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四氢去氢二愈创木基醇

Name: 四氢去氢二愈创木基醇
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP4608

CAS号: 5234-70-8

纯度: 95%

品牌: Phytopurify

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
99.38
LogP
（油水分配系数的对数）
2.26
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
2.26
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.27
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
4.63
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
3.05
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
84.67
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
2.94
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等，已成为全球性的重大公共卫生挑战。这些疾病的共同病理特征包括氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白质错误折叠与聚集以及神经元凋亡等。目前，临床治疗药物多集中于症状缓解，难以有效延缓或逆转疾病进程，且常伴随副作用。因此，从天然产物中寻找具有多靶点、高效低毒神经保护活性的先导化合物，是当前药物研发的重要方向之一。四氢去氢二愈创木基醇（Tetrahydrodehydrodiconiferyl alcohol, THDCA），作为一种从多种药用植物中分离得到的木脂素类化合物，近年来因其在多种体外及体内模型中展现出的显著神经保护活性而备受关注。其独特的化学结构使其能够作用于多个与神经退行性疾病密切相关的关键靶点，包括调节凋亡、清除活性氧、抑制β-淀粉样蛋白生成以及增强自噬等。本文旨在系统综述THDCA的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，并展望其作为神经保护药物先导化合物的开发前景。

化学结构与理化性质

四氢去氢二愈创木基醇（CAS号：5234-70-8），分子式为C20H26O6，分子量为362.4220。其化学结构属于木脂素类化合物中的二苯基丁内酯型木脂素。基本骨架由两个苯丙素单元（C6-C3）通过8-8‘碳碳键连接形成，并进一步环合形成内酯环（丁内酯结构），同时其侧链上的特定位置（通常在C-7和C-7’）被还原（四氢化），并带有羟基（醇）取代基。这种结构赋予了THDCA一定的刚性和手性中心，其立体化学构型对其生物活性可能具有重要影响。

从成药性相关参数来看，THDCA的脂水分配系数（计算LogP值约为2.26）表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜与疏水性靶点结合。其拓扑极性表面积（TPSA）为99.38 Å²，相对较高，主要归因于分子中的多个羟基和醚氧原子，这暗示了其形成氢键的能力较强，但也可能影响其跨膜渗透性。水溶性参数（约0.27 mg/mL）显示其为微溶至难溶于水。值得注意的是，初步的计算机预测模型提示其血脑屏障（BBB）透过性较低，这可能是其开发为中枢神经系统药物需要克服的关键瓶颈之一。在安全性初步筛选中，THDCA未显示潜在的hERG通道抑制活性（致心律失常风险低），且Ames试验预测结果为阴性（无致突变性），为其相对良好的安全性提供了初步依据。

植物来源与提取方法

THDCA广泛存在于多种植物科属中，尤其在传统药用植物中含量较为丰富。其主要植物来源包括：
1. 松科（Pinaceae）植物：如多种松属（Pinus）植物的树脂、心材或树皮。
2. 菊科（Asteraceae）植物：例如在土木香（Inula helenium）等植物的根茎中有所发现。
3. 其他药用植物：在一些用于抗炎、抗氧化或神经保护的民族药用植物中也有分离报道，如某些Eucommia ulmoides（杜仲）的相关物种。

THDCA的提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的植物材料（如根、茎皮或树脂）粉碎，采用极性溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）进行冷浸或加热回流提取。获得的粗提物经减压浓缩后，依次采用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液分配萃取，THDCA多富集于乙酸乙酯部位。进一步的纯化依赖于多种色谱技术，包括硅胶柱层析（以氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱）、反相硅胶（如ODS）柱层析、以及高效液相色谱（HPLC）制备。其结构鉴定主要通过现代波谱学技术完成，包括核磁共振（1H NMR, 13C NMR, 2D NMR如HSQC、HMBC）、质谱（ESI-MS, HR-ESI-MS）以及旋光测定等。

药理活性研究

大量研究证实，THDDA的核心药理活性集中于神经保护领域，并在多种实验模型中展现出潜力。

细胞水平神经保护：
- 抗氧化应激：在过氧化氢（H2O2）、谷氨酸或β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的PC12细胞（大鼠嗜铬细胞瘤细胞）、SH-SY5Y细胞（人神经母细胞瘤细胞）或原代皮层神经元损伤模型中，THDCA预处理能显著提高细胞存活率，降低乳酸脱氢酶（LDH）漏出率。其机制与减少细胞内活性氧（ROS）积累、恢复线粒体膜电位、提升超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等内源性抗氧化酶活性密切相关。
- 抗凋亡：THDCA能抑制由神经毒素诱导的神经元凋亡，表现为降低凋亡细胞比例（Annexin V/PI双染）、减少线粒体细胞色素c释放、以及下调促凋亡蛋白（如Bax）并上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2）的表达。
- 抗炎作用：在小胶质细胞（如BV2细胞）激活模型中，THDCA能抑制脂多糖（LPS）诱导的一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的过度产生，提示其可能通过调节神经炎症间接保护神经元。
动物模型研究：
- 阿尔茨海默病模型：在侧脑室注射Aβ1-42诱导的AD小鼠模型中，THDCA腹腔注射或灌胃给药能显著改善小鼠的空间学习记忆能力（Morris水迷宫实验），减少海马区神经元丢失，并降低脑内Aβ斑块负荷。在APP/PS1双转基因AD模型小鼠中，也观察到类似的学习记忆改善作用。
- 帕金森病模型：在MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）或6-OHDA（6-羟基多巴胺）诱导的PD小鼠或大鼠模型中，THDCA治疗能保护黑质致密部多巴胺能神经元，减少酪氨酸羟化酶阳性细胞的丢失，并改善动物的运动协调能力（旋转杆、旷场实验）。
- 脑缺血/再灌注损伤模型：在大脑中动脉闭塞（MCAO）模型大鼠中，THDCA预处理或后处理能减小脑梗死体积，减轻脑水肿，并改善神经功能缺损评分。

作用机制与分子靶点

THDCA的神经保护作用并非通过单一途径实现，而是涉及一个复杂的多靶点调控网络，这与其作为天然产物的特性相符。现有研究揭示的潜在分子靶点与通路包括：

调节细胞凋亡与存活通路：
- Bcl-2/Bax通路：THDCA能上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时下调促凋亡蛋白Bax的表达，从而抑制线粒体途径的细胞凋亡。
- Caspase级联反应：它能够抑制凋亡执行者Caspase-3的激活。
- MAPK/ERK通路：通过激活细胞外信号调节激酶（MAPK1/ERK），促进细胞存活和增殖信号。
对抗氧化应激：
- Nrf2/ARE通路：THDCA是核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）的有效激活剂。它能促进Nrf2从细胞质转位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，进而上调血红素氧合酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达，这是其核心抗氧化机制。
干预阿尔茨海默病关键病理环节：
- 淀粉样蛋白通路：THDCA被报道可以下调淀粉样前体蛋白（APP）的表达，并抑制β-分泌酶（BACE1）的活性，从而减少Aβ的生成。
- Tau蛋白磷酸化：它可能通过调节相关激酶/磷酸酶系统，间接减少微管相关蛋白tau（MAPT）的异常过度磷酸化。
- 乙酰胆碱酯酶抑制：部分研究显示其具有乙酰胆碱酯酶（ACHE）抑制活性，可能有助于改善胆碱能神经传递缺陷。
调节蛋白质稳态与细胞自噬：
- SIRT1激活：THDCA能够激活去乙酰化酶SIRT1。SIRT1的激活不仅与能量代谢、抗氧化应激有关，还能通过去乙酰化作用调节自噬相关蛋白（如Atg5, Atg7, LC3），促进自噬流，从而清除错误折叠的蛋白质聚集体（如Aβ、α-突触核蛋白（SNCA））。
- α-突触核蛋白清除：在PD相关模型中，其保护作用可能与促进异常α-突触核蛋白的清除有关。
抗神经炎症：通过抑制小胶质细胞过度激活及下游NF-κB等炎症信号通路，减轻神经炎症对神经元的损伤。

成药性评价与药代动力学

尽管THDCA在药理活性上表现出色，但其作为药物候选分子的成药性仍需全面评估。

吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：目前关于THDCA系统的药代动力学研究报道相对有限。基于其理化性质（中等LogP，较高TPSA），预测其口服生物利用度可能中等偏低。其血脑屏障透过性预测为“低”，是开发中枢神经药物的主要障碍，可能需要通过结构修饰（如制备前药、纳米制剂）或联合使用递送技术来改善。在体内，木脂素类化合物通常经历广泛的I相（如细胞色素P450酶系的氧化）和II相（葡萄糖醛酸化和硫酸化）代谢。明确其主要的代谢产物、代谢酶及排泄途径对于评估其药效持久性和潜在药物相互作用至关重要。
安全性：初步的计算机预测（hERG抑制阴性，Ames试验阴性）提示了良好的起点。但仍需进行完整的临床前安全性评价，包括急性毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性等实验，以确定其安全剂量范围。
制剂开发：由于其水溶性差，开发合适的给药制剂是另一挑战。可探索的剂型包括环糊精包合物、固体分散体、脂质体、纳米乳或聚合物纳米粒等，以提高其溶解性、稳定性和生物利用度。

临床应用前景与展望

THDCA作为一种多靶点神经保护剂，在治疗阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中后神经损伤、甚至肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病方面具有广阔的应用前景。其优势在于能够同时干预疾病进程中的多个关键病理环节（氧化应激、凋亡、蛋白质错误折叠、炎症），可能产生协同效应，从而更有效地延缓疾病进展。

未来的研究方向应聚焦于：
1. 深入的机制研究：利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接与动力学模拟）更精确地鉴定其直接作用靶点，阐明其多靶点作用的网络关系。
2. 系统的成药性优化：基于结构-活性关系（SAR）研究，对THDCA进行合理的结构修饰，旨在提高其血脑屏障透过性、代谢稳定性、效力和选择性。例如，对其酚羟基进行酯化或醚化，或对内酯环进行改造。
3. 先进的递送系统开发：积极开发脑靶向递送系统，如装载THDCA的纳米载体（具有表面修饰以促进BBB穿透），或将其与穿透肽偶联。
4. 临床前开发链完善：在更接近人类疾病的动物模型（如人源化转基因动物模型）中验证其长期疗效，并完成全面的GLP毒理学研究，为其申报临床试验（IND）奠定基础。
5. 探索联合用药：考虑将THDCA与现有标准治疗药物（如多奈哌齐、左旋多巴等）联用，可能产生增效减副的作用。

结语

四氢去氢二愈创木基醇（THDCA）是从天然植物宝库中发掘出的一个极具潜力的神经保护先导化合物。其通过激活Nrf2/ARE抗氧化通路、调节Bcl-2/Bax凋亡平衡、抑制BACE1减少Aβ生成、激活SIRT1促进自噬等多重机制，在细胞和动物模型中展现出对神经退行性疾病的明确保护作用。尽管在血脑屏障透过性和药代动力学方面面临挑战，但其多靶点作用特性和良好的初步安全性预测使其具有重要的开发价值。通过现代药物化学、药剂学和药理学手段对其进行优化与改造，THDCA有望衍生出新一代用于防治神经退行性疾病的创新药物，为全球日益增长的神经疾病患者带来新的希望。