，选择高产的植物品种和优化栽培条件是保障该化合物来源的重要前提。

在提取方法上，传统的植物精油提取技术，如水蒸气蒸馏法，是获得呋喃天竺葵酮B最常用的方法。该方法利用水蒸气将植物组织中的挥发性成分带出，经冷凝后分离得到精油。水蒸气蒸馏法操作简单、成本较低，适用于大规模生产，但高温可能导致部分热敏性成分的降解。近年来，超临界流体萃取技术，特别是超临界CO₂萃取，因其萃取温度低、无溶剂残留、选择性高等优点，被越来越多地应用于天竺葵精油的提取。研究表明，超临界CO₂萃取得到的精油中，呋喃天竺葵酮B的得率和纯度往往优于传统水蒸气蒸馏法。此外，有机溶剂提取法，如使用正己烷、石油醚或乙醇进行冷浸或回流提取，也可用于获取该化合物，但后续需要经过复杂的纯化步骤。

从粗提物中获得高纯度的呋喃天竺葵酮B，通常需要结合多种色谱分离技术。经典的分离流程包括：首先，将天竺葵精油或有机溶剂提取物进行硅胶柱层析，使用石油醚-乙酸乙酯或正己烷-乙醚等梯度洗脱系统进行初步分离，收集富含呋喃天竺葵酮B的流分。随后，可进一步采用制备型薄层色谱、中压液相色谱或高效液相色谱进行精制。由于呋喃天竺葵酮B具有紫外吸收，高效液相色谱-紫外检测器是监控分离过程和判断纯度的有效工具。近年来，高速逆流色谱技术因其分离效率高、样品回收率好等优势，也被成功应用于天竺葵中倍半萜类成分的分离纯化。综合来看，建立高效、环保、可放大的提取和纯化工艺，是推动呋喃天竺葵酮B从实验室研究走向临床前开发的关键环节。

药理活性研究

呋喃天竺葵酮B的药理活性研究目前尚处于早期阶段，但已有的研究结果已初步揭示了其在抗肿瘤，特别是抗白血病方面的潜力。此外，部分研究也涉及其抗炎、抗菌等其他生物活性。

抗白血病活性：这是呋喃天竺葵酮B最受关注的药理活性。体外细胞实验表明，呋喃天竺葵酮B能够以剂量和时间依赖性的方式抑制多种白血病细胞株的增殖，包括急性髓系白血病（AML）细胞株（如HL-60、U937、THP-1）和急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞株（如Jurkat、MOLT-4）。其半数抑制浓度（IC₅₀）值通常在微摩尔级别，显示出一定的选择性和效力。与正常造血细胞（如外周血单个核细胞）相比，呋喃天竺葵酮B对白血病细胞表现出更强的细胞毒性，提示其具有一定的治疗窗口。进一步的机制研究发现，该化合物能够诱导白血病细胞凋亡，表现为细胞核浓缩、DNA片段化、磷脂酰丝氨酸外翻等典型凋亡特征，并伴随Caspase-3/9的激活。同时，呋喃天竺葵酮B还能将细胞周期阻滞于G0/G1期或G2/M期，抑制细胞增殖。值得注意的是，一些研究还发现呋喃天竺葵酮B能够逆转白血病细胞对化疗药物的耐药性，例如，在过表达P-糖蛋白（ABCB1）的多药耐药细胞株中，该化合物能够增加化疗药物的细胞内蓄积，恢复其敏感性。

其他药理活性：除了抗白血病作用，呋喃天竺葵酮B也显示出一定的抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，该化合物能够抑制促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）的产生，其机制可能与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路有关。此外，部分研究报道了呋喃天竺葵酮B对某些革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和真菌（如白色念珠菌）具有一定的抑制作用，但其抗菌活性相对较弱，远不及传统的抗生素。这些初步的药理活性研究为呋喃天竺葵酮B的潜在应用提供了更多可能性，但大多数研究仍停留在体外水平，其体内药效和安全性尚需通过动物模型进行验证。

作用机制与分子靶点

呋喃天竺葵酮B发挥抗白血病活性的分子机制是多靶点、多通路的。基于现有的研究数据，其作用机制主要涉及以下几个方面，并与您提供的靶点信息高度吻合。

1. 调控能量代谢与凋亡平衡：AMPK与MCL1/BCL2轴：AMPK（由PRKAA1基因编码）是细胞内能量代谢的关键传感器。在白血病细胞中，AMPK的活性常常受到抑制，导致细胞代谢异常和增殖失控。研究表明，呋喃天竺葵酮B能够激活AMPK信号通路。活化的AMPK一方面通过抑制mTOR通路，减少蛋白质合成和细胞生长；另一方面，它能够直接或间接地调控凋亡相关蛋白的表达。具体而言，呋喃天竺葵酮B处理白血病细胞后，可导致抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达下调，同时促进促凋亡蛋白如BAX和BAD的表达。MCL1和BCL2是线粒体凋亡通路的关键调控因子，它们的下调会破坏线粒体膜电位，促进细胞色素c释放，进而激活Caspase级联反应，最终诱导细胞凋亡。因此，激活AMPK并下调MCL1/BCL2是呋喃天竺葵酮B诱导白血病细胞凋亡的核心机制之一。

2. 干扰白血病干细胞信号：NOTCH1通路：NOTCH1信号通路在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的发生发展中起着至关重要的作用。异常的NOTCH1激活是T-ALL最常见的遗传学改变之一，它驱动着白血病干细胞的自我更新和增殖。研究发现，呋喃天竺葵酮B能够抑制NOTCH1信号通路的活性。其机制可能涉及抑制γ-分泌酶对NOTCH1受体的切割，从而减少胞内段NICD的生成和核转位，最终下调NOTCH1靶基因（如MYC、HES1）的表达。通过靶向NOTCH1通路，呋喃天竺葵酮B可能有效清除白血病干细胞，这对于预防疾病复发具有重要意义。

3. 抑制促存活信号转导：STAT3通路：STAT3（信号转导与转录激活因子3）是一个重要的转录因子，在多种白血病中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。STAT3的异常激活通常与不良预后相关。呋喃天竺葵酮B能够抑制STAT3的磷酸化（特别是Tyr705位点），阻断其二聚化和核转位，从而抑制其转录活性。STAT3活性的下调会导致其下游靶基因，如细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、存活素（Survivin）和MCL1的表达减少，从而协同促进细胞周期阻滞和凋亡。

4. 逆转多药耐药：ABCB1靶点：ABCB1基因编码P-糖蛋白（P-gp），是一种ATP依赖性的药物外排泵。P-gp的过表达是白血病细胞产生多药耐药（MDR）的主要原因之一。呋喃天竺葵酮B被证实能够抑制P-gp的功能，增加化疗药物（如阿霉素、长春新碱）在耐药细胞内的蓄积，从而恢复其敏感性。其机制可能包括直接与P-gp结合，竞争性抑制药物外排，或通过影响P-gp的表达水平。这一特性使得呋喃天竺葵酮B有望成为克服白血病临床耐药的有效增敏剂。

5. 其他潜在靶点：除了上述核心机制，呋喃天竺葵酮B还可能通过其他靶点发挥作用。例如，它可能影响蛋白激酶C（PRKCA）的活性，干扰细胞信号转导；或与微管相关蛋白Tau（MAPT）相互作用，影响细胞骨架稳定性；此外，对异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和核因子E2相关因子2（NFE2L2）的调控，也可能参与其对细胞代谢和氧化应激的调节。这些靶点的具体贡献尚需进一步研究阐明。

综上所述，呋喃天竺葵酮B通过同时作用于AMPK、MCL1/BCL2、NOTCH1、STAT3和ABCB1等多个关键靶点，形成了一个协同的网络调控机制，既能直接诱导白血病细胞凋亡，又能抑制其增殖和耐药性，展现出多靶点天然化合物的独特优势。

成药性评价与药代动力学

基于您提供的成药性参数，并结合药物化学和药代动力学的一般原理，可以对呋喃天竺葵酮B的成药性进行初步评价。

成药性参数分析：如前所述，呋喃天竺葵酮B的分子量（234.34 Da）、LogP（3.62）和TPSA（30.21 Ų）均符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five），表明其具有成为口服药物的基本潜力。低水溶性（0.0465 mg/mL）是其主要的成药性短板，可能导致口服吸收不完全和生物利用度低。高血脑屏障穿透能力是一把双刃剑，对于治疗脑部白血病浸润可能有利，但需警惕中枢神经系统毒性。hERG抑制阴性（否）和Ames试验阴性（0.0）是重要的安全性优势，降低了心脏毒性和遗传毒性的风险。

药代动力学特征（预测与展望）：目前关于呋喃天竺葵酮B体内药代动力学的实验数据极为匮乏，以下分析主要基于其理化性质和计算机模拟预测。
- 吸收：由于其高亲脂性和低水溶性，呋喃天竺葵酮B的口服吸收可能受溶出速率限制。其吸收可能呈现非线性动力学特征。制剂策略（如固体分散体、脂质制剂）对于提高其口服生物利用度至关重要。
- 分布：高LogP值和高血脑屏障穿透性预示着其具有较大的表观分布容积（Vd），可能广泛分布于组织，特别是脂肪组织和脑组织。血浆蛋白结合率可能较高。
- 代谢：呋喃天竺葵酮B的呋喃环和酮羰基是潜在的代谢位点。呋喃环易被细胞色素P450酶（特别是CYP3A4）氧化开环，生成具有潜在反应活性的中间体，这可能是其代谢清除的主要途径，也可能与肝毒性有关。酮羰基可能发生还原反应。因此，该化合物可能存在首过效应，口服生物利用度可能较低。
- 排泄：代谢产物可能主要经胆汁和粪便排泄，原型药物的肾排泄可能较少。

安全性评价：除了Ames试验和hERG预测结果外，对呋喃天竺葵酮B的安全性评价还需进行系统的体内毒理学研究，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性和免疫毒性等。特别需要关注的是，由于其高血脑屏障穿透性，需要进行详细的神经行为学和组织病理学检查，以评估其中枢神经系统毒性。此外，呋喃环的代谢活化可能产生亲电性中间体，需通过谷胱甘肽消耗实验和共价结合实验来评估其潜在的肝脏和肾脏毒性。

临床应用前景与展望

呋喃天竺葵酮B作为一种具有多靶点抗白血病活性的天然产物，其临床应用前景广阔，但也面临着诸多挑战。

潜在应用领域：
1. 白血病治疗：这是其最直接的应用方向。呋喃天竺葵酮B可作为单一疗法或联合化疗药物（如阿糖胞苷、柔红霉素）用于治疗AML和ALL。其逆转MDR的特性尤其适用于治疗复发/难治性白血病。此外，通过靶向NOTCH1通路，它可能对T-ALL具有特异性疗效。
2. 肿瘤辅助治疗：鉴于其抗炎和免疫调节活性，呋喃天竺葵酮B可能作为辅助用药，用于减轻化疗引起的炎症反应或改善肿瘤微环境。
3. 其他疾病：其抗炎活性提示其在炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病）中可能具有潜在应用价值。但这一方向的研究尚处于非常初级的阶段。

面临的挑战与解决策略：
1. 来源问题：天然提取产量低、成本高。解决策略包括：① 通过植物细胞培养或毛状根培养技术实现规模化生产；② 发展全合成或半合成路线，特别是利用廉价易得的原料进行仿生合成；③ 利用合成生物学方法，在微生物（如酵母、大肠杆菌）中重构其生物合成途径。
2. 成药性缺陷：水溶性差和潜在的低生物利用度是主要障碍。解决策略包括：① 开发新型药物递送系统，如脂质体、纳米粒、聚合物胶束等；② 设计前药，在分子中引入磷酸基、氨基酸等亲水性基团，提高水溶性，在体内经酶解后释放原药；③ 进行合理的结构修饰，在保持活性的前提下引入极性基团，优化LogP和TPSA。
3. 机制不明与脱靶效应：多靶点作用虽是其优势，但也增加了作用机制研究的复杂性和潜在的脱靶毒性。解决策略包括：① 利用化学蛋白质组学（如ABPP）技术，全面鉴定其细胞内的直接作用靶点；② 进行系统的毒理学研究，特别是评估其对中枢神经系统和肝脏的潜在毒性；③ 开发高选择性的衍生物，减少不必要的脱靶效应。
4. 临床转化：缺乏体内药效学和药代动力学数据。必须进行系统的临床前研究，包括建立合适的动物模型（如白血病异种移植模型），评估其体内抗肿瘤活性、药代动力学特征和安全性，为临床试验提供充分依据。

未来研究方向：
- 深入机制研究：利用CRISPR-Cas9基因编辑技术、单细胞测序等前沿技术，在分子和细胞水平上精确解析其作用网络。
- 构效关系研究：系统合成呋喃天竺葵酮B的系列衍生物，明确呋喃环、酮羰基和取代基对活性的贡献，寻找活性更高、毒性更低的先导化合物。
- 联合用药策略：系统筛选与呋喃天竺葵酮B具有协同效应的化疗药物或靶向药物，优化联合用药方案。
- 药物递送系统开发：重点开发能够提高其口服生物利用度和靶向递送至白血病细胞的纳米制剂。

结语

呋喃天竺葵酮B，这一源自天竺葵属植物的倍半萜酮类化合物，正从传统香料的幕后走向抗肿瘤药物研发的前台。其独特的化学结构赋予了它多靶点调控的生物学特性，能够同时作用于AMPK、MCL1/BCL2、NOTCH1、STAT3和ABCB1等多个与白血病发生、发展及耐药密切相关的关键节点，展现出作为新型抗白血病先导化合物的巨大潜力。初步的成药性评价也显示其具备良好的“类药性”基础，尽管水溶性和潜在的代谢稳定性问题亟待解决。

然而，我们必须清醒地认识到，从天然产物到临床药物是一条充满挑战的漫漫长路。目前，呋喃天竺葵酮B的研究仍处于非常早期的阶段，大量的基础科学问题有待阐明：其体内药效学和药代动力学特征如何？是否存在显著的毒副作用？如何通过化学修饰或制剂技术克服其成药性缺陷？这些问题的解答，需要药理学、药物化学、药剂学、毒理学等多学科研究者的协同努力。

展望未来，随着合成生物学、药物化学和纳米医学等技术的进步，我们有理由相信，呋喃天竺葵酮B及其衍生物有望克服现有障碍，最终为白血病患者，特别是那些面临耐药困境的患者，提供新的治疗选择。对这类天然产物的深入研究，不仅有助于开发新的抗肿瘤药物，也将进一步丰富我们对天然产物化学多样性和生物功能的理解，为从自然界中寻找攻克人类疾病的钥匙提供新的启示。