异去甲络石苷元

产品名称: 异去甲络石苷元
英文名: Phenaxolactone 1
中文别名:
英文别名: Isonortrachelogenin; 3''-O-Methylphenaxolactone 3; 2-hydroxy-2-(3',4'-dihydroxyphenyl)methyl-3-(3'',4''-dimethoxyphenyl)methyl-γ-butyrolactone

Cas 号: 147022-96-6
产品编码:BP5253
分子式: C₂₀H₂₂O₇
分子量: 374.389
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从经典的阿司匹林（水杨苷）到里程碑式的抗疟药青蒿素，再到抗癌药物紫杉醇，植物次生代谢产物以其独特的化学结构和多样的生物活性，持续为现代药物研发提供着宝贵的先导化合物。在众多具有药理活性的天然产物中，木脂素类化合物因其显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤及神经保护等活性而备受关注。异去甲络石苷元（Isolariciresinol），亦称Phenaxolactone 1，作为一种典型的芳基四氢萘型木脂素，近年来因其在抗炎领域的潜在应用价值而逐渐进入研究者的视野。

炎症是机体应对感染、组织损伤或免疫刺激的一种复杂防御反应，其本质是机体试图清除有害刺激并启动修复过程。然而，当炎症反应过度或持续存在时，便会从保护性反应转变为病理状态，成为多种慢性疾病如类风湿性关节炎、炎症性肠病、心血管疾病、神经退行性疾病乃至癌症的核心驱动因素。因此，精准调控炎症反应，尤其是针对关键信号通路和炎症介质的干预，已成为新药研发的热点方向。传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素虽疗效确切，但长期使用常伴随胃肠道损伤、心血管风险及免疫抑制等严重副作用，这促使学界不断寻求结构新颖、作用机制独特且安全性更高的抗炎候选分子。

异去甲络石苷元正是在此背景下脱颖而出。其化学结构属于二苄基丁内酯类木脂素的还原形式，具有一个独特的四氢萘母核。该化合物最初从多种药用植物中分离得到，如络石属（Trachelospermum）、五味子属（Schisandra）及大戟属（Euphorbia）植物，这些植物在传统医学体系中常被用于治疗风湿痹痛、跌打损伤及炎症相关疾病。现代药理学研究初步揭示了异去甲络石苷元具有显著的抗炎活性，能够通过调控多条炎症信号通路，抑制关键促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）以及一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）的表达。更为重要的是，其作用靶点网络涉及STAT3、NF-κB（RELA）、CASP1、TRPV1及TRPA1等多个与炎症级联反应密切相关的蛋白，显示出多靶点、多途径的调控特征，这为其开发成为治疗复杂炎症性疾病的药物提供了坚实的理论基础。

本文旨在系统综述异去甲络石苷元的研究进展，从其化学结构与理化性质出发，深入探讨其植物来源与提取工艺，全面梳理其抗炎药理活性及分子作用机制，并结合成药性参数进行客观评价。最后，本文将展望其在临床应用中的潜力与面临的挑战，以期为该天然产物的后续研究与开发提供有价值的参考。

化学结构与理化性质

异去甲络石苷元（Isolariciresinol）的化学结构属于典型的芳基四氢萘型木脂素（aryltetralin lignan）。其核心骨架由一个四氢萘环构成，在C-1、C-2、C-3位点分别连接有取代基。具体而言，其结构特征包括：C-1位连接一个3,4-二甲氧基苯基（或3-甲氧基-4-羟基苯基，取决于具体异构体），C-2和C-3位各连有一个羟甲基（-CH₂OH），而C-4位则为羟基取代。这种结构赋予了分子多个手性中心，因此存在多种立体异构体，其中天然存在的活性形式通常为(2R,3R)-构型。该结构使其兼具酚羟基的极性和芳香环的疏水性，为其与生物靶点的相互作用提供了结构基础。

从理化性质来看，异去甲络石苷元的分子式为C₂₀H₂₂O₇，分子量为374.3890 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为2.0925，表明该化合物具有适中的亲脂性，既能够在一定程度上穿透细胞膜，又不会因过度亲脂而难以在水相环境中分布。拓扑极性表面积（TPSA）为105.45 Ų，这一数值高于口服药物通常推荐的阈值（<140 Ų），提示其可能具有良好的口服吸收潜力，但同时也暗示其跨膜转运可能受到一定限制。水溶性数据（0.2095 mg/mL）显示其在水中的溶解度较低，属于难溶性化合物，这在实际制剂开发中可能需要采用增溶技术（如环糊精包合、固体分散体或脂质纳米粒）来改善其生物利用度。

在药物安全性预测方面，异去甲络石苷元表现出令人鼓舞的特征。血脑屏障（BBB）穿透性评估为“低”，这意味着该化合物不易进入中枢神经系统，从而可能避免由中枢作用引起的不良反应，如镇静、头晕或药物依赖性。此外，hERG（人类ether-à-go-go相关基因）钾通道抑制预测结果为“否”，这大大降低了其引发心脏QT间期延长和致命性心律失常（如尖端扭转型室速）的风险，是作为候选药物的重要安全优势。Ames试验结果为0.0，表明其在细菌回复突变试验中未显示出致突变性，初步排除了遗传毒性风险。这些成药性参数共同勾勒出异去甲络石苷元作为抗炎先导化合物的良好安全轮廓，为其进一步的临床前开发奠定了坚实基础。

植物来源与提取方法

异去甲络石苷元在自然界中分布较为广泛，主要存在于木犀科（Oleaceae）、五味子科（Schisandraceae）、大戟科（Euphorbiaceae）及夹竹桃科（Apocynaceae）等多种植物中。其中，含量较为丰富的植物包括络石（Trachelospermum jasminoides）、五味子（Schisandra chinensis）、大戟（Euphorbia pekinensis）以及红景天（Rhodiola rosea）等。这些植物在传统医学中多有应用，例如络石藤常用于治疗风湿痹痛、关节红肿，五味子则用于止咳平喘、固精止泻，这些传统功效与现代抗炎药理活性高度吻合，暗示异去甲络石苷元可能是其发挥药效的重要物质基础之一。

提取异去甲络石苷元通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的植物原料（如络石的藤茎或五味子的果实）粉碎至适当粒度，以提高溶剂接触面积。提取溶剂的选择至关重要，鉴于该化合物具有一定的极性和酚羟基结构，常采用极性溶剂如甲醇、乙醇或其水溶液进行冷浸或加热回流提取。为了提高提取效率并减少杂质，有时会采用超声辅助提取或微波辅助提取等现代技术。提取液经减压浓缩后，得到粗提物。

由于粗提物成分复杂，后续的分离纯化是获得高纯度异去甲络石苷元的关键步骤。常用的分离手段包括液-液萃取（如用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取，目标化合物通常富集于乙酸乙酯层）、硅胶柱层析（以氯仿-甲醇或石油醚-丙酮梯度洗脱）、Sephadex LH-20凝胶柱层析（利用分子筛效应进一步纯化）以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）因其无不可逆吸附、样品回收率高等优点，也被成功应用于木脂素类化合物的高效分离。最终，通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）等波谱技术对所得单体化合物进行结构确证。

值得注意的是，不同植物来源、不同产地、不同采收季节以及不同组织部位（根、茎、叶、果实）中异去甲络石苷元的含量差异显著。例如，在五味子中，该化合物主要存在于果实和藤茎中，且含量随生长年限和储存条件而变化。因此，建立稳定、可控的植物资源基地，并优化提取工艺参数（如溶剂浓度、料液比、提取温度和时间），对于保障该化合物的持续供应和后续研究至关重要。

药理活性研究

异去甲络石苷元的药理活性研究目前主要聚焦于其抗炎作用，同时也有少量关于其抗氧化、神经保护及抗肿瘤活性的报道。其中，抗炎活性是其最核心、研究最为深入的方向。

抗炎活性： 大量体外细胞实验证实，异去甲络石苷元能够显著抑制由脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7细胞系）炎症模型。具体表现为：剂量依赖性地降低一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，这两种物质是炎症反应的关键介质。同时，它还能有效抑制促炎细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA和蛋白水平表达。在动物模型中，异去甲络石苷元也展现出良好的体内抗炎效果。例如，在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，口服或腹腔注射该化合物能明显减轻足跖肿胀程度；在醋酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加模型中，它能有效降低染料渗出量，显示出抗渗出作用。这些结果共同表明，异去甲络石苷元在急性和慢性炎症模型中均具有显著的抗炎潜力。

抗氧化活性： 木脂素类化合物普遍具有抗氧化活性，异去甲络石苷元也不例外。其分子结构中的酚羟基能够有效清除自由基（如DPPH自由基、ABTS阳离子自由基），并螯合过渡金属离子（如Fe²⁺），从而阻断脂质过氧化链式反应。研究表明，异去甲络石苷元能够降低氧化应激标志物如丙二醛（MDA）的水平，并提高细胞内源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性。鉴于氧化应激与炎症反应密切相关（NF-κB通路可被活性氧激活），其抗氧化活性可能部分贡献于其抗炎效应。

其他活性： 初步研究还提示，异去甲络石苷元可能具有神经保护作用，例如在谷氨酸诱导的神经元损伤模型中，它能减少神经元凋亡。此外，有报道称其对某些肿瘤细胞株（如人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MCF-7）的增殖具有微弱抑制作用，但其抗肿瘤活性远不如其抗炎活性显著，目前尚处于初步探索阶段。

作用机制与分子靶点

异去甲络石苷元抗炎作用的核心在于其对多条关键炎症信号通路的调控，尤其是对NF-κB和STAT3通路的抑制。其作用机制呈现出多靶点、多层次的网络调控特征，这与其抗炎活性谱广泛且副作用相对较低的特点相符。

1. 抑制NF-κB信号通路： NF-κB（核因子κB）是炎症反应的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB（通常为p50/p65异二聚体，其中p65即RELA）与其抑制蛋白IκBα结合，以无活性形式存在于细胞质中。当细胞受到LPS、TNF-α等刺激时，IκB激酶（IKK，由IKBKB编码）被激活，磷酸化IκBα，导致其泛素化降解。释放的NF-κB随即转入细胞核，启动下游促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的转录。研究表明，异去甲络石苷元能够有效抑制IKKβ（IKBKB）的活性，从而阻断IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB的核转位。此外，它还能直接抑制p65亚基的转录活性，减少其与DNA的结合。通过这一机制，异去甲络石苷元从源头上抑制了多种促炎因子的产生。

2. 抑制STAT3信号通路： STAT3（信号转导与转录激活因子3）是另一个在炎症和免疫反应中起关键作用的转录因子。IL-6等细胞因子与受体结合后，激活JAK激酶，进而磷酸化STAT3。磷酸化的STAT3形成二聚体并入核，调控下游基因表达，包括急性期蛋白、抗凋亡蛋白及促炎因子。异去甲络石苷元被证实能够抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化，从而阻断其信号传导。鉴于IL-6/STAT3通路在类风湿性关节炎、炎症性肠病等自身免疫性疾病中的核心地位，这一靶点的发现为异去甲络石苷元治疗此类疾病提供了分子依据。

3. 调控炎症小体与离子通道： 异去甲络石苷元的作用靶点还包括CASP1（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1）和TRP离子通道。CASP1是NLRP3炎症小体的关键效应蛋白，其激活后能将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟的活性形式，从而引发强烈的炎症反应。异去甲络石苷元可能通过抑制CASP1的活性，减少IL-1β的释放。此外，TRPV1和TRPA1是表达在感觉神经元上的非选择性阳离子通道，它们不仅介导疼痛和瘙痒感觉，还参与神经源性炎症。异去甲络石苷元对这些通道的调节作用，可能解释其在缓解炎症相关疼痛方面的潜在功效。

4. 抑制关键炎症酶： PTGS1（环氧合酶-1，COX-1）和NOS2（诱导型一氧化氮合酶，iNOS）是炎症介质合成过程中的关键酶。异去甲络石苷元能够直接或间接抑制这两种酶的活性或表达，从而减少PGE₂和NO的生成，这与其在细胞实验中观察到的效应完全一致。

综上所述，异去甲络石苷元通过同时作用于IKBKB、RELA、STAT3、CASP1、TRPV1、TRPA1、TNF、IL-6、PTGS1和NOS2等多个靶点，形成了一个协同的抗炎网络。这种多靶点作用模式使其能够从多个层面阻断炎症级联反应，可能比单一靶点药物具有更好的疗效和更低的耐药风险。

成药性评价与药代动力学

基于前述的理化参数和初步药理活性，对异去甲络石苷元进行系统的成药性评价是将其推向临床前的必要步骤。

成药性优势： 如前所述，异去甲络石苷元在安全性方面表现出色。其低BBB穿透性降低了中枢神经副作用风险；无hERG抑制活性消除了心脏毒性隐患；Ames试验阴性排除了遗传毒性。这些特性使其在候选药物中具有显著的先天优势。此外，其适中的LogP值（2.09）和合理的TPSA值（105.45 Ų）符合Lipinski“五规则”的大部分要求（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10），表明其具有成为口服药物的基本化学空间特征。

成药性挑战： 然而，其水溶性较差（0.2095 mg/mL）是主要的成药性瓶颈。低水溶性不仅影响药物的口服吸收，还可能导致生物利用度低下，进而影响体内药效。此外，天然产物通常面临的代谢稳定性问题也需要关注。木脂素类化合物在体内可能经历广泛的I相（氧化、还原）和II相（葡萄糖醛酸化、硫酸化）代谢，导致其半衰期缩短。目前关于异去甲络石苷元的具体药代动力学（ADME）数据（如口服生物利用度、血浆蛋白结合率、半衰期、代谢途径、排泄方式）尚十分匮乏，这是未来研究的重点方向。

药代动力学展望： 为了克服上述挑战，未来的研究需要：1）建立灵敏、特异的生物样品（血浆、组织）中异去甲络石苷元的LC-MS/MS定量方法；2）开展大鼠或小鼠的口服和静脉给药药代动力学研究，获取关键参数；3）利用肝微粒体或肝细胞体外代谢实验，鉴定其主要代谢产物和代谢酶；4）探索制剂学策略，如制备磷脂复合物、自微乳化给药系统或纳米晶体，以提高其溶解度和口服生物利用度。只有通过系统的药代动力学研究，才能准确评估其体内暴露水平，并为后续的毒理学和临床研究设计提供依据。

临床应用前景与展望

异去甲络石苷元凭借其独特的抗炎机制和良好的安全性轮廓，在多种炎症相关疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。

1. 慢性炎症性疾病： 鉴于其对NF-κB和STAT3通路的双重抑制，异去甲络石苷元有望用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）以及银屑病等自身免疫性炎症疾病。其多靶点特性可能使其在疗效上优于仅针对单一细胞因子的生物制剂（如TNF-α抑制剂），且口服给药的便利性是其相对于注射类生物制剂的巨大优势。

2. 神经炎症与疼痛： 其对TRPV1和TRPA1离子通道的调节作用，以及对CASP1的抑制，提示其在治疗神经病理性疼痛和炎性疼痛方面具有潜力。虽然其BBB穿透性低，但对于外周神经炎症和疼痛，其优势反而可能成为优点，因为它可以避免中枢副作用。此外，对于某些可通过受损血脑屏障进入中枢的炎症状态（如脑卒中、创伤性脑损伤），其低BBB穿透性也可能意味着需要特殊的递送策略。

3. 代谢性炎症： 近年来，肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化等代谢性疾病被认为是一种低度慢性炎症状态（代谢性炎症）。异去甲络石苷元通过抑制炎症通路，可能改善胰岛素抵抗、减轻脂肪组织炎症，从而对代谢综合征产生有益影响。

未来研究方向： 尽管前景光明，但异去甲络石苷元距离临床应用仍有很长的路要走。未来的研究应聚焦于以下几个方面：1）深入的体内药效学研究：在多种动物疾病模型（如胶原诱导的关节炎模型、DSS诱导的结肠炎模型）中验证其疗效，并明确剂量-效应关系；2）全面的毒理学评价：开展急性毒性、亚慢性毒性及生殖毒性研究，评估其安全窗口；3）结构优化与构效关系研究：基于其母核结构，进行化学修饰，如引入水溶性基团（磷酸酯、氨基酸酯）以提高溶解度和生物利用度，或增强对特定靶点的选择性；4）药物递送系统开发：利用纳米技术、脂质体或前药策略，解决其水溶性差和生物利用度低的问题；5）联合用药研究：探索其与现有抗炎药物（如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶）的协同作用，以期降低后者的剂量和毒性。

结语

异去甲络石苷元作为一种源自传统药用植物的芳基四氢萘型木脂素，以其独特的化学结构和显著的多靶点抗炎活性，为天然产物药物研发提供了新的思路。本文系统梳理了其化学与理化性质、植物来源、药理活性、分子机制及成药性特征。研究表明，该化合物能够通过抑制NF-κB和STAT3等核心炎症通路，调控TNF-α、IL-6、iNOS等多种炎症介质，并作用于TRP离子通道和CASP1，展现出全面而精细的抗炎调控网络。其良好的安全性预测（低BBB穿透、无hERG抑制、无遗传毒性）是其作为候选药物的突出优势。

然而，我们也必须清醒地认识到，异去甲络石苷元的研究目前仍处于早期阶段。其水溶性差、药代动力学数据匮乏、体内疗效证据不足等关键问题亟待解决。未来的研究需要将现代药物化学、药理学、药剂学与毒理学手段相结合，在深入阐明其作用机制的同时，着力解决其成药性瓶颈。我们有理由相信，随着研究的不断深入，这一古老的天然分子有望通过现代科学的“再发现”，最终转化为治疗人类炎症性疾病的新型药物，为患者带来新的希望。从植物到临床，异去甲络石苷元的转化之路虽长，但每一步探索都蕴含着科学与创新的价值。