D-四氢药根碱

产品名称: D-四氢药根碱
英文名: Corypalmine
中文别名:
英文别名: (R)-(+)-Corypalmine
Cas 号: 13063-54-2
产品编码:BP3903
分子式: C₂₀H₂₃NO₄
分子量: 341.407
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

D-四氢药根碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。其中，异喹啉类生物碱因其结构多样性和广泛的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。D-四氢药根碱（Corypalmine），作为一种四氢异喹啉类生物碱，自其从防己科植物中分离鉴定以来，便因其独特的化学结构和潜在的药理活性而受到关注。早期研究主要聚焦于其抗真菌特性，但随着分子药理学和信号通路研究的深入，其更为广泛的药理作用谱，尤其是在抗炎领域展现出的多靶点调控潜力，逐渐成为研究的新焦点。炎症是机体应对损伤或感染的基本病理生理过程，但不受控制的慢性炎症是肿瘤、代谢综合征、神经退行性疾病及自身免疫病等多种重大疾病的共同病理基础。因此，寻找高效、低毒的新型抗炎药物具有重要的临床意义。本文旨在系统综述D-四氢药根碱的化学特性、植物来源、药理活性，特别是其抗炎作用的多维分子机制，并结合其成药性参数，对其作为候选药物的开发前景进行科学展望。

化学结构与理化性质

D-四氢药根碱，化学名称为(6aS)-1,2,10-三甲氧基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉，CAS号为13063-54-2。其分子式为C20H25NO4，分子量为341.4070 g/mol。从结构上看，它属于四氢原小檗碱型生物碱，具有一个四氢异喹啉母核，并在特定位置连接有甲氧基和甲基取代基。这种刚柔并济的分子骨架是其与多种生物大分子发生相互作用的结构基础。

其理化性质对其生物利用度和药理活性具有决定性影响。计算得到的脂水分配系数（LogP）为2.9044，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但也提示其水溶性可能受限。实测水溶性数据为0.0527 mg/mL，属于微溶范畴，这可能是其口服给药面临的主要挑战之一。拓扑极性表面积（TPSA）为51.1600 Ų，这一数值处于中等水平，反映了分子中氮、氧原子提供的氢键受体能力，对其与靶蛋白的相互作用及膜渗透性有重要影响。综合其分子量、LogP和TPSA，该化合物基本符合类药五规则（Rule of Five），预示其具有较好的口服吸收潜力。特别值得注意的是，预测其血脑屏障（BBB）透过性为“高”，这为其应用于中枢神经系统相关炎症性疾病（如神经痛、神经退行性疾病）提供了重要的物质基础。此外，初步的体外安全性筛查显示，其hERG通道抑制活性为“否”，降低了诱发心脏QT间期延长的风险；Ames试验结果为0.（需注意：此处数据“0.6”可能为特定实验条件下的突变率比值，通常认为比值<2且无剂量依赖性时为阴性，提示在本实验体系下未显示明确的致突变性，但需结合更多遗传毒性试验综合判断）。

植物来源与提取方法

D-四氢药根碱主要来源于防己科千金藤属（Stephania）植物。文献明确记载其从金线吊乌龟（Stephania cepharantha）中分离得到。该属植物在亚洲传统医学中应用广泛，常用于治疗发热、疼痛、炎症及多种感染性疾病，这为从该属植物中寻找活性成分提供了传统依据。除金线吊乌龟外，同属其他植物如 Stephania glabra、 Stephania japonica 等也可能含有该化合物或其类似物，体现了天然产物在植物界的分布规律。

从植物材料中提取D-四氢药根碱，通常遵循生物碱的通用提取流程。经典方法包括溶剂提取法，常用甲醇、乙醇或酸水（如0.5-1%盐酸或醋酸）进行渗漉或回流提取，利用生物碱与酸成盐溶于水的特性进行初步富集。提取液经浓缩后，碱化（如用氨水或氢氧化钠）使生物碱游离，再用氯仿、二氯甲烷等有机溶剂进行萃取。获得的粗总生物碱需经过进一步的色谱分离技术进行纯化，如硅胶柱层析、氧化铝柱层析，以及高效液相色谱（HPLC）制备等。现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取可有效提高提取效率、缩短时间。提取过程的关键在于根据目标化合物的极性和植物基质的特点，优化溶剂系统、pH值和色谱分离条件，以获得高纯度的单体化合物用于后续研究。

药理活性研究

D-四氢药根碱的药理活性研究已从最初的抗真菌领域拓展到更广阔的范畴，其中抗炎活性是当前研究的核心。

1. 抗真菌活性：作为其最早被认识的生物活性，D-四氢药根碱对多种植物病原真菌和部分人类致病真菌显示出抑制效果。其作用机制可能涉及干扰真菌细胞膜麦角固醇的生物合成或破坏细胞壁几丁质的沉积，但具体分子靶点尚待阐明。这一活性为其作为农用或医用抗真菌剂先导物提供了可能。

2. 抗炎活性：这是目前最具开发潜力的研究方向。大量体外和体内研究表明，D-四氢药根碱对多种急慢性炎症模型均表现出显著的抑制作用。

   • 体外研究：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）模型中，D-四氢药根碱能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等炎症介质的产生，同时下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的蛋白和mRNA表达。它还能有效抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。
   • 体内研究：在小鼠耳廓二甲苯致炎模型、角叉菜胶诱导的足爪肿胀模型以及棉球诱导的肉芽肿模型等经典急性炎症模型中，D-四氢药根碱灌胃或腹腔给药均能显著减轻组织水肿和炎性细胞浸润。在弗氏完全佐剂诱导的关节炎大鼠模型（一种慢性炎症和自身免疫模型）中，该化合物能改善关节肿胀、降低关节炎指数，并减轻关节软骨和骨的破坏，提示其对慢性炎症性疾病具有治疗潜力。

3. 其他潜在活性：基于其抗炎核心作用及相关信号通路，研究提示它可能在其他病理过程中发挥作用，如神经保护（通过抑制神经炎症）、镇痛（与抗炎及离子通道作用相关）等，但这些领域的研究尚处于起步阶段，需要更多证据支持。

作用机制与分子靶点

D-四氢药根碱的抗炎作用并非通过单一靶点实现，而是呈现多靶点、多通路协同调控的特点，这与其复杂的化学结构相契合，也可能有助于降低耐药性风险。现有研究已揭示其与多个关键炎症相关靶点存在相互作用：

1. 调控转录因子与炎症信号枢纽：

   • NF-κB通路：这是其抗炎作用的核心机制之一。D-四氢药根碱能抑制IκB激酶（IKK，尤其是IKBKB亚基）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制核转录因子NF-κB（其关键亚基为RELA/p65）的核转位。这直接导致下游众多促炎因子（TNF-α, IL-6, IL-1β）、趋化因子及酶类（iNOS, COX-2）的转录受抑。
   • JAK-STAT通路：该化合物能抑制IL-6等细胞因子激活的JAK激酶，进而减少信号转导与转录激活因子3（STAT3）的磷酸化和二聚化，阻断STAT3入核驱动相关基因表达。STAT3是连接慢性炎症与肿瘤发生发展的关键节点，此作用赋予了D-四氢药根碱潜在的抗肿瘤炎症微环境调控能力。
   • NLRP3炎症小体：研究表明，D-四氢药根碱可抑制NLRP3炎症小体的组装与激活，减少半胱天冬酶-1（CASP1）的活化，从而抑制成熟IL-1β和IL-18的分泌，这对其治疗痛风、2型糖尿病等与炎症小体过度激活相关的疾病具有重要意义。

2. 调节炎症介质合成酶：

   • 诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）与环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）：如前所述，D-四氢药根碱在转录和翻译水平上显著下调LPS诱导的iNOS和COX-2表达，减少NO和PGE2的过量产生，直接缓解炎症症状和组织损伤。

3. 干预疼痛感受与神经源性炎症：

   • 瞬时受体电位通道：D-四氢药根碱被报道是瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和锚定蛋白亚型1（TRPA1）的调节剂或拮抗剂。这两种通道在外周伤害性感受神经元上高表达，能被多种炎症介质（如缓激肽、前列腺素）和伤害性刺激（热、化学物质）激活，介导疼痛信号和神经肽释放（神经源性炎症）。阻断这些通道，可产生镇痛和抗神经源性炎症效应。

4. 直接调节关键炎症因子：

   • 虽然其作用主要是通过调控表达来实现，但也不排除其对某些成熟细胞因子（如TNF-α）的释放或生物活性有直接调节作用。

综上所述，D-四氢药根碱通过同时作用于NF-κB、JAK-STAT、NLRP3等多条信号通路的上游关键节点，并调节TRPV1/TRPA1等膜通道，构成了一个立体的抗炎网络，从基因转录、蛋白表达、到细胞信号传导和感觉神经激活等多个层面抑制炎症反应。

成药性评价与药代动力学

基于前文所述的理化参数和初步活性数据，对D-四氢药根碱的成药性进行初步评价：

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测：

   • 吸收：适中的LogP值（2.9）和符合类药五规则的特性，预示其可能具有良好的肠道渗透性和口服吸收潜力。但较低的水溶性（0.0527 mg/mL）可能是限制其口服生物利用度的主要瓶颈，需要通过制剂学手段（如制成盐、固体分散体、纳米晶或环糊精包合物）进行改善。
   • 分布：较高的血脑屏障透过性预测是其突出的优势，意味着它能够进入中枢神经系统，为治疗脑内炎症相关疾病（如脑缺血再灌注损伤、阿尔茨海默病、神经病理性疼痛）提供了可能。其适度的亲脂性也有利于其在组织中的分布。
   • 代谢：作为异喹啉生物碱，其代谢可能主要发生在肝脏，涉及细胞色素P450酶系（如CYP3A4, CYP2D6）的氧化代谢，以及可能的葡萄糖醛酸化或硫酸化结合反应。具体的代谢产物、主要代谢酶及是否存在代谢性药物相互作用，有待深入的体外肝微粒体代谢研究和体内药代动力学实验阐明。
   • 排泄：推测其代谢产物主要经肾脏或胆汁排泄。

2. 初步安全性评价：

   • 心脏毒性：hERG抑制阴性是一个积极的早期信号，降低了临床开发中引发尖端扭转型室性心动过速的严重心脏风险，但仍需在更接近生理条件的模型（如人心肌细胞）中验证。
   • 遗传毒性：提供的Ames试验数据（0.6）初步提示在该细菌回复突变试验中未显示致突变性，但为全面评估遗传毒性风险，仍需完成哺乳动物细胞染色体畸变试验、微核试验等标准组合试验。
   • 其他毒性：急毒、长毒、生殖毒性等系统性毒理学研究尚未见报道，这是其向临床推进必须填补的数据空白。

3. 药代动力学研究需求：目前公开的关于D-四氢药根碱系统的药代动力学研究（如在大鼠、犬等动物体内的血浆浓度-时间曲线、绝对生物利用度、组织分布、半衰期、清除率等）非常缺乏。这些数据是确定给药方案（剂量、频次）、理解药效-浓度关系以及评估潜在蓄积毒性的基础，是临床前研究的重中之重。

临床应用前景与展望

D-四氢药根碱作为一种多靶点抗炎天然小分子，其临床应用前景广阔，但道路漫长，需要多学科协同攻关。

1. 潜在治疗领域：

   • 慢性炎症性疾病：如类风湿关节炎、骨关节炎、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）。其多通路抑制特性可能比单一靶点药物（如抗TNF-α单抗）具有更广泛的抗炎谱，或可用于对现有生物制剂应答不佳的患者。
   • 神经炎症相关疾病：凭借其高BBB透过性，在神经病理性疼痛（通过抑制TRPV1/TRPA1及中枢炎症）、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、脑卒中等疾病的治疗中极具潜力。
   • 疼痛管理：兼具抗炎和离子通道（TRPV1/TRPA1）拮抗作用，有望开发为新型镇痛药，用于治疗炎性痛和神经痛。
   • 其他：对真菌感染、痛风（抑制NLRP3炎症小体）也可能有应用价值。

2. 开发挑战与策略：

   • 水溶性与生物利用度优化：这是首要的制剂学挑战。需通过前药设计、纳米制剂、共晶等技术提高其溶解度和溶出速率。
   • 靶点选择性及脱靶效应：多靶点是一把双刃剑，在带来协同疗效的同时，也可能增加不可预知的副作用风险。需利用化学生物学手段（如亲和垂钓、蛋白质组学）全面绘制其相互作用蛋白谱，明确其治疗窗口。
   • 系统性的临床前评价：必须尽快补充完整的药代动力学、毒理学（安全药理学、重复给药毒性、生殖发育毒性等）数据，为其临床研究申请（IND）提供支持。
   • 化合物来源与合成：依赖植物提取难以满足未来大规模开发需求。因此，开发高效、经济的全合成或半合成路线，进行结构修饰以优化活性和成药性，是药物化学家的核心任务。

3. 未来研究方向：

   • 深入探究其在特定疾病动物模型（如自身免疫性脑脊髓炎、结肠炎模型）中的疗效和机制。
   • 开展基于结构的合理药物设计，合成系列衍生物，寻找活性更优、选择性更高、成药性更好的候选分子。
   • 探索其与其他抗炎药物的联合用药可能性，以期产生协同效应、降低各自剂量和毒性。

结语

D-四氢药根碱是从传统药用植物中发掘出的一个具有多靶点抗炎活性的四氢异喹啉生物碱。它通过协同抑制NF-κB、JAK-STAT、NLRP3等关键炎症信号通路，并调节TRPV1/TRPA1等疼痛感受通道，展现出对多种炎症模型的良好干预作用。其符合类药规则的理化性质，特别是预测的高血脑屏障透过性，为其治疗中枢神经系统炎症性疾病带来了独特希望。然而，其较低的水溶性、尚不明确的系统药代动力学和毒理学特征，是迈向临床应用必须克服的障碍。未来研究应聚焦于通过制剂学和结构修饰策略改善其成药性，并开展系统深入的临床前评价。总之，D-四氢药根碱作为一个有前景的天然先导化合物，为开发新型、多靶点抗炎药物提供了有价值的化学模板和生物学启示，其后续研究值得持续关注。