α-葡萄素

产品名称: α-葡萄素
Product name: α-Viniferin
Synonym name:
Catalogue No.: SBP00225
Cas No.: 62218-13-7
Formula: C₄₂H₃₀O₉
Mol Weight: 678.693
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。其中，来源于植物的多酚类化合物，尤其是芪类低聚体（oligostilbenoids），因其结构复杂多样且生物活性显著，长期以来一直是天然产物化学与药理学研究的热点。α-葡萄素（α-Viniferin），作为一种典型的九元大环芪类低聚体，自其从豆科植物锦鸡儿（Caragana chamlague Lamarck）中首次分离以来，便因其独特的化学结构和潜在的生物活性引起了广泛关注。

α-葡萄素属于白藜芦醇（resveratrol）的低聚体家族，其结构核心是一个由三个二氢苯并呋喃单元通过环状骨架连接而成的九元大环。这种独特的空间构型赋予了它区别于单体的理化性质和生物活性。早期研究揭示，α-葡萄素是一种强效的乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase, AChE）抑制剂，这一发现为其在神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的治疗应用上开辟了可能性。此外，后续的研究不断拓展了其药理活性谱，包括显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤以及抗菌等作用。

鉴于α-葡萄素在多个疾病治疗领域的潜在价值，对其从化学、来源、药理到成药性的系统性认识显得尤为重要。本文旨在全面综述α-葡萄素的研究进展，深入探讨其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构

α-葡萄素的化学结构是其生物活性的基础。其分子式为C₄₂H₃₀O₉，分子量为646.68 g/mol。从结构上看，它属于白藜芦醇的三聚体，其核心骨架是一个独特的九元大环。该大环由三个结构单元构成，每个单元本质上是一个6-羟基-2-(4-羟基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃基部分。这些单元通过特定的碳-碳键和醚键连接，形成了一个高度刚性和立体特异性的环状结构。

具体而言，α-葡萄素的结构可以看作是由三个白藜芦醇单体通过氧化偶联反应聚合而成。每个单体经过环化形成了二氢苯并呋喃环，而三个这样的呋喃环片段进一步通过共价键连接成一个闭合的大环。这种结构赋予了α-葡萄素一个明确的三维构象，其分子中存在多个手性中心，使其具有光学活性，通常以(+)-α-葡萄素的形式存在。分子中富含的酚羟基（-OH）是其发挥抗氧化、与蛋白质相互作用等生物活性的关键官能团。

理化性质

α-葡萄素是一种多酚类化合物，其理化性质主要由其分子结构决定。

1. 溶解性：作为一种多酚，α-葡萄素在水中的溶解度较低，但易溶于有机溶剂，如甲醇、乙醇、二甲基亚砜（DMSO）、乙酸乙酯等。其较高的脂溶性（LogP = 4.500）表明其具有较强的亲脂性，易于穿透生物膜，但也可能限制其在极性环境（如血液）中的分布。
2. 稳定性：α-葡萄素在酸性条件下相对稳定，但在碱性条件下或暴露于强光、高温时可能发生降解。其分子中的酚羟基易被氧化，因此通常需要避光、低温保存，并常加入抗氧化剂以维持其稳定性。
3. 酸碱性与光谱特性：由于含有多个酚羟基，α-葡萄素呈现弱酸性。其在紫外-可见光区有特征吸收，通常在280-320 nm范围内有强吸收峰，这与其分子中存在的共轭体系有关。此外，其红外光谱和核磁共振谱（特别是¹H NMR和¹³C NMR）是鉴定其结构的重要工具。
4. 关键参数：根据提供的成药性参数，α-葡萄素的拓扑极性表面积（TPSA）为167.31 Ų，远高于通常认为的能透过血脑屏障的阈值（约60-70 Ų），这与“血脑屏障: No”的预测结果一致，表明其难以通过被动扩散进入中枢神经系统。其氢键受体数为9，进一步证实了其作为多酚的特性。

植物来源与提取方法

植物来源

α-葡萄素最初是从豆科植物锦鸡儿（Caragana chamlague Lamarck）的根部分离得到的。锦鸡儿属植物广泛分布于亚洲和欧洲的干旱和半干旱地区，传统上被用于治疗多种疾病。除了锦鸡儿，α-葡萄素也被发现存在于其他多种植物中，尤其是在葡萄科（Vitaceae）和豆科（Fabaceae）植物中较为常见。

主要的植物来源包括：
- 葡萄属（Vitis spp.）：在葡萄（Vitis vinifera）的根、茎、叶和果实中均有发现，特别是在葡萄藤的木质部中含量较高。它是葡萄中主要的芪类低聚体之一。
- 蛇葡萄属（Ampelopsis spp.）：如广东蛇葡萄（Ampelopsis cantoniensis）等。
- 锦鸡儿属（Caragana spp.）：如Caragana sinica、Caragana chamlague等。
- 其他：在买麻藤属（Gnetum）、决明属（Cassia）等植物中也有报道。

植物中α-葡萄素的含量受多种因素影响，包括植物种类、生长环境、季节、组织部位以及胁迫条件（如紫外线照射、真菌感染）等。通常，在植物的木质化组织（如根、茎）中含量较高。

提取方法

α-葡萄素的提取通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括提取、分离和纯化三个步骤。

1. 提取：

   • 溶剂提取法：这是最常用的方法。将干燥的植物材料粉碎后，使用极性有机溶剂进行浸泡或渗漉提取。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液。为了提高提取效率，常采用加热回流或超声辅助提取。由于α-葡萄素对热敏感，提取过程应控制温度，避免长时间高温。
   • 其他辅助提取技术：近年来，一些绿色提取技术也被应用于α-葡萄素的提取，如微波辅助提取、超临界流体萃取（通常使用CO₂）等，这些方法具有提取时间短、溶剂用量少、环境友好等优点。

2. 分离与纯化：

   • 初步分离：提取液经浓缩后，通常采用液-液萃取法进行初步分离。例如，依次使用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行萃取，将α-葡萄素富集在中等极性的乙酸乙酯萃取部位。
   • 色谱分离：这是纯化α-葡萄素的核心步骤。常用的色谱技术包括：
     • 硅胶柱色谱：使用不同比例的氯仿-甲醇、乙酸乙酯-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱。
     • 葡聚糖凝胶柱色谱（Sephadex LH-20）：利用分子筛效应和吸附作用，对多酚类化合物有很好的分离效果，常用甲醇或乙醇-水系统洗脱。
     • 高效液相色谱（HPLC）：特别是制备型HPLC，是获得高纯度α-葡萄素单体的最终手段。通常使用反相C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水（常添加少量甲酸或乙酸）为流动相进行等度或梯度洗脱。
   • 结构鉴定：分离得到的化合物通过核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）、紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）以及圆二色谱（CD）等技术进行结构确证。

药理活性研究

α-葡萄素展现出广泛而显著的药理活性，涵盖了神经系统、免疫系统、肿瘤等多个领域。

神经保护与抗阿尔茨海默病活性

α-葡萄素最初被关注的核心活性是其对乙酰胆碱酯酶（AChE）的强效抑制作用。AChE是降解神经递质乙酰胆碱的关键酶，在阿尔茨海默病（AD）患者脑中，胆碱能神经元退化导致乙酰胆碱水平下降，而抑制AChE是当前治疗AD的主要策略之一。研究表明，α-葡萄素对AChE的抑制活性（IC₅₀值通常在微摩尔级别）显著强于其单体白藜芦醇，甚至可与一些临床使用的AChE抑制剂（如他克林）相媲美。其抑制机制可能是通过其大环结构上的多个酚羟基与AChE的活性位点（特别是催化三联体Ser-His-Glu和阴离子亚位点）形成多重氢键和π-π堆积作用，从而阻断底物乙酰胆碱的进入。

此外，α-葡萄素还表现出其他神经保护机制：
- 抗氧化应激：通过清除自由基、螯合金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），减轻氧化应激对神经元的损伤。
- 抗β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集：Aβ的异常聚集和沉积是AD的另一关键病理特征。α-葡萄素被报道可以抑制Aβ的纤维化形成，并解聚已形成的Aβ纤维，从而减轻其神经毒性。
- 抗神经炎症：抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，减少促炎因子的释放。

抗炎活性

α-葡萄素是一种有效的抗炎剂。其抗炎作用主要通过抑制多条炎症信号通路实现：
- 抑制NF-κB通路：核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子。α-葡萄素可以抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB的核转位，进而下调其下游靶基因，如环氧化酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的表达。
- 抑制MAPK通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（如p38、JNK、ERK）在炎症信号传导中起重要作用。α-葡萄素可以抑制这些激酶的磷酸化，从而减少炎症介质的产生。
- 抑制花生四烯酸代谢：通过抑制COX-2和5-脂氧合酶（5-LOX）的活性，减少前列腺素和白三烯等促炎介质的合成。

抗肿瘤活性

α-葡萄素在多种癌细胞系中显示出抗增殖和促凋亡活性，其作用机制多样：
- 诱导细胞周期阻滞：通过上调p21、p27等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKIs），或下调细胞周期蛋白（Cyclins）和CDKs，将细胞周期阻滞在G0/G1期或G2/M期。
- 诱导细胞凋亡：通过激活内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）凋亡途径。例如，上调促凋亡蛋白Bax、Bad，下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL，导致线粒体膜电位丧失，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9和Caspase-3级联反应。同时，也能上调死亡受体（如Fas、DR5）的表达。
- 抑制血管生成：通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的表达，以及抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的活性，从而阻断肿瘤新生血管的形成，限制肿瘤的生长和转移。
- 调控信号通路：抑制PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等与细胞增殖和存活密切相关的信号通路。

其他活性

• 抗氧化活性：其多酚结构使其成为有效的自由基清除剂和还原剂，能够保护细胞免受氧化损伤。
• 抗菌活性：对某些革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和真菌（如白色念珠菌）表现出抑制作用。
• 抗病毒活性：有研究报道其对某些病毒（如人类免疫缺陷病毒HIV、单纯疱疹病毒HSV）的复制有抑制作用。
• 心血管保护：通过抗氧化、抗炎、抑制血小板聚集等机制，可能对心血管系统具有保护作用。

作用机制与分子靶点

α-葡萄素的药理活性是多靶点、多途径的。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

酶抑制活性

• 乙酰胆碱酯酶（AChE）：这是α-葡萄素最经典和最具特征的分子靶点。分子对接和动力学模拟研究表明，α-葡萄素的大环结构能够完美地嵌入AChE的活性位点峡谷。其分子上的多个酚羟基与AChE催化三联体中的Ser203、His447以及外周阴离子位点（PAS）的Trp286、Tyr341等关键氨基酸残基形成稳定的氢键网络。同时，其芳香环与PAS中的Trp286、Tyr124等残基形成π-π堆积作用。这种多重非共价相互作用使得α-葡萄素对AChE具有高亲和力和强抑制活性。值得注意的是，其抑制模式通常是混合型或非竞争型，表明它不仅能与游离酶结合，也能与酶-底物复合物结合。
• 其他酶：α-葡萄素还能抑制其他与疾病相关的酶，如COX-2、5-LOX、蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B，与糖尿病相关）、α-葡萄糖苷酶（与糖尿病相关）等。

信号通路调控

• NF-κB信号通路：α-葡萄素通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和泛素化降解，从而将NF-κB（p65/p50二聚体）锚定在细胞质中，无法进入细胞核启动促炎基因（如TNF-α, IL-6, COX-2, iNOS）和抗凋亡基因（如Bcl-xL, XIAP）的转录。
• MAPK信号通路：α-葡萄素可以抑制由TNF-α、脂多糖（LPS）等刺激物诱导的p38、JNK和ERK1/2的磷酸化，从而阻断这些激酶下游的炎症反应和细胞增殖信号。
• PI3K/Akt/mTOR通路：在肿瘤细胞中，α-葡萄素通过抑制PI3K的活性，导致Akt的磷酸化水平降低，进而抑制其下游效应因子mTOR，最终抑制蛋白质合成和细胞增殖，并诱导自噬和凋亡。
• Wnt/β-catenin通路：α-葡萄素可以上调Axin、GSK-3β等蛋白的表达，促进β-catenin的磷酸化和降解，从而抑制Wnt靶基因（如c-Myc, Cyclin D1）的转录，发挥抗肿瘤作用。

直接化学相互作用

• 自由基清除：α-葡萄素分子中的酚羟基可以作为氢原子供体，直接中和活性氧（ROS）和活性氮（RNS），如羟基自由基（·OH）、超氧阴离子（O₂⁻·）、过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）等，从而阻断氧化链式反应。
• 金属离子螯合：其邻位酚羟基结构能够螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应，减少高活性·OH的生成。

成药性评价与药代动力学

尽管α-葡萄素在体外和体内（动物模型）显示出强大的药理活性，但其成药性面临巨大挑战，这主要源于其不利的药代动力学（PK）特性。

成药性评价

根据提供的参数，α-葡萄素的成药性存在明显短板：
- 分子量（MW）：646.68 Da，远超过“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中MW < 500的阈值。大分子量通常导致口服吸收差、生物利用度低。
- 脂水分配系数（LogP）：4.5，符合规则（LogP < 5），表明其亲脂性适中，有利于穿透细胞膜。
- 氢键供体/受体：虽然未直接给出供体数，但根据其结构（9个氢键受体，多个酚羟基），其氢键供体数很可能超过5（规则上限）。过多的氢键供/受体不利于跨膜被动扩散。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：167.31 Ų，远高于通常认为的能透过血脑屏障的阈值（< 60-70 Ų），这与“血脑屏障: No”的预测一致。这对于治疗中枢神经系统疾病（如AD）是一个巨大的障碍。
- 毒理学预测：目前关于肝毒性、hERG抑制和Ames试验的数据均为“Unknown”，表明缺乏系统的毒理学评价。但鉴于其多酚结构和潜在的促氧化活性，在高剂量下可能存在一定的毒性风险。

药代动力学

目前关于α-葡萄素体内PK的研究相对有限，但可以预见其面临的主要问题：
- 吸收：口服生物利用度极低。大分子、多酚结构使其难以通过胃肠道上皮细胞。它可能被肠道中的酶代谢，或与肠道内容物结合，导致吸收率极低。
- 分布：由于其高亲脂性，吸收后可能广泛分布于组织中，尤其是富含脂质的组织。但如前所述，其难以通过血脑屏障，限制了其在脑部的浓度。
- 代谢：α-葡萄素在体内经历广泛的II相代谢，主要是葡萄糖醛酸化和硫酸化。这些代谢过程发生在肠道和肝脏，生成水溶性更强的代谢物，从而加速其从体内清除。此外，也可能发生I相代谢（如氧化）。
- 排泄：代谢后的水溶性产物主要通过胆汁和尿液排泄。

总结：α-葡萄素是一个典型的“高活性、低成药性”的天然产物。其口服生物利用度差、难以进入中枢神经系统是其作为药物开发的重大瓶颈。未来的研究方向应聚焦于通过药物化学手段（如前药设计、纳米制剂、结构修饰）来改善其PK特性。

临床应用前景与展望

尽管α-葡萄素在成药性方面存在挑战，但其独特的化学结构和强大的药理活性使其在特定治疗领域仍具有巨大的应用潜力。

潜在应用领域

1. 阿尔茨海默病（AD）：这是α-葡萄素最受关注的领域。尽管其难以透过血脑屏障，但可以通过以下策略克服：

   • 鼻腔给药：绕过血脑屏障，直接将药物递送至脑部。
   • 纳米载体：利用脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等载体包裹α-葡萄素，提高其脑部递送效率。
   • 前药设计：设计能通过血脑屏障转运体（如氨基酸转运体）识别的前药，在脑内释放活性成分。
   • 外周作用：考虑到AD的全身性炎症和代谢紊乱特征，α-葡萄素在外周的抗炎、抗氧化作用也可能间接对AD产生有益影响。

2. 炎症性疾病：α-葡萄素的强效抗炎活性使其在治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、皮炎等慢性炎症性疾病方面具有潜力。通过局部给药（如皮肤贴剂、灌肠剂）或注射给药，可以规避口服吸收差的问题。

3. 癌症：作为化疗辅助剂或预防剂。其多靶点特性使其能够同时作用于肿瘤细胞的多个生存通路，可能有助于克服耐药性。同样，需要开发合适的给药系统以提高其生物利用度和肿瘤靶向性。

4. 代谢性疾病：其对PTP1B和α-葡萄糖苷酶的抑制作用提示其在2型糖尿病治疗中的潜力。

未来研究方向

• 结构优化与构效关系（SAR）研究：系统研究α-葡萄素分子上不同酚羟基、手性中心以及大环结构对活性的影响，寻找活性更强、选择性更高、PK性质更优的衍生物。
• 新型给药系统开发：这是将α-葡萄素推向临床应用的关键。重点开发能提高其口服生物利用度、实现脑靶向或肿瘤靶向的纳米递送系统。
• 深入的药代动力学和毒理学研究：在动物模型中进行全面的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和长期毒性研究，评估其安全性和有效性。
• 组合疗法研究：探索α-葡萄素与现有临床药物（如AChE抑制剂多奈哌齐、化疗药顺铂等）的协同作用，以期降低剂量、减少副作用、提高疗效。
• 生物合成研究：利用合成生物学技术，在微生物（如酵母、大肠杆菌）中构建α-葡萄素的生物合成途径，实现其可持续、低成本的生产。

结语

α-葡萄素作为一种结构独特的天然九元大环多酚，凭借其对乙酰胆碱酯酶的强效抑制活性以及广泛的抗炎、抗肿瘤等药理作用，在天然产物药理学领域占有重要地位。其复杂的化学结构不仅赋予了它多样的生物活性，也带来了巨大的成药性挑战，特别是极低的口服生物利用度和难以透过血脑屏障的问题。

尽管存在这些障碍，α-葡萄素的研究远未结束。相反，它作为一个典型的案例，激励着研究者们探索如何将“高活性、低成药性”的天然产物转化为临床可用的药物。未来的研究重点将从单纯的活性发现转向结构优化、制剂创新和机制深挖。通过药物化学、药剂学、药理学和合成生物学的多学科交叉融合，α-葡萄素及其衍生物有望在阿尔茨海默病、慢性炎症和癌症等重大疾病的治疗中发挥其应有的价值。对α-葡萄素的深入研究，不仅是对一个特定化合物的探索，更是对天然产物药物开发范式的有益实践。