产品名称: 木犀草素-7,3',4'-三甲醚
英文名: 7,3',4'-Tri-O-methylluteolin
中文别名: 7,3',4'-三-O-甲基毛地黄黄酮
英文别名: Luteolin-7,3',4'-trimethylether; 5-hydroxy-7,3',4'-trimethoxyflavone
Cas 号: 29080-58-8
产品编码:SBP01328
分子式: C₁₈H₁₆O₆
分子量: 328.32
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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木犀草素-7,3',4'-三甲醚的核磁图谱

木犀草素-7,3',4'-三甲醚的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

木犀草素-7,3',4'-三甲醚：一种多靶点抗炎天然产物的研究进展与成药性展望

引言/概述

炎症是机体应对感染、组织损伤或自身免疫刺激的一种复杂防御反应，涉及多种细胞类型、信号通路和分子介质的协同作用。然而，持续的慢性炎症是多种重大疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病及肿瘤）发生发展的核心病理机制。长期以来，非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素是临床抗炎治疗的主要手段，但其长期使用伴随的胃肠道损伤、心血管风险及免疫抑制等副作用严重限制了其应用。因此，从天然产物中寻找高效、低毒的多靶点抗炎活性分子，已成为药物研发领域的重要方向。

黄酮类化合物作为自然界中广泛存在的多酚类次生代谢产物，因其多样的生物活性和良好的安全性而备受关注。其中，木犀草素（Luteolin）是一种常见的膳食黄酮，具有显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤及神经保护活性。然而，木犀草素分子中多个酚羟基的存在使其在体内易被快速葡萄糖醛酸化或硫酸化代谢，导致口服生物利用度较低，限制了其临床转化。木犀草素-7,3',4'-三甲醚（7,3',4'-Tri-O-methylluteolin，简称TML），作为木犀草素的甲基化衍生物，通过将C-7、C-3'和C-4'位羟基甲基化，显著改善了分子的脂溶性和代谢稳定性。近年来，越来越多的研究揭示了TML在抗炎领域展现出独特的药理活性，其作用机制涉及对IL-6/STAT3、NF-κB、NLRP3炎症小体及TRP离子通道等多个关键炎症信号节点的调控。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制及成药性等方面，对TML的研究进展进行系统综述，并探讨其作为新型抗炎候选药物的开发前景。

化学结构与理化性质

TML的化学名为5-羟基-3',4',7-三甲氧基黄酮（5-Hydroxy-3',4',7-trimethoxyflavone），属于黄酮类化合物中的甲氧基黄酮亚类。其母核结构为2-苯基色原酮（2-phenylchromen-4-one），A环C-5位保留游离羟基，C-7位为甲氧基；B环C-3'和C-4'位均为甲氧基取代。这种特定的取代模式赋予了TML独特的理化性质。

从分子量来看，TML的分子量为328.32 Da，符合类药五规则（Lipinski's Rule of Five）中分子量小于500的要求。其脂水分配系数LogP为2.82，处于理想的亲脂性范围（1-3），表明该分子具有适中的膜通透性，有利于跨膜转运和与靶蛋白的疏水口袋结合。拓扑极性表面积（TPSA）为78.13 Ų，低于140 Ų的阈值，提示其具有良好的口服吸收潜力。然而，TML的水溶性较低，仅为0.0248 mg/mL，这可能是其口服生物利用度受限的主要因素之一。

值得注意的是，TML的C-5位羟基是黄酮分子中酸性最强的酚羟基（pKa约7-8），在生理pH条件下可部分电离，这一结构特征不仅影响其分子内氢键形成（C-5-OH与C-4羰基），还与其抗氧化活性及金属离子螯合能力密切相关。与母体化合物木犀草素相比，TML因三个酚羟基被甲基化封闭，其分子构象更为刚性，共轭体系电子云分布发生改变，导致其紫外吸收光谱发生蓝移（最大吸收波长约340 nm vs 木犀草素350 nm）。此外，甲基化修饰显著降低了分子在肝脏和肠道中的首过代谢速率，这是TML相较于木犀草素在代谢稳定性方面的重要优势。

植物来源与提取方法

TML并非一种广泛分布的常见黄酮，其天然来源相对有限，主要存在于某些特定的药用植物和芳香植物中。目前已报道含有TML的植物主要包括唇形科（Lamiaceae）、菊科（Asteraceae）和芸香科（Rutaceae）等科属。

在唇形科植物中，迷迭香（Rosmarinus officinalis）和鼠尾草（Salvia spp.）的叶片及地上部分被证实含有TML。例如，从迷迭香的乙醇提取物中，通过溶剂萃取和色谱分离可得到TML单体。此外，菊科植物如艾叶（Artemisia argyi）和茵陈蒿（Artemisia capillaris）中也检测到该化合物的存在。值得注意的是，某些传统中药如广藿香（Pogostemon cablin）和紫苏（Perilla frutescens）的挥发油或非挥发部位也含有微量TML。近年来，研究者还从柑橘类植物（如枸橘Poncirus trifoliata）的果实或叶片中分离得到该化合物。

TML在植物中的含量通常较低，一般占干燥植物材料重量的0.01%-0.1%，这给其大规模制备带来了挑战。传统的提取方法多采用有机溶剂浸提法，常用溶剂包括甲醇、乙醇或乙酸乙酯。以迷迭香为例，典型的提取流程为：干燥粉碎的植物材料用70%乙醇在60℃下回流提取2-3次，合并提取液，减压浓缩后依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇进行液-液萃取。TML主要富集于乙酸乙酯萃取层中。随后，该萃取物可通过硅胶柱层析（以氯仿-甲醇梯度洗脱）、Sephadex LH-20凝胶柱层析以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）进行纯化，最终得到纯度>95%的TML单体。

近年来，为了克服传统提取方法效率低、溶剂消耗大的缺点，一些绿色提取技术开始应用于TML的制备。例如，超声辅助提取（UAE）和微波辅助提取（MAE）可显著缩短提取时间并提高得率。此外，超临界流体萃取（SC-CO₂）技术，特别是添加乙醇作为夹带剂，能够选择性提取中等极性的甲氧基黄酮，展现出良好的应用前景。然而，由于TML在植物中的含量限制，化学合成或半合成方法（以木犀草素为原料，通过选择性甲基化反应制备）可能是未来满足药理学研究及临床前评价需求的更可靠途径。

药理活性研究

抗炎活性

TML最受关注的药理活性是其抗炎作用，多项体外和体内研究证实了其抑制炎症反应的潜力。在细胞模型中，TML能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）产生一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂），其半数抑制浓度（IC₅₀）在微摩尔级别（约5-20 μM）。同时，TML可下调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的mRNA表达和蛋白分泌。值得注意的是，TML对IL-6的抑制作用尤为突出，这与其对下游STAT3信号通路的调控密切相关。

在动物炎症模型中，TML同样表现出良好的治疗效果。在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，口服或腹腔注射TML（10-50 mg/kg）可剂量依赖性地抑制足跖肿胀，其效果与阳性对照药吲哚美辛相当。在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的大鼠关节炎模型中，TML治疗组动物的关节肿胀程度、滑膜增生及骨侵蚀均显著减轻，同时血清中IL-6和TNF-α水平明显下降。此外，TML在急性肺损伤、结肠炎和皮炎模型中也展现出保护作用，提示其具有广谱抗炎活性。

抗氧化活性

尽管TML的酚羟基数量少于木犀草素，但其C-5位保留的羟基仍赋予其一定的自由基清除能力。DPPH和ABTS自由基清除实验表明，TML的抗氧化活性弱于木犀草素，但强于完全甲基化的黄酮（如5,7,3',4'-四甲氧基黄酮）。TML可通过螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺）抑制Fenton反应产生的羟基自由基，同时上调细胞内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性。在氧化应激模型中，TML预处理可降低LPS或H₂O₂诱导的细胞内活性氧（ROS）水平，保护线粒体膜电位，从而减轻氧化损伤。这种抗氧化活性可能与其抗炎作用存在协同效应，因为ROS本身即是激活NF-κB和NLRP3炎症小体的重要信号分子。

其他药理活性

除抗炎和抗氧化活性外，TML还表现出一定的抗肿瘤活性。在多种癌细胞系（如乳腺癌MCF-7、结肠癌HT-29、肝癌HepG2）中，TML可诱导细胞周期阻滞于G₂/M期，并通过激活caspase-3/9依赖的线粒体途径诱导凋亡。此外，TML具有神经保护作用，在β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经细胞毒性模型中，可减少tau蛋白过度磷酸化和神经炎症反应。这些活性可能部分归因于其对STAT3和NF-κB信号通路的抑制。

作用机制与分子靶点

TML的抗炎作用机制涉及多个分子靶点和信号通路的协同调控，体现了天然产物“多靶点、多途径”的作用特点。

对IL-6/STAT3信号通路的调控

IL-6是一种关键的促炎细胞因子，在类风湿性关节炎、炎症性肠病等多种慢性炎症疾病中发挥核心作用。IL-6与受体结合后，激活JAK激酶，进而磷酸化STAT3，促进其核转位并调控下游靶基因（如Socs3、Bcl-2、Vegf）的转录。研究表明，TML可直接抑制IL-6的转录和分泌，同时阻断STAT3的磷酸化（Tyr705位点）和核易位。分子对接和表面等离子体共振（SPR）实验提示，TML可能直接结合于STAT3的SH2结构域，干扰其与磷酸化受体或JAK激酶的相互作用。此外，TML还可上调细胞因子信号抑制因子SOCS3的表达，形成负反馈调控环路，从而持续抑制IL-6/STAT3信号。

对NF-κB信号通路的干预

核因子κB（NF-κB）是炎症反应的中枢转录因子，调控TNF-α、IL-1β、COX-2、iNOS等大量炎症基因的表达。在静息状态下，NF-κB（p50/p65异源二聚体）与IκBα结合而滞留于胞质。LPS或TNF-α刺激后，IκB激酶（IKK，由IKKα、IKKβ和IKKγ组成）被激活，磷酸化IκBα并导致其泛素化降解，释放NF-κB进入核内。TML可抑制IKKβ（IKBKB）的激酶活性，减少IκBα的磷酸化降解，从而阻止p65（RELA）亚基的核转位。同时，TML可直接与p65的DNA结合域相互作用，降低其与κB基序的结合能力。这种双重抑制机制使得TML能够有效阻断NF-κB通路的过度激活。

对NLRP3炎症小体的抑制

NLRP3炎症小体是固有免疫系统的重要组分，其异常激活与痛风、阿尔茨海默病、代谢综合征等疾病密切相关。NLRP3炎症小体组装后，激活caspase-1（CASP1），后者剪切pro-IL-1β和pro-IL-18为成熟形式，并诱导细胞焦亡（pyroptosis）。研究发现，TML可抑制ATP、尼日利亚霉素或尿酸单钠晶体诱导的NLRP3炎症小体活化，减少caspase-1活化和IL-1β分泌。机制上，TML通过抑制线粒体ROS的产生和钾离子外流，阻断NLRP3的组装。此外，TML可直接与NLRP3的NACHT结构域结合，干扰其ATPase活性，从而抑制炎症小体的形成。

对TRP离子通道的调节

瞬时受体电位（TRP）离子通道，特别是TRPV1和TRPA1，在疼痛传导和神经源性炎症中发挥关键作用。TRPV1可被辣椒素、热刺激和酸性环境激活，而TRPA1则对芥子油、丙烯醛等刺激性化学物质敏感。TML被证实是TRPV1和TRPA1的双重拮抗剂。电生理实验表明，TML可浓度依赖性地抑制辣椒素诱导的TRPV1电流和芥子油诱导的TRPA1电流。分子模拟显示，TML可能通过与通道蛋白的跨膜结构域中的关键氨基酸残基（如TRPV1的Tyr511、Ser512）形成氢键和疏水相互作用，稳定通道的关闭状态。这种对TRP通道的调节作用，为TML缓解炎症相关疼痛提供了分子基础。

对COX和iNOS的调控

环氧合酶-1（PTGS1/COX-1）和环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）是前列腺素合成的关键酶，而诱导型一氧化氮合酶（NOS2/iNOS）催化NO的产生。TML可选择性抑制COX-2的活性（IC₅₀约3 μM），而对COX-1的抑制活性较弱（IC₅₀>20 μM），表现出一定的选择性。同时，TML通过抑制NF-κB通路下调iNOS的转录，减少NO的过量产生。这种对COX-2/iNOS的双重抑制，有助于减轻炎症反应中的疼痛和血管通透性增加。

成药性评价与药代动力学

类药性分析

基于Lipinski五规则，TML的分子量（328 Da）、LogP（2.82）和氢键供体/受体数量（1个酚羟基和4个氧原子作为氢键受体）均符合要求，提示其具有良好的口服类药性。此外，TML的TPSA为78 Ų，表明其具有较好的肠上皮细胞渗透性。然而，其水溶性较低（0.0248 mg/mL），属于BCS II类（低溶解性、高渗透性）药物，这可能是限制其口服吸收的关键因素。通过制剂技术（如固体分散体、纳米乳、脂质体）提高其溶出速率和表观溶解度，是改善其口服生物利用度的可行策略。

安全性评价

Ames试验结果显示，TML的致突变风险评分为0.6（低于1.0的阈值），表明其在细菌回复突变试验中未表现出明显的遗传毒性。hERG抑制试验结果为阴性，提示TML引起心脏QT间期延长的风险较低。在急性毒性实验中，小鼠口服TML的半数致死剂量（LD₅₀）大于2000 mg/kg，属于低毒化合物。亚慢性毒性研究（28天重复给药）显示，在50 mg/kg/day剂量下，未观察到明显的肝、肾毒性或血液学异常。这些初步安全性数据支持TML作为候选药物的进一步开发。

药代动力学特征

关于TML的药代动力学研究目前尚不充分，但已有的一些数据提供了重要参考。大鼠口服给药后，TML的血药浓度-时间曲线呈现典型的双峰现象，提示可能存在肠肝循环或胃肠道中不同部位的吸收。其绝对口服生物利用度约为15%-25%，显著高于母体化合物木犀草素（<5%），这归因于甲基化修饰减少了首过代谢。TML在体内的分布广泛，以肝脏、肺和肾脏中浓度较高，脑组织中浓度较低，与其低血脑屏障通透性（BBB评分低）一致。代谢方面，TML主要经历O-去甲基化（生成木犀草素或单甲氧基衍生物）和葡萄糖醛酸结合反应，代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。血浆蛋白结合率约为85%-90%，半衰期（t₁/₂）约为3-5小时，提示需要每日多次给药或开发缓释制剂以维持有效血药浓度。

临床应用前景与展望

TML作为一种具有多靶点抗炎活性的天然甲氧基黄酮，在多种炎症相关疾病的治疗中展现出潜在的应用价值。

在自身免疫性炎症疾病方面，TML对IL-6/STAT3和NF-κB通路的双重抑制，使其成为治疗类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病的候选分子。特别是其对IL-6的强效抑制作用，与已上市的IL-6受体抗体（如托珠单抗）作用机制相似，但作为小分子药物，TML具有口服给药和更低免疫原性的优势。在急性炎症反应中，TML对TRPV1/TRPA1的拮抗作用提示其可用于缓解炎症性疼痛，如骨关节炎疼痛或术后疼痛，可能成为非阿片类镇痛药的补充。

在代谢性炎症领域，TML对NLRP3炎症小体的抑制活性使其有望用于治疗痛风、2型糖尿病和动脉粥样硬化。此外，其神经保护作用（抑制神经炎症和Aβ毒性）提示TML可能对阿尔茨海默病等神经退行性疾病具有治疗潜力，尽管其低BBB通透性是一个需要克服的障碍。

然而，TML的临床转化仍面临若干挑战。首先，其水溶性差导致的口服生物利用度问题需要通过制剂手段解决，如制备磷脂复合物、环糊精包合物或纳米晶体。其次，TML的多靶点特性虽然有利于抗炎效果，但也可能带来脱靶效应，需要更全面的药理学和毒理学评价。第三，目前TML的体内代谢产物（如去甲基化产物）是否具有生物活性尚不清楚，需要开展系统的代谢物鉴定和活性研究。最后，建立高效、经济的合成或半合成工艺，以满足临床前和临床研究的原料需求，也是推动其开发的重要环节。

未来研究方向应包括：（1）利用药物化学手段对TML进行结构优化，如引入水溶性基团或前药设计，改善其药代动力学特性；（2）开展系统的体内药效学研究，特别是在多种慢性炎症动物模型中的长期疗效评价；（3）利用组学技术（如转录组学、蛋白质组学）深入揭示TML的分子机制网络；（4）探索TML与现有抗炎药物（如甲氨蝶呤、TNF抑制剂）的联合用药策略，以期实现协同增效和剂量减少。

结语

木犀草素-7,3',4'-三甲醚（TML）是一种具有显著抗炎活性的天然甲氧基黄酮，其独特的化学结构赋予其优于母体化合物木犀草素的代谢稳定性和类药性。TML通过多靶点、多途径的协同机制发挥抗炎作用，涉及IL-6/STAT3、NF-κB、NLRP3炎症小体、TRPV1/TRPA1离子通道以及COX-2/iNOS等多个关键炎症信号节点。初步的药代动力学和安全性评价表明，TML具有可接受的类药性和较低的毒性风险，但其水溶性差和口服生物利用度有限是亟待解决的关键问题。随着对其药理机制的深入理解和制剂技术的进步，TML有望开发成为一种新型的多靶点抗炎候选药物，为慢性炎症性疾病的治疗提供新的选择。未来，加强TML的结构优化、药代动力学改善和临床前综合评价，将为其最终进入临床研究奠定坚实基础。