中文名：去甲络石苷元
Product name: Nortrachelogenin
Synonym name:
Catalogue No.: SBP01337
Cas No.: 34444-37-6
Formula: C₂₀H₂₂O₇
Mol Weight: 374.389
Botanical Source:
Physical Description: Powder
Type of Compound: Lignans

Purity: 95%~99%
Analysis Method: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
Identification Method: Mass, NMR
Packing: Brown vial or HDPE plastic bottle
The product could be supplied from milligrams to grams. Inquire for bulk scale.
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去甲络石苷元的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

去甲络石苷元：一种源于传统草药的天然抗炎与抗癌候选分子

1. 概述

去甲络石苷元（Nortrachelogenin），又称(-)-Wikstromol，是一种具有显著生物活性的天然木脂素类化合物。其CAS号为34444-37-6，分子式为C20H22O7，分子量约为374.39 g/mol。该化合物最初从败酱科植物黄花败酱（Partrinia scabiosaefolia）中分离得到，后在夹竹桃科植物络石藤（Trachelospermum jasminoides）中也得到鉴定。去甲络石苷元因其独特的化学结构和广泛的药理活性，近年来引起了天然产物药学与药物化学研究领域的持续关注。

早期研究发现，去甲络石苷元对白色念珠菌（Candida albicans）具有诱导凋亡的活性，揭示了其潜在的抗真菌作用。随着研究的深入，其更广泛的生物活性被逐步揭示，尤其是在抗前列腺癌、抗炎、抗疟疾以及调节中枢神经系统等方面展现出令人瞩目的潜力。例如，它被报道为一种新型的前列腺癌治疗剂，能够通过抑制Akt膜定位与活性以及生长因子受体的激活，从而有效地与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）协同作用，促进癌细胞凋亡。同时，其抗炎特性与对NF-κB信号通路的抑制作用密切相关。这些发现使得去甲络石苷元从一个传统的植物化学成分，转变为一个具有明确分子靶点和清晰作用机制的现代药物先导化合物，为开发新型抗炎、抗肿瘤药物提供了宝贵的化学实体和研究思路。

2. 化学结构与理化性质

去甲络石苷元属于木脂素类化合物，具体为芳基萘型木脂素。其SMILES字符串（COc1cc(C[C@H]2COC(=O)[C@]2(O)Cc2ccc(O)c(OC)c2)ccc1O）精确描述了其原子连接顺序和立体化学构型。从结构上看，它包含两个苯环单元（其中一个为愈创木基结构，带有甲氧基和羟基取代），通过一个丁内酯环和一个丙基链连接，并形成多个手性中心（如SMILES中的@符号所示），这对其生物活性至关重要。(-)-构型的去甲络石苷元是其主要活性形式。

其理化性质参数为评估其药物潜力提供了定量依据：
- 分子量（MW）：374.39 g/mol，符合小分子药物的典型范围（<500 Da）。
- 脂水分配系数（LogP）：计算值约为2.07，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但又不至于因脂溶性过高而导致代谢或分布问题。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：105.45 Ų，反映了分子中极性原子（氧原子）的表面积总和。该值适中，通常与较好的膜渗透性相关。
- 水溶性：预测值约为0.2 mg/mL，属于微溶。这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。
- Caco-2渗透性：预测值为2.28（单位通常为10⁻⁶ cm/s），提示其具有中等至良好的肠道吸收潜力。
- 血脑屏障（BBB）穿透性：预测为“低”，表明其不易进入中枢神经系统，这对于主要针对外周疾病的药物（如抗炎、抗肿瘤）而言，可能减少中枢副作用风险，但对于期望作用于中枢的适应症则是不利因素。
- 血浆蛋白结合率（PPB）：高达87.73%，意味着大部分药物在血液中与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，可能影响其游离浓度、分布容积和药效起始时间。

这些理化参数共同描绘出一个具有成药潜力的天然小分子轮廓：分子量适中、脂溶性良好、具有一定膜渗透性，但水溶性和血脑屏障穿透性是其需要克服的挑战。

3. 植物来源与传统应用

去甲络石苷元的主要植物来源之一是络石藤（Trachelospermum jasminoides），又称石龙藤、万字茉莉，为夹竹桃科络石属常绿木质藤本植物。在传统中医药理论中，络石藤性微寒，味苦，归心、肝、肾经，具有祛风通络、凉血消肿的功效。临床上常用于治疗风湿热痹、筋脉拘挛、腰膝酸痛、喉痹、痈肿、跌打损伤等症。其常与其他中药配伍，用于治疗类风湿性关节炎、痛风等炎症性疾病。现代药理研究证实，络石藤提取物具有抗炎、镇痛、免疫调节等多种活性，而去甲络石苷元被认为是其发挥抗炎作用的重要活性成分之一。

另一种来源植物黄花败酱（Partrinia scabiosaefolia）同样在民间医药中有悠久历史，常用于清热解毒、活血排脓，治疗肠痈、肺痈、痈肿疮毒等。这从传统应用角度印证了去甲络石苷元相关植物来源在抗炎、抗感染方面的用途。

从传统药用植物中分离鉴定出像去甲络石苷元这样的活性单体，是中药现代化研究的经典路径。它不仅为传统药效提供了物质基础的科学解释，也为基于天然产物结构的新药研发提供了起点。对络石藤等植物的深入研究，是连接传统智慧与现代科学的重要桥梁。

4. 药理活性与作用机制

去甲络石苷元的药理活性多样，其核心作用机制与调节多个关键的细胞信号通路和靶点蛋白密切相关。根据提供的靶点信息（TNF, PTGS2, NFKB1, IL6, IL1B）和相关疾病（抗炎），可以深入解析其抗炎及相关的抗癌作用。

4.1 抗炎作用及其核心靶点网络
炎症是机体应对损伤或感染的核心防御反应，但过度的或慢性的炎症是许多疾病（如关节炎、动脉粥样硬化、癌症）的病理基础。去甲络石苷元显示出明确的抗炎特性，其作用主要通过对以下关键靶点和通路的调控实现：
- NF-κB信号通路（NFKB1）：这是去甲络石苷元抗炎作用的核心机制。核因子κB（NF-κB）是调控炎症、免疫、细胞存活和增殖的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白IκB结合存在于细胞质中。当受到肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等刺激时，IκB被磷酸化降解，NF-κB（如p50/p65二聚体，由NFKB1基因编码p50亚基）得以入核，启动大量促炎因子基因的表达。研究显示，去甲络石苷元能中度抑制TNF-α诱导的NF-κB信号通路活化，其IC50值为49.4 μM。这意味着它能有效阻断这一核心炎症开关，从而下游抑制多种促炎介质的产生。
- 促炎细胞因子（TNF, IL6, IL1B）：TNF-α、白介素-6（IL-6）和白介素-1β（IL-1β）是NF-κB通路下游最重要的促炎细胞因子，它们本身又能正反馈激活NF-κB，形成炎症放大环路。去甲络石苷元通过抑制NF-κB，有效减少了这些细胞因子的产生和释放，从而切断炎症级联反应，减轻组织损伤。
- 环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）：COX-2是催化花生四烯酸生成前列腺素（PGs）的关键酶，尤其在炎症部位被强烈诱导表达，产生的PGE2是强烈的致痛、致炎和致热介质。作为NF-κB的下游靶基因之一，COX-2的表达同样受到去甲络石苷元的抑制。这解释了其潜在的镇痛和解热作用。

通过多靶点干预NF-κB及其下游的细胞因子和酶网络，去甲络石苷元构建了一个协同的抗炎作用体系，这比单一靶点抑制剂可能具有更好的疗效和更低的耐药风险。

4.2 抗肿瘤作用机制
去甲络石苷元在前列腺癌治疗中显示出独特潜力，其机制与抗炎通路有交叉，也涉及更特异的促凋亡通路：
- 抑制Akt信号通路：Akt（蛋白激酶B）是细胞存活和增殖的关键激酶。去甲络石苷元能够抑制Akt的膜定位和激酶活性。Akt需要被募集到细胞膜上并被磷酸化激活，去甲络石苷元干扰了这一过程，从而削弱了Akt促进细胞存活、抑制凋亡的功能。
- 抑制生长因子受体激活：生长因子受体（如EGFR、IGF-1R）的过度激活是许多癌症的特征，它们能下游激活Akt和NF-κB等通路。去甲络石苷元对此也有抑制作用。
- 协同TRAIL诱导凋亡：TRAIL能选择性诱导癌细胞凋亡，但许多癌细胞对其产生抵抗。去甲络石苷元通过抑制Akt和NF-κB（两者都是已知的TRAIL抵抗因子），有效地使癌细胞对TRAIL重新敏感，产生强大的协同促凋亡效应。此外，研究也指出其能诱导白色念珠菌和某些癌细胞的caspase依赖性凋亡，并可能通过破坏细胞膜结构（抗菌机制）发挥细胞毒作用。

4.3 其他生物活性
- 抗微生物活性：除了诱导白色念珠菌凋亡，其对疟原虫（Plasmodium）也有抑制活性（IC50 14.50 μg/mL），并可能通过破坏细胞膜发挥抗菌作用。
- 抗病毒活性：有报道显示其对HIV-1病毒在体外有中等抑制活性。
- 中枢神经系统作用：(+)-构型的去甲络石苷元对家兔中枢有抑制作用。而(-)-构型因其低BBB穿透性，可能外周作用为主。

综上所述，去甲络石苷元是一个多靶点、多功效的天然产物，其抗炎和抗癌机制相互关联、相辅相成，构成了其作为药物先导化合物的坚实科学基础。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，并参照Lipinski五规则（Rule of Five）等药物设计基本原则，可以对去甲络石苷元作为口服药物的潜力进行初步评估：

1. Lipinski五规则符合性：

   • 分子量 < 500 Da：374.39 Da，符合。
   • 脂水分配系数LogP < 5：2.07，符合。
   • 氢键供体数（HBD） < 5：根据结构式，含有3个羟基（-OH），符合。
   • 氢键受体数（HBA） < 10：分子式C20H22O7含有7个氧原子，均为潜在氢键受体，符合。
   • 可旋转键数量：通常要求<10，其结构相对刚性，可旋转键数量适中。

   去甲络石苷元完全符合Lipinski五规则，预示其具有较好的口服吸收潜力。

2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）关键参数分析：

   • 吸收：适中的LogP（~2.07）和TPSA（~105 Ų）有利于被动跨膜扩散。预测的Caco-2渗透性（2.28）和有效渗透率（Peff: 4.19）均提示其可能具有中等至良好的肠道吸收能力。但微溶的水溶性（0.2 mg/mL）是口服生物利用度的一个潜在限制因素，可能需要通过成盐、固体分散体或纳米制剂等技术改善溶出度。
   • 分布：高血浆蛋白结合率（87.73%）意味着其分布容积可能较小，起效可能较慢，但作用时间可能延长。低BBB穿透性对于其抗炎、抗癌等外周靶向作用而言，可能是一个优势，降低了中枢神经毒性风险。
   • 代谢与毒性：Ames试验（0.0，通常表示阴性）、染色体畸变（无）、hERG抑制（否）以及各项肝脏毒性指标（Ser_ALK等均为否）的预测结果均为阴性，提示其遗传毒性和心脏毒性风险较低，初步安全性良好。这为其后续开发提供了重要支持。MRTD（最大推荐治疗剂量）为“否”，可能指尚无明确数据。

3. 合成可行性：Syn_Accessibility参数（3.36）提供了一个相对可及性的评分，表明其化学合成具有一定挑战性但并非不可实现。从天然植物中提取是当前主要来源，但全合成或半合成研究对于保证稳定供应和进行结构修饰至关重要。

总结：去甲络石苷元在成药性方面展现出了诸多有利特征：良好的类药性（符合五规则）、可接受的膜渗透性、初步的低毒性预警信号。主要的挑战在于其水溶性和高血浆蛋白结合率。未来的药物化学优化工作可以围绕这些方面展开，例如通过制备水溶性前药、进行结构修饰引入增加溶解度的基团，或开发合适的递送系统。

6. 研究现状与应用前景

目前，对去甲络石苷元的研究已从早期的植物化学分离和活性筛选，进入到了作用机制深入探索和作为先导化合物进行优化的阶段。其在抗炎、抗前列腺癌方面的机制研究较为系统，特别是与TRAIL的协同作用以及NF-κB/Akt双重抑制的机制，为开发新型抗肿瘤药物提供了清晰的思路。此外，其在抗真菌、抗疟等方面的活性也值得进一步挖掘。

未来的研究方向和潜在应用前景包括：

1. 结构优化与构效关系研究：以其为母核，通过化学合成衍生一系列类似物，系统研究其立体化学、各官能团对活性（抗炎、抗癌）和成药性（溶解度、蛋白结合率）的影响，旨在发现活性更强、药代动力学性质更优的候选分子。
2. 联合用药策略开发：基于其与TRAIL协同作用的明确机制，开展与TRAIL或其它促凋亡药物、化疗药物的联合用药临床前研究，评估其在前列腺癌、可能还有其他恶性肿瘤治疗中的增敏效果。
3. 针对炎症性疾病的药物开发：鉴于其多靶点抗炎机制，可进一步在类风湿性关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化等慢性炎症疾病的动物模型中进行疗效和安全性评价。
4. 新型给药系统研究：为解决其水溶性问题，可以探索纳米粒、脂质体、环糊精包合物等递送技术，提高其生物利用度和靶向性。
5. 作用机制拓展研究：现有靶点信息提供了一个框架，但可能还存在未知的作用靶点和通路。利用化学生物学手段（如化学蛋白质组学）进行全靶点挖掘，将有助于全面理解其生物活性网络。

总之，去甲络石苷元作为一个源于传统中药的天然木脂素，凭借其明确的多靶点作用机制和良好的成药性基础，已成为一个极具吸引力的药物先导化合物。随着现代药物化学、药理学和制剂学技术的深入应用，它有望被开发成为治疗炎症相关疾病和癌症的新型药物，实现从传统草药到现代创新药物的跨越。