络石苷元

产品名称: 络石苷元
英文名: Trachelogenin
中文别名:
英文别名: 

Cas 号: 34209-69-3
产品编码:BPF0598
分子式: C₂₁H₂₄O₇
分子量: 388.416
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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络石苷元的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从经典的镇痛药吗啡到抗疟神药青蒿素，自然界中蕴含的化学多样性为现代药物研发提供了无尽的灵感与先导化合物。在抗病毒与抗炎药物研究领域，从传统药用植物中寻找高效低毒的新型活性分子，一直是学术界和工业界关注的焦点。络石苷元（Trachelogenin），作为一种来源于夹竹桃科（Apocynaceae）等多种植物的木脂素类化合物，近年来因其独特的生物学活性，特别是作为丙型肝炎病毒（HCV）进入抑制剂以及显著的抗炎、镇痛作用，引起了广泛的研究兴趣。

络石苷元，化学名为(-)-络石苷元，是一种双苄基丁内酯型木脂素。其最初从传统中药络石（Trachelospermum jasminoides）中分离鉴定，因而得名。然而，其分布并不仅限于络石属植物，在菊科（Asteraceae）、瑞香科（Thymelaeaceae）等多种植物中亦有发现。早期研究主要关注其抗炎、镇痛等传统药理活性。近年来，随着对HCV生命周期及病毒进入宿主细胞机制的深入理解，络石苷元被鉴定为一种新型的HCV进入抑制剂，展现出广谱抗病毒活性，且对多种基因型的HCV均有效，同时细胞毒性较低。这一发现为开发新型抗HCV药物，特别是针对病毒进入环节的抑制剂，提供了极具潜力的候选分子。

鉴于HCV感染仍是全球性的公共卫生挑战，尽管直接抗病毒药物（DAAs）已取得巨大成功，但耐药性、治疗成本及特殊人群（如肝移植患者）的治疗需求等问题依然存在。因此，开发具有全新作用机制的抗HCV药物，如病毒进入抑制剂，具有重要的临床意义。同时，炎症是众多疾病的共同病理基础，寻找安全有效的抗炎药物亦是药物研发的永恒主题。络石苷元兼具抗病毒与抗炎的双重活性，使其在治疗病毒性肝炎及其伴随的肝脏炎症、纤维化方面展现出独特的优势。本文旨在系统综述络石苷元的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的参考。

化学结构与理化性质

络石苷元（Trachelogenin）属于典型的双苄基丁内酯（dibenzylbutyrolactone）类木脂素。其化学结构核心为一个γ-丁内酯环，环上连接两个苄基基团，其中一个苄基的苯环上通常带有羟基和甲氧基取代。具体而言，络石苷元的化学名为(3R,4R)-3,4-二(4-羟基-3-甲氧基苄基)二氢呋喃-2(3H)-酮，其分子式为C₂₁H₂₄O₇，分子量为388.4160 g/mol。该分子含有两个手性中心（C-3和C-4），天然存在的(-)-络石苷元为(3R,4R)构型。其结构式如下（此处以文字描述替代结构式）：一个五元内酯环，在2位为羰基，3位和4位分别连接一个被羟基和甲氧基取代的苄基（即4-羟基-3-甲氧基苄基，亦称为香草基）。

从理化性质来看，络石苷元具有一定的极性。其拓扑极性表面积（TPSA）为94.45 Ų，表明其含有多个氢键供体（酚羟基）和受体（醚氧、羰基氧），这有助于其与生物靶点形成氢键相互作用。其脂水分配系数LogP为2.39，处于一个相对适中的范围，表明该化合物既具有一定的脂溶性以穿透细胞膜，又具备一定的水溶性以在体液中转运。然而，其水溶性（0.1125 mg/mL）相对较低，这可能在一定程度上影响其口服生物利用度和制剂开发。值得注意的是，计算机预测的络石苷元具有较高的血脑屏障（BBB）穿透能力，这提示其可能作用于中枢神经系统靶点，与其潜在的镇痛活性相符。此外，预测结果显示络石苷元不具有hERG（人类ether-a-go-go相关基因）钾通道抑制活性（hERG抑制：否），且Ames试验结果为阴性（0.0），初步表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，这是其作为候选药物的一个积极信号。这些理化性质参数为后续的剂型设计、药代动力学研究和安全性评价提供了重要的基础数据。

植物来源与提取方法

络石苷元并非单一植物的专属成分，而是广泛存在于多种药用植物中，其中尤以夹竹桃科络石属（Trachelospermum）植物最为著名。传统中药“络石藤”即为络石（Trachelospermum jasminoides (Lindl.) Lem.）的干燥带叶藤茎，具有祛风通络、凉血消肿的功效，络石苷元被认为是其重要的活性成分之一。此外，在菊科（Asteraceae）植物如天名精（Carpesium abrotanoides）、瑞香科（Thymelaeaceae）植物如了哥王（Wikstroemia indica）、以及马兜铃科（Aristolochiaceae）、大戟科（Euphorbiaceae）等多种植物中均报道含有络石苷元或其糖苷形式（如络石苷，Tracheloside）。这种广泛的分布表明络石苷元可能是植物界中一种较为保守的次生代谢产物，可能在植物防御、信号传导等方面发挥重要作用。

从植物中提取络石苷元通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括以下几个步骤：

1. 原料准备与提取：将干燥的植物原料（如络石藤茎）粉碎，采用有机溶剂进行提取。鉴于络石苷元具有一定的中等极性，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液。为了提高提取效率，可采用加热回流、超声辅助提取或微波辅助提取等技术。例如，用70%-95%的乙醇加热回流提取是实验室和工业生产中常用的方法。

2. 初步分离与富集：将提取液减压浓缩得到浸膏后，通常将其分散于水中，然后依次用不同极性的有机溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）进行液-液萃取。由于络石苷元极性中等，它通常富集在乙酸乙酯萃取层中。该步骤可以有效地去除大量水溶性杂质（如多糖、鞣质）和脂溶性杂质（如叶绿素、蜡质）。

3. 色谱分离与纯化：这是获得高纯度络石苷元的关键步骤。常用的色谱技术包括：

   • 硅胶柱色谱：以氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等溶剂系统进行梯度洗脱，是分离木脂素类化合物的经典方法。
   • 凝胶柱色谱：如Sephadex LH-20，可根据分子大小进行分离，常用于去除色素和进一步纯化。
   • 高效液相色谱（HPLC）：特别是制备型HPLC，是获得高纯度（>98%）单体化合物的最终手段。通常采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水系统为流动相进行等度或梯度洗脱。

4. 结构鉴定：纯化后的化合物通过波谱学方法进行结构确证，主要包括核磁共振波谱（¹H-NMR, ¹³C-NMR, 2D-NMR）和质谱（MS）分析，通过与文献数据比对或X射线单晶衍射确定其绝对构型。

值得注意的是，络石苷元在植物中也常以糖苷形式（络石苷）存在。因此，有时需要通过酸水解或酶水解的方法将糖苷键断裂，释放出苷元，再进行分离纯化，以提高总收率。提取方法的优化需综合考虑成本、效率、环保及目标化合物的稳定性等因素。

药理活性研究

络石苷元的药理活性研究涵盖了抗病毒、抗炎、镇痛、抗肿瘤等多个领域，展现出多效性的药理作用。

1. 抗病毒活性

络石苷元最引人注目的药理活性是其作为丙型肝炎病毒（HCV）进入抑制剂的发现。研究表明，络石苷元能够有效抑制HCV感染，其作用机制独特，靶向病毒进入宿主细胞的早期步骤。

• 广谱抗HCV活性：与许多靶向病毒蛋白酶或聚合酶的DAAs不同，络石苷元的作用靶点是宿主细胞或病毒包膜蛋白，因此其对不同基因型的HCV均具有抑制活性，即没有基因型特异性。这在应对HCV基因型多样性方面具有优势。
• 低细胞毒性：在有效抑制HCV感染的浓度下，络石苷元对宿主细胞（如Huh-7.5细胞）表现出很低的细胞毒性，显示出良好的选择性指数（SI），这是其作为抗病毒候选药物的重要前提。
• 剂量依赖性抑制：络石苷元以剂量依赖的方式抑制HCVcc（细胞培养产生的HCV）和HCVpp（HCV假病毒颗粒）的感染。在HCVcc模型中，其半数抑制浓度（IC₅₀）为0.325 μg/mL（约0.84 μM）；在HCVpp模型中，IC₅₀为0.259 μg/mL（约0.67 μM）。这两个模型分别验证了其对完整病毒生命周期和仅对病毒进入步骤的抑制作用。
• 作用阶段：通过时间过程分析（time-of-addition assay）等实验证实，络石苷元主要作用于病毒进入的早期阶段，即病毒吸附（attachment）和/或膜融合（fusion）过程，而非病毒复制或释放阶段。它可能通过直接与病毒包膜蛋白E1/E2结合，或干扰其与宿主细胞表面受体（如CD81、SR-BI、Claudin-1、Occludin）的相互作用来阻断病毒入侵。

2. 抗炎活性

传统上，络石苷元及其来源植物被用于治疗炎症相关疾病。现代药理学研究证实了其抗炎作用。

• 抑制炎症介质：研究表明，络石苷元能够显著抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生。这与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）的表达有关。
• 调节细胞因子：络石苷元可下调多种促炎细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）。这些细胞因子在炎症反应中起核心驱动作用。
• 动物模型验证：在经典的急性炎症模型（如角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀）和慢性炎症模型（如佐剂性关节炎）中，络石苷元均表现出显著的抗炎效果，其作用强度与阳性对照药物相当。

3. 镇痛活性

与抗炎活性相伴的是其镇痛作用。

• 作用机制：络石苷元的镇痛作用可能与其抗炎活性密切相关，通过抑制炎症介质的产生来减轻炎症性疼痛。此外，研究提示其可能作用于中枢神经系统。计算机预测其具有高BBB穿透能力，且其靶点列表中包含瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和瞬时受体电位锚蛋白亚型1（TRPA1），这两个离子通道是重要的疼痛感知分子。因此，络石苷元可能通过直接或间接调节这些疼痛相关靶点来发挥镇痛作用。
• 动物模型验证：在经典的疼痛模型，如醋酸扭体法（化学刺激）和热板法（热刺激）实验中，络石苷元均显示出剂量依赖性的镇痛效果，表明其对化学性和热刺激引起的疼痛均有抑制作用。

4. 其他活性

除了上述主要活性，文献还报道了络石苷元具有其他药理作用，如：
* 抗肿瘤活性：部分研究显示络石苷元对某些肿瘤细胞株（如肝癌、肺癌细胞）具有增殖抑制作用，可能通过诱导细胞凋亡或周期阻滞实现。
* 抗氧化活性：其分子结构中的酚羟基赋予了它一定的自由基清除能力，这可能与其抗炎、抗肿瘤等活性有一定关联。

作用机制与分子靶点

络石苷元的药理作用是多靶点、多途径的。基于现有研究，其作用机制可归纳为以下几个方面，并与已知的分子靶点相关联。

1. 抗病毒机制：靶向HCV进入

络石苷元抗HCV的作用机制是其研究亮点。其核心在于阻断病毒颗粒与宿主细胞的结合与融合过程。
* 靶点：目前认为其主要靶点是HCV的包膜糖蛋白E1和E2。通过直接与E1/E2蛋白结合，络石苷元可能诱导其构象变化，从而阻止其与宿主细胞表面受体复合物（包括CD81、SR-BI、Claudin-1和Occludin）的相互作用。由于这些受体在不同基因型HCV感染中均至关重要，因此络石苷元表现出广谱抗病毒活性。另一种可能性是，络石苷元与宿主细胞受体结合，改变其构象或分布，间接抑制病毒进入。
* 信号通路：病毒进入后，会触发宿主细胞内的信号级联反应。络石苷元可能通过干扰这些早期信号事件（如EGFR、EphA2受体的激活）来抑制病毒内化或膜融合。

2. 抗炎机制：抑制NF-κB和STAT3通路

络石苷元的抗炎作用主要通过抑制关键的炎症信号通路实现。
* NF-κB通路：NF-κB是调控多种炎症基因（如TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS）表达的核心转录因子。研究表明，络石苷元能够抑制IκB激酶（IKK，由IKBKB等亚基组成）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而使NF-κB（由RELA/p65等亚基组成）被滞留在细胞质中，无法进入细胞核启动炎症基因的转录。因此，其靶点包括IKBKB和RELA。
* STAT3通路：STAT3是另一个重要的炎症和免疫调节转录因子。络石苷元被发现可以抑制STAT3的磷酸化（激活）及其核转位，从而下调其下游靶基因（如IL-6）的表达。因此，STAT3是其直接或间接的靶点。
* 炎症小体：CASP1（Caspase-1）是炎症小体活化的关键效应酶，负责将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟形式。络石苷元可能通过抑制炎症小体的组装或活性，减少CASP1的活化，从而降低IL-1β的分泌。因此，CASP1是其潜在靶点。
* 炎症介质合成酶：络石苷元可直接抑制PTGS1（COX-1）和PTGS2（COX-2）的活性或表达，减少PGE₂的合成；同时抑制NOS2（iNOS）的表达，减少NO的产生。这些是其抗炎作用的直接效应环节。

3. 镇痛机制：调节离子通道与抗炎

络石苷元的镇痛作用机制较为复杂，涉及外周和中枢两个层面。
* 外周机制：主要通过其抗炎作用，减少炎症介质（如PGE₂、TNF-α、IL-1β）的产生，从而减轻对痛觉神经末梢的刺激。
* 中枢机制：鉴于其高BBB穿透性，络石苷元可能直接作用于中枢神经系统。其靶点列表中包含TRPV1和TRPA1。TRPV1（辣椒素受体）和TRPA1（芥子油受体）是表达在初级感觉神经元上的非选择性阳离子通道，可被多种致痛物质（如热、酸、辣椒素、炎症介质）激活，介导疼痛信号的传递。络石苷元可能作为这些通道的拮抗剂或调节剂，直接阻断疼痛信号的产生和传导。此外，它也可能通过影响中枢的TNF和IL-6等细胞因子水平来调节疼痛。

综上所述，络石苷元通过作用于IKBKB、RELA、STAT3、CASP1、PTGS1、NOS2、TRPV1、TRPA1、TNF、IL-6等多个分子靶点，形成了一个复杂的网络调控机制，从而发挥其抗病毒、抗炎和镇痛的综合药理效应。这种多靶点作用模式是其区别于单一靶点药物的独特优势，但也给精确阐明其核心作用机制带来了挑战。

成药性评价与药代动力学

将天然产物从实验室发现推向临床应用，成药性评价是至关重要的一环。络石苷元的成药性特征呈现出机遇与挑战并存的局面。

1. 成药性优势

• 良好的安全性初步预测：如前所述，计算机预测结果显示络石苷元无hERG抑制活性（心脏毒性风险低），Ames试验阴性（遗传毒性风险低）。这为其安全性提供了初步的积极证据。
• 适中的理化性质：分子量（388 Da）和LogP（2.39）均符合“类药五规则”（Lipinski‘s Rule of Five）的范畴（MW < 500, LogP < 5），表明其具有成为口服药物的基本潜力。TPSA（94.45 Ų）也处于合理范围，有利于口服吸收。
• 明确的药理活性与靶点：具有明确的抗病毒（HCV进入抑制）和抗炎活性，且作用机制和潜在靶点较为清晰，为后续的优化和开发提供了明确方向。

2. 成药性挑战

• 水溶性差：络石苷元的水溶性（0.1125 mg/mL）较低，属于难溶性药物。这可能导致其口服吸收不完全、生物利用度低，是限制其成药性的主要障碍之一。需要通过制剂技术（如固体分散体、纳米晶、脂质体、环糊精包合物等）来改善其溶解度和溶出速率。
• 高血脑屏障穿透性：虽然高BBB穿透性为其发挥中枢镇痛作用提供了可能，但对于主要作用于肝脏（抗HCV）和外周炎症的适应症而言，药物大量进入中枢可能导致不必要的副作用（如中枢神经系统毒性）。因此，需要权衡利弊，或通过结构修饰降低其BBB穿透性，使其更多地分布在外周靶器官。
• 药代动力学数据匮乏：目前关于络石苷元在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的实验数据非常有限。其口服生物利用度、血浆蛋白结合率、代谢稳定性、主要代谢途径和消除半衰期等关键参数尚不明确。这是其成药性评价中最大的知识空白。未来的研究必须系统开展体内外药代动力学实验。
• 代谢稳定性：络石苷元分子中含有多个酚羟基和醚键，这些基团是II相代谢酶（如葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶）和I相代谢酶（如细胞色素P450酶）的潜在作用位点。其首过效应和系统清除速率如何，将直接影响其体内暴露量和药效持续时间。

3. 药代动力学展望

鉴于络石苷元具有较好的类药性基础但存在水溶性差和药代动力学数据缺失的问题，未来的研究应聚焦于：
1. 建立灵敏的生物样品分析方法：开发LC-MS/MS方法，用于定量测定血浆、组织等生物基质中的络石苷元浓度。
2. 开展体内药代动力学研究：通过大鼠或小鼠口服和静脉给药，测定其绝对生物利用度、分布容积、清除率、半衰期等参数。
3. 代谢物鉴定：利用体外肝微粒体或体内实验，鉴定其主要代谢产物及代谢途径，评估代谢物是否具有活性或毒性。
4. 制剂开发：针对水溶性差的问题，探索合适的给药系统和制剂策略，以提高其口服生物利用度。

临床应用前景与展望

络石苷元独特的药理活性和作用机制为其临床应用开辟了广阔的前景，尤其体现在以下几个方向：

1. 抗HCV治疗的新策略

尽管高效DAAs已成为HCV治疗的主流，但络石苷元作为HCV进入抑制剂，具有其独特的应用价值。
* 联合用药：将络石苷元与靶向病毒复制（如NS5A抑制剂、NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂）的DAAs联用，可以形成“进入+复制”的多靶点联合治疗方案。这种策略理论上可以更彻底地清除病毒，并降低或延缓耐药性的产生。
* 预防肝移植后再感染：肝移植是终末期肝病患者的有效治疗手段，但移植后HCV再感染率极高。病毒进入抑制剂可以保护新生的移植肝细胞免受HCV入侵，因此络石苷元在预防肝移植后HCV再感染方面具有独特的优势。
* 应对特殊人群：对于对现有DAAs耐药或不耐受的患者，络石苷元提供了一种全新的治疗选择。

2. 抗炎与镇痛药物的开发

络石苷元兼具抗炎和镇痛活性，且可能作用于中枢和外周双重靶点，使其在治疗慢性炎症性疼痛方面具有潜力。
* 慢性炎症性疾病：如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病等。其多靶点抗炎机制可能比单一靶点的非甾体抗炎药（NSAIDs）或生物制剂更具优势，副作用可能更少。
* 神经病理性疼痛：鉴于其对TRPV1和TRPA1通道的潜在调节作用以及高BBB穿透性，络石苷元可能对神经病理性疼痛（如带状疱疹后遗神经痛、糖尿病周围神经病变）有效，这是一个目前缺乏有效治疗药物的领域。

3. 未来研究方向

为了将络石苷元的潜力转化为临床现实，未来的研究应重点关注以下几个方面：

1. 深入机制研究：利用结构生物学（如X射线共晶结构、冷冻电镜）阐明络石苷元与HCV E2蛋白或TRPV1通道等关键靶点的精确结合模式，为基于结构的药物设计提供依据。
2. 结构优化与构效关系（SAR）研究：以络石苷元为先导化合物，通过化学合成或半合成方法，对其结构进行修饰（如改变取代基、引入新官能团、简化骨架等），旨在提高其水溶性、代谢稳定性、靶向选择性和药理活性，同时降低潜在的副作用。例如，通过前药策略将酚羟基掩蔽，或引入极性基团改善水溶性。
3. 系统的药代动力学与毒理学评价：按照新药研发的规范，全面开展络石苷元及其衍生物的ADME和长期毒性、生殖毒性、致癌性等毒理学研究。
4. 制剂研究：开发适合临床应用的剂型，如提高口服生物利用度的固体分散体、用于局部给药的透皮贴剂（针对镇痛）或用于肝脏靶向的纳米制剂（针对抗HCV）。
5. 扩大适应症研究：探索络石苷元在其他病毒感染（如登革热、寨卡病毒、新冠病毒）中的进入抑制活性，以及在其他炎症相关疾病（如动脉粥样硬化、神经退行性疾病）中的潜在应用。

结语

络石苷元，这一源自传统药用植物的天然木脂素，凭借其独特的化学结构和多效性的药理活性，正逐渐从幕后走向台前，成为天然产物药物研发领域一颗引人注目的新星。其作为HCV进入抑制剂的发现，为抗病毒治疗提供了全新的思路和策略，尤其在应对病毒耐药性和特殊临床场景（如肝移植）方面展现出不可替代的价值。同时，其明确的抗炎和镇痛作用，也为开发新型、安全、多靶点的抗炎镇痛药物奠定了基础。

然而，从天然产物到临床药物的转化之路从来都不是坦途。络石苷元目前仍面临着水溶性差、药代动力学特性不明、作用机制细节有待阐明等关键挑战。未来的研究需要在深入理解其作用机制的基础上，借助现代药物化学、药剂学和药理学手段，对其进行系统的结构优化和成药性改造。我们有理由相信，随着研究的不断深入，络石苷元及其衍生物有望在不久的将来，为全球数以百万计的HCV感染者以及饱受炎症和疼痛困扰的患者带来新的治疗希望，续写天然产物在人类健康事业中的辉煌篇章。