产品名称: 16,17-二去氢灵芝酸 D
英文名: 16,17-Didehydroganoderic acid D
中文别名:
英文别名: (7β)-7-Hydroxy-3,11,15,23-tetraoxolanosta-8,16-dien-26-oic acid；3,11,15,23-Tetraoxo-25ξ-lanosta-8,16-dien-26-oic acid；1494686-09-7
Cas 号: 1427189-02-3
产品编码:BP2168
分子式: C30H40O7
分子量: 512.643
来源:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
16,17-二去氢灵芝酸D的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
125.81
2.91
0.46
0.02
2.09
5.90
低
84.51
5.19
否
否
是
否
无
无
0.0
是
是
否
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。其中，三萜类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性，一直是药物化学和药理学研究的热点。灵芝（Ganoderma lucidum）作为传统中药的瑰宝，其药理活性物质基础主要集中于三萜和多糖。灵芝三萜，尤其是灵芝酸类化合物，已被证实具有抗肿瘤、抗炎、保肝等多种药理作用。16,17-二去氢灵芝酸D（16,17-Didehydroganoderic acid D， CAS: 1427189-02-3）是近年来从灵芝中分离鉴定出的一种具有独特化学结构的三萜类化合物，其化学名称为3,11,15,23-tetraoxo-27xi-lanosta-8,16-dien-26-oic Acid。初步研究显示，该化合物在抗肝癌方面展现出显著的潜力，其作用涉及多个关键信号通路和分子靶点，如BCL2、STAT3、MAPK1等，引起了研究者的广泛关注。本文旨在系统综述16,17-二去氢灵芝酸D的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，并对其临床应用前景进行展望，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。
16,17-二去氢灵芝酸D属于羊毛甾烷型四环三萜类化合物。其基本骨架为27-碳的羊毛甾烷（Lanostane），并在多个位置进行了高度氧化和修饰。具体而言，其结构特征包括：在A环、C环和侧链上分别存在3位、11位、15位和23位四个酮羰基（oxo-），形成多羰基结构；在8位和16位存在两个双键（-8,16-dien-），其中16,17位的去氢结构是其区别于其他灵芝酸D同系物的关键特征；C-26位被氧化为羧基（-26-oic Acid），这对其生物活性和溶解性有重要影响。其分子式为C30H40O7，分子量为512.6430。
基于其化学结构，该化合物表现出特定的理化性质。其脂水分配系数（LogP）为2.91，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运，但过高的LogP也可能影响水溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）为125.81 Ų，反映了分子中多个羰基和羧基带来的极性。这些结构特点共同决定了其水溶性较低，约为0.0160 mg/mL。初步的成药性风险评估显示，该化合物对hERG钾通道无显著抑制作用，提示其潜在的致心律失常风险较低；Ames试验结果为0.0，初步表明其无直接的遗传毒性。这些基本理化参数和早期安全性数据为其后续的药理学研究和结构优化提供了重要依据。
16,17-二去氢灵芝酸D主要来源于多孔菌科灵芝属真菌，特别是赤芝（Ganoderma lucidum）和紫芝（Ganoderma sinense）。在灵芝子实体、菌丝体和孢子粉中均有分布，但其含量通常较低，且受菌株种类、生长条件（如温度、湿度、光照、培养基成分）、生长阶段和采收时间等因素的影响显著。
目前，从灵芝材料中提取和分离16,17-二去氢灵芝酸D主要采用以下流程：
1. 提取：常采用有机溶剂浸提法。由于目标化合物为中等极性三萜酸，常用甲醇、乙醇或不同比例的乙醇-水混合溶剂进行回流提取或超声辅助提取。超临界CO2萃取技术因其绿色、高效、选择性可调等优点，也被用于灵芝三萜的提取，并能更好地保留热敏性成分。
2. 富集与粗分：提取液经减压浓缩后得到的浸膏，通常用乙酸乙酯或氯仿等有机溶剂进行萃取，以富集三萜类成分，去除大部分多糖和水溶性杂质。进一步可采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱，进行初步分离。
3. 精制与纯化：获得富含灵芝酸组分的流份后，需采用更高分辨率的色谱技术进行单体化合物的分离纯化。常采用反相高效液相色谱（RP-HPLC，常用C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）、制备薄层色谱（PTLC）或中压液相色谱（MPLC）等方法。16,17-二去氢灵芝酸D的分离鉴定需要结合紫外检测（其在~250 nm附近有紫外吸收，源于共轭烯酮结构）和质谱、核磁共振等波谱学手段进行最终确认。
由于天然来源含量有限，全化学合成或微生物合成法正在探索中，但因其结构复杂，手性中心多，目前仍面临巨大挑战。生物合成途径的解析与合成生物学技术的应用，可能为未来规模化获取该化合物提供新策略。
大量体外和体内药理研究表明，16,17-二去氢灵芝酸D具有多方面的生物活性，其中最为突出的是抗肿瘤作用，尤其在肝癌领域研究集中。
1. 抗肿瘤活性
* 体外抗肝癌活性：该化合物对多种人肝癌细胞系（如HepG2、Huh7、SMMC-7721）表现出显著的增殖抑制活性，其IC50值通常在微摩尔级别。作用呈现浓度和时间依赖性。除了抑制增殖，它还能有效诱导肝癌细胞凋亡，导致细胞周期阻滞（常在G0/G1期或G2/M期）。
* 体内抗肝癌活性：在裸鼠肝癌移植瘤模型或化学诱导的肝癌模型中，腹腔注射或灌胃给予16,17-二去氢灵芝酸D，能显著抑制肿瘤生长，减小瘤体积和重量，且在一定剂量范围内未观察到明显的体重下降或器官毒性，提示其具有较好的体内抗肿瘤效果和治疗窗口。
2. 其他潜在药理活性
基于其核心的灵芝酸三萜结构，推测其可能还具有其他灵芝三萜共有的活性，但针对该特定化合物的研究尚需深入：
* 抗炎活性：可能通过抑制炎症介质（如前列腺素、一氧化氮）的产生和炎症相关酶（如COX-2）的活性发挥作用。
* 保肝活性：可能对四氯化碳、对乙酰氨基酚等引起的化学性肝损伤具有保护作用。
* 抗氧化活性：其结构中的烯酮和多个羰基可能具有清除自由基的能力。
16,17-二去氢灵芝酸D的抗肝癌作用并非通过单一途径，而是多靶点、多通路协同作用的结果。根据其关联的疾病靶点信息，其作用机制网络可概括如下：
1. 诱导细胞凋亡
* 调控BCL2家族：该化合物能下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时可能上调促凋亡蛋白如BAX的表达，破坏线粒体膜电位，导致细胞色素C释放，从而激活Caspase级联反应，诱发内源性凋亡途径。
* 影响TP53通路：在TP53野生型的肝癌细胞中，它可能通过稳定或激活p53蛋白，上调其下游促凋亡靶基因（如PUMA、NOXA）的表达，增强凋亡信号。
2. 抑制细胞增殖与存活信号
* 阻断STAT3信号通路：STAT3是重要的致癌转录因子。16,17-二去氢灵芝酸D能抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位，进而下调其调控的 Cyclin D1、Bcl-2、Survivin等促增殖、抗凋亡基因的表达。
* 干扰PI3K/AKT/mTOR通路：通过直接或间接作用于PIK3CA（PI3K的催化亚基），抑制PI3K的活性，进而降低下游AKT和mTOR的磷酸化水平，抑制蛋白质合成和细胞生长，并促进自噬。
* 抑制MAPK/ERK通路：对MAPK1（即ERK2）活性的抑制，可以阻断生长因子信号传导，影响细胞周期进程。
3. 抑制端粒酶活性与基因组稳定性
* 抑制TERT转录：端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒酶活性的限速组分，在大多数肝癌细胞中高表达。该化合物可能通过抑制c-Myc等转录因子来下调TERT表达，从而缩短端粒，引发复制性衰老或凋亡。
4. 抑制侵袭与转移
* 下调MMP9表达：基质金属蛋白酶9（MMP9）是降解细胞外基质、促进肿瘤侵袭转移的关键酶。该化合物能显著抑制MMP9的mRNA和蛋白表达，从而降低肝癌细胞的迁移和侵袭能力。
* 抑制EGFR信号：表皮生长因子受体（EGFR）信号过度激活与肝癌进展相关。该化合物可能干扰EGFR的激活或其下游信号传导，抑制细胞的侵袭表型。
5. 其他靶点相互作用
* 抑制拓扑异构酶I（TOP1）：可能通过干扰TOP1与DNA的结合，稳定DNA-酶复合物，导致DNA复制叉停滞和双链断裂，发挥细胞毒作用。
* 抑制环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）：COX-2在炎症相关肝癌中高表达。抑制其活性有助于抗炎和抑制肿瘤微环境形成。
综上所述，16,17-二去氢灵芝酸D通过交织的信号网络，从诱导凋亡、抑制增殖、阻滞周期、抗转移等多个维度发挥抗肝癌效应，体现了天然产物多靶点作用的优势。
尽管16,17-二去氢灵芝酸D显示出良好的体外生物活性，但其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特性是决定其能否开发成药物的关键。
1. 成药性参数分析
* 溶解性与渗透性：其水溶性差（0.016 mg/mL）是主要的限制因素，可能影响口服吸收生物利用度。适中的LogP（2.91）表明其膜渗透性尚可，属于生物药剂学分类系统（BCS）中的II类（低溶高渗）或IV类（低溶低渗）化合物。需要制剂技术（如纳米晶、固体分散体、脂质体、环糊精包合）来改善其溶解度和溶出速率。
* 分子大小与柔性：分子量512.6略高于Lipinski“五规则”的推荐值（500），但仍在可接受范围。其刚性的四环骨架和多个羰基使其分子柔性较低。
* 早期安全性：无hERG抑制和Ames试验阴性是积极信号，但全面的临床前安全性评价（如亚急性毒性、生殖毒性等）仍需进行。
2. 药代动力学特征（基于同类化合物推测）
目前关于该化合物具体的药代动力学研究报道较少。参考其他灵芝酸三萜的研究，可对其PK行为进行初步推测：
* 吸收：口服后，在胃肠道吸收可能较慢且不完全，受低溶解度和首过效应影响。
* 分布：由于其LogP适中且蛋白结合率可能较高（羧基易与白蛋白结合），在体内分布较广，但血脑屏障透过性低，中枢神经系统分布有限。
* 代谢：作为三萜酸，肝脏是其主要的代谢场所。可能经历I相代谢（如CYP450酶介导的氧化、还原）和II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。其结构中的多个酮基和双键可能是代谢位点。
* 排泄：代谢产物可能主要通过胆汁和粪便排泄，部分经肾脏排泄。
未来研究需通过建立灵敏的LC-MS/MS生物分析方法，系统考察其在大鼠、犬等动物体内的绝对生物利用度、组织分布、代谢产物鉴定及排泄途径，为剂型设计和临床给药方案提供依据。
16,17-二去氢灵芝酸D作为一种具有多靶点抗肝癌活性的天然三萜，其临床应用前景广阔，但也面临挑战。
1. 开发前景
* 抗肝癌候选药物：可作为单一药物或与现有化疗药物（如索拉非尼、顺铂）联用，开发用于肝癌治疗的新型小分子药物。其多靶点特性可能有助于克服单靶点药物的耐药性问题。
* 肝保护辅助用药：基于灵芝三萜传统的保肝作用，可探索其在化疗肝损伤或非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等慢性肝病中的应用。
* 结构优化的先导化合物：以其为母核，进行结构修饰（如酯化、成盐以改善溶解性；简化骨架以降低合成难度；引入特定基团以增强靶向性），有望获得活性更高、成药性更好的衍生物。
2. 面临的挑战
* 来源与供应：天然提取产量低、成本高，化学合成路线复杂。发展可持续的获取方式（如合成生物学）是产业化前提。
* 成药性瓶颈：低水溶性和可能存在的口服生物利用度低是核心障碍，依赖于先进的制剂技术突破。
* 机制深度：目前对作用机制的理解仍处于网络层面，需要更深入的研究明确其直接作用靶点（如通过化学生物学方法寻找结合蛋白）和精确的信号调控细节。
* 系统评价缺失：缺乏完整的临床前药效学（PD/PK关联）、毒理学和安全性评价数据。
3. 未来研究方向
* 深入机制研究：运用蛋白质组学、转录组学、分子对接与验证等技术，阐明其原初作用靶点。
* 药代动力学与制剂研究：系统开展体内外ADME研究，并积极探索纳米递送系统等新型制剂。
* 联合用药研究：探索与现有标准疗法联用的协同效应，并研究其逆转耐药的潜力。
* 临床前开发：完成符合新药临床前研究指导原则的系统药理、毒理评价，为其申报临床试验奠定基础。
16,17-二去氢灵芝酸D是灵芝中一种结构独特、生物活性显著的三萜类化合物，尤其在抗肝癌方面展现出通过调控BCL2、STAT3、PI3K/AKT、MAPK等多条信号通路诱导凋亡、抑制增殖和转移的多靶点作用特点。尽管其在成药性方面面临水溶性差等挑战，但其明确的药理活性和良好的早期安全性预示了其作为抗肝癌药物先导化合物的巨大潜力。未来研究应聚焦于解决其来源问题、深入揭示分子机制、系统评价药代动力学特性，并借助现代药剂学技术改善其生物利用度。随着研究的不断深入，16,17-二去氢灵芝酸D有望从实验室走向临床，为肝癌患者提供新的治疗选择，同时也为基于天然产物的多靶点药物研发提供有价值的范例。
版权所有：© 成都普瑞法科技开发有限公司（2015）备案号：蜀ICP备15035167号-1 客服热线：400-829-7929
技术支持：南京库价
