鼠李素-3-芸香糖苷

产品名称: 鼠李素-3-O-芸香糖苷
英文名: Rhamnetin 3-O-rutinoside
中文别名: 芦丁-7-甲醚；鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷
英文别名: Rhamnetin-3-rutinoside;Rhamnetin 3-O-β-D-rutinoside
Cas 号: 34202-83-0
产品编码:BP2255
分子式: C₂₈H₃₂O₁₆
分子量: 624.548
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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鼠李素-3-芸香糖苷的HPLC图谱

鼠李素-3-芸香糖苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，其化学结构的多样性和独特的生物活性为人类健康事业做出了不可磨灭的贡献。在众多具有生物活性的天然产物中，黄酮类化合物因其广泛的药理作用而备受关注。黄酮类化合物是植物次生代谢产物，广泛存在于蔬菜、水果、茶叶及多种药用植物中，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护等多种生物活性。其中，槲皮素及其衍生物是研究最为深入的一类黄酮，其母核结构为3,5,7,3',4'-五羟基黄酮。

鼠李素-3-芸香糖苷（Rhamnetin 3-O-rutinoside），作为一种槲皮素的衍生物，近年来逐渐进入研究者的视野。该化合物在结构上以鼠李素（Rhamnetin，即7-甲氧基槲皮素）为苷元，在3位羟基上连接一个芸香糖（Rutinose，即α-L-鼠李糖-(1→6)-β-D-葡萄糖）二糖基团。这种独特的糖基化修饰不仅影响了其理化性质，也对其生物活性和药代动力学行为产生了深远影响。该化合物首次从伞形科植物芫荽（Coriandrum sativum L.）中分离鉴定，并显示出对分泌型磷脂酶A2（sPLA2）和组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的显著抑制活性。

鉴于其独特的化学结构和潜在的药理活性，鼠李素-3-芸香糖苷在抗肿瘤、抗氧化和抗炎领域展现出广阔的应用前景。特别是其通过抑制HDAC2和sPLA2，进而可能调控与哮喘等炎症性疾病相关的多条信号通路，使其成为天然产物药理学研究中的一个热点分子。本文旨在系统综述鼠李素-3-芸香糖苷的化学结构、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究与开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

鼠李素-3-芸香糖苷的化学结构属于黄酮醇类糖苷。其苷元为鼠李素（Rhamnetin），化学名为3,5,3',4'-四羟基-7-甲氧基黄酮。与槲皮素相比，鼠李素在7位羟基上发生了甲氧基化（-OCH₃）修饰。这一结构修饰显著改变了分子的电子分布和极性，进而影响其与生物靶点的相互作用。在鼠李素的3位羟基上，通过糖苷键连接了一个芸香糖基团。芸香糖是由一分子β-D-葡萄糖和一分子α-L-鼠李糖通过α(1→6)糖苷键连接而成的二糖。因此，该化合物的完整化学名称为：3-[(6-O-α-L-鼠李糖基-β-D-葡萄糖基)氧基]-5,7-二羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，其CAS号为34202-83-0。

从理化性质来看，鼠李素-3-芸香糖苷的分子式为C₂₈H₃₂O₁₆，分子量为624.5480 g/mol。该分子含有多个酚羟基和糖基上的多个羟基，使其具有较强的极性和亲水性。其计算脂水分配系数（LogP）为0.0260，表明该化合物在水相和脂相中的分配大致相当，但略倾向于水相，这与其含有大量羟基的结构特征相符。拓扑极性表面积（TPSA）高达258.4300 Ų，远高于一般口服药物建议的140 Ų上限，这主要归因于其丰富的羟基和糖苷键。高TPSA值通常预示着该化合物难以被动扩散透过生物膜，尤其是血脑屏障。其水溶性（LogS）为2.5631，表明其在水中的溶解度较好，这有利于其在胃肠道中的溶解和吸收，但也可能限制其跨膜转运。此外，预测结果显示该化合物对hERG钾通道的抑制风险较低（否），且Ames试验结果为0.6，提示其遗传毒性风险相对较低。这些理化参数为其后续的剂型设计和药代动力学研究提供了重要参考。

植物来源与提取方法

鼠李素-3-芸香糖苷最初是从伞形科植物芫荽（Coriandrum sativum L.）中分离得到的。芫荽，俗称香菜，是一种广泛使用的调味蔬菜和传统药用植物，在亚洲、欧洲和非洲的民间医学中常用于治疗消化不良、炎症、疼痛和糖尿病等疾病。除了芫荽，该化合物也被报道存在于其他植物中，如某些种类的鼠李属（Rhamnus）植物和杨梅属（Myrica）植物，但芫荽仍是其最丰富和最主要的来源。在芫荽中，该化合物主要分布于叶片和茎中，其含量受品种、生长环境、采收时期等因素影响。

针对鼠李素-3-芸香糖苷的提取，通常采用经典的植物化学提取方法，并结合现代分离纯化技术。提取过程一般包括以下几个步骤：

1. 原料预处理：新鲜或干燥的芫荽全草（通常使用地上部分）经粉碎、过筛，获得均匀的植物粉末。
2. 溶剂提取：由于该化合物含有多个羟基，极性较大，因此常选用极性溶剂进行提取。最常用的溶剂是甲醇或乙醇的水溶液（如70%-80%乙醇）。提取方式可采用冷浸、渗漉或加热回流。加热回流提取效率较高，但需注意控制温度和时间，避免高温导致糖苷键断裂或苷元降解。超声辅助提取和微波辅助提取等现代技术也被应用于提高提取效率和缩短提取时间。
3. 粗提物制备：提取液经过滤、减压浓缩，得到浸膏或粗提物。
4. 初步分离：粗提物通常悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的有机溶剂进行液-液萃取，以去除脂溶性杂质（如叶绿素、蜡质）并富集目标化合物。鼠李素-3-芸香糖苷因其中等极性，主要富集于乙酸乙酯或正丁醇萃取层。
5. 柱层析分离：对目标萃取层进行柱层析分离。常用的固定相包括硅胶、聚酰胺、Sephadex LH-20、ODS（反相硅胶）等。洗脱体系通常采用氯仿-甲醇-水、乙酸乙酯-甲醇-水或甲醇-水等梯度洗脱。通过薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）监测，收集含有目标化合物的流分。
6. 纯化：对初步纯化的流分进行进一步的纯化，如制备型HPLC或重结晶，以获得高纯度的鼠李素-3-芸香糖苷单体。其结构通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等波谱学方法进行确证。

药理活性研究

鼠李素-3-芸香糖苷作为一种天然黄酮糖苷，在体外和体内研究中均展现出多种药理活性，主要集中在抗肿瘤、抗氧化和抗炎三个方面。

1. 抗肿瘤活性
研究表明，鼠李素-3-芸香糖苷对多种肿瘤细胞系具有增殖抑制和诱导凋亡的作用。其抗肿瘤机制是多方面的，包括：
* 诱导细胞周期阻滞：通过调控细胞周期相关蛋白（如Cyclin D1, CDK4, p21, p27）的表达，将肿瘤细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期，从而抑制其无限增殖。
* 诱导细胞凋亡：通过激活线粒体凋亡通路（内源性途径）和死亡受体通路（外源性途径）。具体表现为：上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，导致线粒体膜电位下降，释放细胞色素c，激活Caspase-9和Caspase-3级联反应。同时，也可能通过上调Fas/FasL系统来激活Caspase-8。
* 抑制血管生成：在肿瘤微环境中，通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的表达，阻断肿瘤新生血管的形成，从而限制肿瘤的生长和转移。
* 增强化疗敏感性：部分研究提示，该化合物可能通过抑制某些耐药相关蛋白（如P-糖蛋白）或调控NF-κB等信号通路，逆转肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药性，发挥化疗增敏作用。

2. 抗氧化活性
黄酮类化合物是公认的强效抗氧化剂，鼠李素-3-芸香糖苷也不例外。其抗氧化活性主要源于其分子结构中的多个酚羟基，这些羟基能够有效清除自由基（如羟基自由基、超氧阴离子自由基、DPPH自由基等），螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），从而阻断自由基链式反应，减轻氧化应激对细胞的损伤。此外，它还能通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，上调细胞内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx、过氧化氢酶CAT）的表达，增强细胞自身的抗氧化防御能力。

3. 抗炎活性
炎症是多种疾病（包括肿瘤、哮喘、心血管疾病）的共同病理基础。鼠李素-3-芸香糖苷展现出显著的抗炎活性，其机制与抑制多种关键炎症介质和信号通路有关。
* 抑制磷脂酶A2 (sPLA2) 活性：sPLA2是花生四烯酸代谢通路中的关键酶，催化细胞膜磷脂释放花生四烯酸，进而生成前列腺素、白三烯等强效促炎介质。鼠李素-3-芸香糖苷能够直接抑制sPLA2的活性，从源头上减少促炎介质的产生。
* 抑制组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2) 活性：HDAC2是表观遗传调控的关键酶，参与炎症相关基因的表达调控。在慢性炎症性疾病（如哮喘、COPD）中，HDAC2的活性或表达常常降低，导致炎症基因过度表达。鼠李素-3-芸香糖苷对HDAC2的抑制作用可能通过影响染色质重塑，进而调控NF-κB、STAT3等转录因子的活性，最终抑制促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）和趋化因子的产生。
* 调控多条炎症信号通路：该化合物还能通过抑制NF-κB、STAT3、MAPK（如p38、JNK、ERK）等关键炎症信号通路的磷酸化激活，从而发挥广谱的抗炎效应。

作用机制与分子靶点

鼠李素-3-芸香糖苷的药理活性是其与多个分子靶点相互作用的结果。综合现有研究，其核心作用机制可归纳为以下几点：

1. 直接靶向抑制：sPLA2与HDAC2
这是该化合物最显著的特征性作用机制。通过分子对接、酶活性测定等方法证实，鼠李素-3-芸香糖苷能够直接结合并抑制sPLA2（特别是PLA2G2A亚型）和HDAC2的活性。
* 对sPLA2的抑制：sPLA2在炎症反应中扮演“扳机”角色。抑制其活性，可有效降低花生四烯酸的释放，从而减少前列腺素（由PTGS1/COX-1催化）和白三烯（由ALOX5/5-LOX催化）等促炎介质的合成。这与该化合物在抗炎和可能抗哮喘中的作用密切相关。
* 对HDAC2的抑制：HDAC2是I类组蛋白去乙酰化酶，主要调控炎症基因的表达。在哮喘等疾病中，氧化应激和炎症信号常导致HDAC2失活或降解，使得糖皮质激素的抗炎作用减弱（即激素抵抗）。鼠李素-3-芸香糖苷对HDAC2的抑制，看似矛盾，但其具体效应可能依赖于细胞环境和浓度。一方面，抑制HDAC2可能直接导致某些促炎基因（如NF-κB靶基因）的乙酰化水平升高，从而被激活；但另一方面，它也可能通过影响其他转录因子（如STAT3）或非组蛋白的乙酰化状态，发挥抗炎作用。此外，对HDAC2的抑制可能通过表观遗传调控，影响与哮喘相关的其他靶点，如TRPV1、ADORA2B、RELA等。

2. 调控关键信号通路
* AMPK信号通路：AMPK（由PRKAA1基因编码）是细胞能量代谢和炎症反应的核心调控枢纽。鼠李素-3-芸香糖苷可能通过激活AMPK，进而抑制下游的mTOR信号通路，发挥抗增殖和诱导自噬的作用。同时，AMPK的激活也能抑制NF-κB和STAT3信号，增强抗炎效应。
* STAT3信号通路：STAT3是连接炎症与肿瘤的关键转录因子。该化合物可通过抑制JAK/STAT3通路的磷酸化，减少STAT3的核转位和转录活性，从而下调其靶基因（如Cyclin D1, Bcl-xL, VEGF, IL-6）的表达，发挥抗肿瘤和抗炎双重作用。
* NF-κB信号通路：NF-κB（由RELA等亚基组成）是炎症反应的总开关。鼠李素-3-芸香糖苷能够抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位，从而抑制多种促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达。
* Caspase-1与细胞焦亡：Caspase-1是炎症小体活化的关键效应分子，参与IL-1β和IL-18的成熟和分泌，并介导细胞焦亡。该化合物可能通过抑制Caspase-1的活化，减轻炎症反应和组织损伤。
* TRPV1与ADORA2B：TRPV1是瞬时受体电位香草酸亚型1，参与痛觉传递和神经源性炎症。ADORA2B是腺苷A2B受体，在哮喘等疾病中表达上调，参与气道重塑和炎症。鼠李素-3-芸香糖苷可能通过影响这些靶点，发挥其在哮喘模型中的保护作用。

3. 多靶点网络调控
鉴于其结构特点，鼠李素-3-芸香糖苷并非作用于单一靶点，而是通过“多靶点、多通路”的网络调控模式发挥其整体药理效应。例如，在哮喘的治疗中，它可能通过同时抑制sPLA2（减少白三烯生成）、抑制HDAC2（影响表观遗传）、调控AMPK/STAT3/NF-κB通路（抑制炎症级联反应），以及影响TRPV1和ADORA2B（调节气道反应性），从而实现对哮喘复杂病理过程的综合干预。

成药性评价与药代动力学

将天然产物开发为临床药物，必须对其成药性进行系统评价。鼠李素-3-芸香糖苷的成药性参数（如前述LogP、TPSA、水溶性、hERG抑制、Ames试验）为其药物开发提供了初步线索。

优势方面：
* 良好的水溶性：LogS为2.5631，预示其在生理pH条件下具有较好的溶解性，有利于口服制剂的开发和胃肠道吸收。
* 低毒性风险：hERG抑制风险低，提示其心脏毒性风险较小。Ames试验结果（0.6）表明其致突变性风险较低，安全性初步可接受。
* 明确的药理活性：对sPLA2和HDAC2的抑制活性明确，且具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多重功效，具备成为先导化合物的潜力。

挑战与不足：
* 口服生物利用度可能较低：高TPSA（258.43 Ų）和分子量（624.55 Da）是口服药物开发的两大障碍。高极性导致其难以被动扩散透过肠道上皮细胞膜。此外，作为糖苷，它在肠道中可能被糖苷酶水解为苷元（鼠李素）和糖，导致原型药物吸收率低。其口服生物利用度需要通过体内药代动力学实验来确证。
* 血脑屏障透过性差：低血脑屏障透过性限制了其在中枢神经系统疾病（如脑肿瘤、神经炎症）中的应用，但对于治疗外周疾病（如哮喘、外周炎症）而言，这反而可能是一个优点，可以减少中枢副作用。
* 代谢稳定性：黄酮糖苷在体内易被肠道菌群和肝脏代谢酶（如UDP-葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶）进行II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化），导致其快速清除，半衰期可能较短。其代谢产物（如鼠李素、甲基化或硫酸化产物）也可能具有生物活性，需要进行深入研究。

药代动力学特征（预测与初步研究）：
* 吸收：口服后，部分原型药物可能通过肠道转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白）被吸收，但主要部分可能在肠道菌群作用下水解为苷元鼠李素后被吸收。因此，其吸收过程复杂，绝对生物利用度有待测定。
* 分布：由于极性大，主要分布于血浆和细胞外液，组织分布可能有限。血浆蛋白结合率未知，但黄酮类通常具有中等程度的蛋白结合率。
* 代谢：主要在肝脏和肠道进行II相代谢，生成葡萄糖醛酸、硫酸或甲基化结合物。也可能发生去糖基化生成鼠李素，后者进一步代谢。
* 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理活性和作用机制，鼠李素-3-芸香糖苷在以下疾病领域展现出潜在的临床应用前景：

1. 哮喘与慢性阻塞性肺疾病（COPD）
这是该化合物最具开发潜力的领域。哮喘是一种以气道慢性炎症、气道高反应性和可逆性气流受限为特征的疾病。其病理机制涉及多种炎症细胞和介质。鼠李素-3-芸香糖苷通过抑制sPLA2和HDAC2，以及调控AMPK、STAT3、NF-κB等通路，能够从多个环节干预哮喘的病理过程。特别是其对HDAC2的调控作用，可能为糖皮质激素抵抗性哮喘患者提供新的治疗策略。此外，其对TRPV1和ADORA2B的影响，也可能改善气道高反应性和重塑。因此，开发基于鼠李素-3-芸香糖苷或其结构优化的衍生物，用于哮喘和COPD的辅助治疗，具有重要的转化医学价值。

2. 炎症性肠病（IBD）
IBD（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）是一种慢性、复发性肠道炎症性疾病。该化合物的抗炎活性，特别是对sPLA2和NF-κB的抑制，可能有助于减轻肠道黏膜的炎症反应。其良好的水溶性使其易于制成口服制剂（如灌肠剂或结肠靶向制剂），直接作用于病变部位，提高局部药物浓度并减少全身副作用。

3. 肿瘤的辅助治疗
虽然其抗肿瘤活性不如某些强效细胞毒性药物，但其多靶点特性使其更适合作为肿瘤辅助治疗药物。例如，它可以与化疗药物联用，通过抑制NF-κB和STAT3来增强化疗敏感性，或通过抑制VEGF来抗血管生成，从而改善肿瘤微环境，提高整体治疗效果。此外，其抗氧化活性有助于减轻放化疗引起的正常组织损伤。

未来研究方向：
* 深入机制研究：利用基因敲除/敲入动物模型、ChIP-seq、RNA-seq等组学技术，系统阐明其在体内调控HDAC2、sPLA2及下游信号网络的精确分子机制。
* 结构优化与构效关系研究：以鼠李素-3-芸香糖苷为先导化合物，通过化学修饰（如改变糖基种类、数目，或对苷元进行修饰），寻找活性更强、药代性质更优的衍生物。
* 药代动力学与制剂学研究：开展系统的体内药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢、排泄特征及活性代谢物。开发新型给药系统（如纳米粒、脂质体、磷脂复合物）以提高其口服生物利用度或实现靶向递送。
* 临床前安全性评价：进行系统的急慢性毒性、生殖毒性、遗传毒性等临床前安全性评价，为其进入临床试验奠定基础。
* 联合用药研究：探索其与现有临床药物（如糖皮质激素、β2受体激动剂、化疗药、免疫检查点抑制剂）的协同作用，寻找最佳的联合用药方案。

结语

鼠李素-3-芸香糖苷作为一种来源于天然植物芫荽的黄酮类糖苷，凭借其独特的化学结构和多靶点的药理活性，特别是对sPLA2和HDAC2的双重抑制作用，在抗炎、抗肿瘤和抗氧化领域展现出重要的研究价值和开发潜力。尽管其在成药性方面，如口服生物利用度和代谢稳定性，面临一定的挑战，但通过深入的结构优化、先进的制剂技术以及对其作用机制的透彻理解，这些障碍有望被克服。未来，随着对其药理机制、药代动力学特性和毒理学特征的深入研究，鼠李素-3-芸香糖苷及其衍生物极有可能成为治疗哮喘、炎症性疾病乃至肿瘤的新型候选药物，为人类健康事业贡献一份来自大自然的智慧。从“药食同源”的芫荽中挖掘出这一活性分子，再次印证了天然产物是创新药物发现的不竭源泉。