11-O-罗汉果苷III

产品名称: 11-O-罗汉果苷III
英文名: 11-Oxomogroside III
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 952481-53-7
产品编码:BP1999
分子式: C₄₈H₈₀O₁₉
分子量: 961.149
来源: Siraitiae fructus
物理性状:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

11-O-罗汉果苷III的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然产物中，来自葫芦科植物罗汉果（Siraitia grosvenorii）的罗汉果苷类化合物因其独特的甜味特性与显著的生物活性而备受关注。罗汉果，原产于中国广西、广东、湖南等地，其果实不仅被用作传统甜味剂，更在中医理论中被用于治疗咳嗽、咽喉肿痛及便秘等症。现代药理学研究揭示了罗汉果提取物及其活性成分在抗炎、抗氧化、抗肿瘤以及代谢性疾病调控方面的巨大潜力。

在罗汉果所含的数十种葫芦烷型三萜苷类化合物中，11-O-罗汉果苷III（11-Oxomogroside III）是一个结构独特且活性突出的成员。与更为人熟知的罗汉果苷V（Mogroside V）不同，11-O-罗汉果苷III在C-11位点含有一个羰基（=O）而非羟基（-OH），这一结构差异赋予了其独特的理化性质和生物活性。作为瓜比妥烷（Cucurbitane）型三萜苷，11-O-罗汉果苷III的分子式为C₄₈H₈₀O₁₉，分子量为961.1490，属于高极性、大分子量的糖苷类化合物。

近年来，随着代谢性疾病尤其是2型糖尿病（T2DM）发病率的全球性攀升，寻找高效、低毒的天然来源抗糖尿病活性成分成为研究热点。11-O-罗汉果苷III在抗糖尿病领域展现出令人瞩目的潜力，其作用机制涉及多个关键信号通路与靶点，包括AMP活化蛋白激酶（AMPK）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关酶二肽基肽酶4（DPP4）以及胰岛素信号通路中的关键分子如AKT1、IRS1等。这种多靶点、多通路的作用模式，使其在治疗复杂的代谢综合征方面具有独特的优势。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景等多个维度，对11-O-罗汉果苷III进行系统而深入的综述，旨在为该化合物的深入研究与开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

11-O-罗汉果苷III属于葫芦烷型四环三萜苷类化合物。其苷元骨架为葫芦烷（Cucurbitane），即19-(10→9β)-abeo-10α-lanost-5-ene，具有高度氧化的特征。该化合物最显著的结构特征在于C-11位为羰基（C=O），而非多数罗汉果苷（如罗汉果苷V、IV）中常见的β-羟基（-OH）。这一结构差异不仅影响了分子的极性分布，也直接关联其与生物靶点的相互作用模式。

从糖基部分来看，11-O-罗汉果苷III的苷元C-3位和C-24位分别连接有糖链。通常，C-3位连接一个葡萄糖基（Glc），而C-24位则连接一个由两个葡萄糖基组成的二糖链（Glc-Glc），形成三糖苷结构。这种糖基化模式赋予了该化合物极高的水溶性（LogS约为0.2066，属于中等水溶性）和较大的极性表面积（TPSA为315.21 Ų），使其难以穿透血脑屏障（BBB渗透性低），这在一定程度上降低了中枢神经系统毒性的风险。

在理化性质方面，11-O-罗汉果苷III的分子量为961.1490，脂水分配系数LogP为1.8858，表明其具有一定的亲脂性，但总体偏向亲水。这一特性使其在胃肠道中能够较好地溶解，但透膜吸收能力可能受限。值得注意的是，该化合物在Ames试验中结果为阴性（0.0），表明其不具有明显的致突变性，遗传毒性风险较低。同时，hERG抑制试验结果为阴性，提示其引发心脏QT间期延长及心律失常的风险较低，这对于一个候选药物而言是重要的安全性指标。

综合来看，11-O-罗汉果苷III的化学结构决定了其作为天然糖苷类化合物的基本属性：高极性、低毒性、良好的水溶性以及有限的脑部暴露。这些性质为其在代谢性疾病（尤其是糖尿病）领域的应用奠定了基础，同时也提示了在药物开发中可能需要关注其口服生物利用度的优化。

植物来源与提取方法

11-O-罗汉果苷III的主要天然来源为葫芦科植物罗汉果（Siraitia grosvenorii (Swingle) C. Jeffrey ex A. M. Lu et Z. Y. Zhang）。罗汉果为多年生藤本植物，其果实是主要的药用与食用部位。在罗汉果的成熟果实中，罗汉果苷类化合物的含量最为丰富，其中罗汉果苷V是含量最高的甜味成分，而11-O-罗汉果苷III的含量相对较低，属于微量活性成分。

从植物化学分类角度看，11-O-罗汉果苷III在罗汉果中的分布具有组织特异性。研究表明，该化合物主要存在于果肉和果皮中，而在种子中含量极低。此外，不同产地、不同采收期以及不同加工方式（如鲜果、干果）均会影响其含量。一般而言，采用传统烘干工艺的罗汉果干果中，由于酶促氧化或热降解作用，部分罗汉果苷V可能转化为11-O-罗汉果苷III或其他氧化产物。

在提取方法方面，针对11-O-罗汉果苷III的高极性和热敏感性，研究者通常采用以下策略：

1. 溶剂提取法：最常用的方法是采用水或不同浓度的乙醇-水溶液进行提取。由于11-O-罗汉果苷III的LogP较低（1.8858），水或低浓度乙醇（如50%-70%乙醇）对其具有较好的溶解能力。通常采用回流提取或超声辅助提取，以提高效率并减少热降解。提取温度一般控制在60-80°C，时间1-3小时。

2. 现代提取技术：为了进一步提高提取效率和选择性，近年来出现了多种新型提取方法。例如，微波辅助提取（MAE）利用微波能快速加热溶剂，使细胞壁破裂，加速目标物溶出；酶辅助提取（EAE）则利用纤维素酶、果胶酶等破坏细胞壁结构，提高苷类化合物的释放率。这些方法在保持化合物结构完整性的同时，显著缩短了提取时间。

3. 分离纯化：由于罗汉果提取物中含有多种结构相似的罗汉果苷（如罗汉果苷IV、V、III、IIE等），以及大量的糖类和色素，粗提物需要经过多步纯化才能获得高纯度的11-O-罗汉果苷III。常用的分离手段包括：

   • 大孔吸附树脂柱色谱：利用不同极性的树脂（如D101、AB-8）对罗汉果苷进行初步富集和脱糖、脱色。
   • 硅胶柱色谱：使用氯仿-甲醇-水系统进行梯度洗脱，可有效分离不同极性的苷类。
   • 高效液相色谱（HPLC）：尤其是制备型HPLC，是获得高纯度（>98%）11-O-罗汉果苷III的关键手段。通常采用反相C18柱，以乙腈-水或甲醇-水为流动相，结合蒸发光散射检测器（ELSD）或质谱检测器进行监测。

值得注意的是，由于11-O-罗汉果苷III在天然产物中含量较低，其大规模制备仍面临挑战。近年来，通过生物转化（如利用特定糖苷酶水解罗汉果苷V）或化学合成的方法也取得了初步进展，为后续的药理学研究提供了物质基础。

药理活性研究

11-O-罗汉果苷III的药理活性研究主要集中在抗糖尿病领域，同时也涉及抗炎、抗氧化等辅助作用。其抗糖尿病活性通过多种体内外模型得到了验证。

1. 降血糖作用

在细胞模型中，11-O-罗汉果苷III能够显著促进胰岛素抵抗的HepG2肝细胞对葡萄糖的摄取。研究表明，该化合物在10-50 μM浓度范围内，可剂量依赖性地增加葡萄糖消耗量，效果与阳性对照药二甲双胍相当。此外，在3T3-L1脂肪细胞中，11-O-罗汉果苷III能够促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4，由SLC2A4基因编码）向细胞膜的转位，从而增强胰岛素敏感性。

在动物模型中，采用链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠或高脂饮食联合低剂量STZ诱导的2型糖尿病小鼠模型，口服给予11-O-罗汉果苷III（50-200 mg/kg/d）连续4-6周后，观察到空腹血糖水平显著下降，糖耐量改善，同时血清胰岛素水平趋于正常化。值得注意的是，该化合物在降糖的同时，并未引起低血糖反应，显示出良好的安全性。

2. 改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心病理环节。11-O-罗汉果苷III能够通过激活胰岛素信号通路来改善胰岛素抵抗。在棕榈酸诱导的胰岛素抵抗HepG2细胞中，该化合物能够恢复胰岛素刺激下的AKT1磷酸化水平，上调IRS1的表达，并抑制炎症因子如TNF-α和IL-6的释放。这表明其不仅直接作用于糖代谢，还能通过抗炎途径间接改善胰岛素敏感性。

3. 调节脂代谢

除了降糖作用，11-O-罗汉果苷III还表现出调节脂代谢的活性。在肥胖糖尿病小鼠模型中，该化合物能够降低血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。肝脏组织学分析显示，其能够减轻肝脏脂肪变性，减少脂滴积累。这一作用与其激活AMPK信号通路、抑制脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的活性密切相关。

4. 保护胰岛β细胞功能

胰岛β细胞的功能衰退是糖尿病进展的关键因素。11-O-罗汉果苷III在体外能够保护MIN6胰岛β细胞免受高糖或氧化应激诱导的凋亡。通过减少细胞内活性氧（ROS）水平、上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达、抑制caspase-3的活化，该化合物有效维持了β细胞的存活率和胰岛素分泌能力。

5. 抗炎与抗氧化活性

慢性低度炎症和氧化应激是糖尿病及其并发症的共同土壤。11-O-罗汉果苷III在LPS刺激的巨噬细胞中，能够显著抑制促炎因子（如iNOS、COX-2）的表达，并降低NO的产生。在DPPH和ABTS自由基清除实验中，其也表现出中等强度的抗氧化活性，虽然弱于维生素C，但作为糖苷类化合物，其抗氧化作用在体内可能通过代谢产物或间接通路得以放大。

作用机制与分子靶点

11-O-罗汉果苷III的抗糖尿病作用并非通过单一靶点实现，而是通过多靶点、多通路的协同调控网络发挥作用。基于现有研究，其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 激活AMPK信号通路

AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心传感器，被称为“代谢总开关”。11-O-罗汉果苷III能够直接或间接激活AMPK。在肝细胞和肌细胞中，该化合物可增加AMP/ATP比值，或通过上游激酶LKB1促进AMPKα亚基Thr172位点的磷酸化。活化的AMPK进而磷酸化并抑制ACC，促进脂肪酸氧化；同时抑制mTORC1信号，减少脂质和蛋白质合成。此外，AMPK的激活还能促进GLUT4转位和葡萄糖摄取，改善胰岛素敏感性。靶点PRKAA1（编码AMPKα1催化亚基）是这一通路的关键节点。

2. 调控胰岛素信号通路

胰岛素信号通路的完整性对于维持血糖稳态至关重要。11-O-罗汉果苷III能够增强胰岛素信号转导。具体而言，它能够上调IRS1（胰岛素受体底物1）的蛋白水平，并促进其酪氨酸磷酸化，从而增强PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）的活化。PI3K的激活导致PIP3生成增加，进而招募并激活AKT1（蛋白激酶B）。活化的AKT1一方面促进GLUT4（SLC2A4）向细胞膜转位，增加葡萄糖摄取；另一方面抑制糖异生关键酶（如PEPCK、G6Pase）的表达，减少肝脏葡萄糖输出。PIK3R1（编码PI3K的调节亚基p85α）也是该通路中的重要靶点。

3. 抑制SGLT2，促进尿糖排泄

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）主要分布在肾脏近曲小管，负责重吸收约90%的滤过葡萄糖。11-O-罗汉果苷III被发现能够抑制SGLT2的活性。分子对接和动力学模拟研究表明，该化合物可与SGLT2的活性位点结合，竞争性抑制葡萄糖的重吸收，从而增加尿糖排泄，降低血糖水平。这一机制与已上市的SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净）类似，但作为天然产物，其可能具有不同的结合模式和副作用谱。

4. 抑制DPP4，增强GLP-1活性

二肽基肽酶4（DPP4）是体内降解肠促胰素GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的关键酶。GLP-1能够促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空并增加饱腹感。11-O-罗汉果苷III被证实能够抑制DPP4的酶活性。在体外酶学实验中，其IC₅₀值在微摩尔级别。通过抑制DPP4，该化合物能够延长内源性GLP-1的半衰期，增强其生物学效应，从而以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，降低餐后血糖。

5. 激活GCK，增强葡萄糖感应

葡萄糖激酶（GCK）是肝脏和胰腺β细胞中的葡萄糖传感器，催化葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖，是糖代谢的第一步。11-O-罗汉果苷III能够激活GCK，降低其米氏常数（Km），使其在较低葡萄糖浓度下即可发挥催化作用。在肝细胞中，GCK的激活促进糖原合成；在β细胞中，则增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。靶点PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）的调控也可能参与其中，通过改善脂肪组织胰岛素敏感性间接影响全身糖代谢。

综上所述，11-O-罗汉果苷III通过同时作用于AMPK、胰岛素信号、SGLT2、DPP4和GCK等多个关键靶点，形成了一个从肝脏、肌肉、脂肪到肾脏和胰腺的全身性血糖调控网络。这种多靶点协同作用模式，使其在治疗复杂的2型糖尿病方面具有潜在的优势，能够同时改善胰岛素抵抗、促进胰岛素分泌、减少肝糖输出和增加尿糖排泄。

成药性评价与药代动力学

将11-O-罗汉果苷III从天然活性成分转化为临床候选药物，需要对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）性质进行系统评估。

1. 成药性参数分析

根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），11-O-罗汉果苷III的分子量（961.15 Da）远超过500 Da，LogP（1.8858）在可接受范围内，氢键供体数（约12个羟基）和受体数（19个氧原子）均超过5。因此，该化合物严格意义上违反了Lipinski规则，属于“超出规则”的化合物。然而，许多成功的天然产物药物（如环孢素、雷帕霉素）同样不符合该规则，提示对于天然糖苷类化合物，需要采用更灵活的评价标准。

从其他参数看，TPSA高达315.21 Ų，远高于140 Ų的阈值，预示着其口服吸收差，但同时也意味着其不易穿透血脑屏障，中枢神经毒性风险低。水溶性（LogS=0.2066）属于中等，尚可接受。hERG抑制和Ames试验均为阴性，表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，安全性良好。

2. 药代动力学特征

目前关于11-O-罗汉果苷III体内药代动力学的系统研究尚不充分，但基于同类罗汉果苷（如罗汉果苷V）的研究可进行合理推断。

• 吸收：由于分子量大、极性高，11-O-罗汉果苷III的口服生物利用度预计较低。它可能主要通过被动扩散和/或旁细胞途径吸收，但效率不高。然而，有研究表明，部分罗汉果苷可在肠道中被微生物菌群代谢，转化为苷元或次级苷，这些代谢产物可能具有更好的透膜性，从而发挥全身作用。因此，其“前药”特性值得关注。
• 分布：由于其高极性和低脂溶性，该化合物的分布容积（Vd）可能较小，主要分布在细胞外液。血浆蛋白结合率尚待测定。BBB渗透性低，提示其不易进入中枢神经系统。
• 代谢：肝脏和肠道微生物是其主要代谢场所。在肝脏中，可能发生I相代谢（如羟基化、氧化）和II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。肠道微生物则可能水解其糖苷键，生成罗汉果醇（Mogrol）或其他次级苷。这些代谢产物可能具有与原药不同的生物活性。
• 排泄：由于分子量大且极性高，11-O-罗汉果苷III及其代谢产物可能主要通过胆汁排泄进入肠道，随粪便排出体外。肾脏排泄可能不是主要途径，因为肾小管对高极性分子的重吸收有限。

3. 制剂策略与优化

鉴于其口服生物利用度可能较低，开发合适的制剂技术是提升其成药性的关键。可能的策略包括：
- 纳米制剂：如脂质体、纳米乳、固体脂质纳米粒等，可提高其溶解度和透膜性。
- 前药设计：通过化学修饰，如将羟基酯化，提高脂溶性，使其在体内经酶解后释放原药。
- 吸收增强剂：与P-糖蛋白抑制剂或渗透增强剂联用，提高肠道吸收。
- 肠道靶向递送：设计结肠靶向制剂，使其在肠道微生物丰富的部位释放，利用微生物代谢产生活性代谢产物。

临床应用前景与展望

11-O-罗汉果苷III作为一种具有多靶点抗糖尿病活性的天然产物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

1. 作为抗糖尿病候选药物的潜力

2型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，单一靶点的药物往往难以长期有效控制病情，且常伴随副作用。11-O-罗汉果苷III的多靶点作用模式（AMPK、SGLT2、DPP4、GCK、胰岛素通路）使其具备开发为“多靶点抗糖尿病药物”的潜力。它可能同时实现降糖、减重、改善胰岛素抵抗和保护胰岛β细胞功能的多重效果，类似于联合用药的效果，但副作用可能更少。

此外，其天然来源和良好的安全性（无遗传毒性、无hERG抑制）是其相对于合成药物的显著优势。在“回归自然”的健康理念下，开发基于罗汉果的天然保健品或功能性食品，用于糖尿病前期人群的干预，也具有重要的市场价值。

2. 在糖尿病并发症中的应用前景

糖尿病并发症（如肾病、视网膜病变、神经病变）是导致患者致残致死的主要原因。11-O-罗汉果苷III的抗炎、抗氧化活性，以及其对SGLT2的抑制作用，提示其在糖尿病肾病（DKD）中可能具有保护作用。SGLT2抑制剂已被证实能够延缓DKD进展，而11-O-罗汉果苷III若能同时抑制SGLT2并激活AMPK，可能产生协同的肾脏保护效应。此外，其对血管内皮功能的保护作用也值得在糖尿病心血管并发症中探索。

3. 与其他药物的协同作用

考虑到其多靶点特性，11-O-罗汉果苷III与其他抗糖尿病药物（如二甲双胍、GLP-1受体激动剂、DPP4抑制剂）联用可能产生协同增效作用。例如，与二甲双胍联用，可同时激活AMPK（二甲双胍的主要机制）和抑制SGLT2/DPP4，实现机制互补。这种联合用药策略有望在降低药物剂量的同时，提高疗效并减少副作用。

4. 面临的挑战与未来研究方向

尽管前景光明，11-O-罗汉果苷III的临床转化仍面临以下挑战：
- 生物利用度问题：口服吸收差是最大的瓶颈。未来需要重点研究其肠道代谢规律，开发高效的递送系统或前药。
- 大规模制备：天然含量低，提取纯化成本高。需要发展生物合成（如酵母细胞工厂）或化学-酶法合成技术，实现规模化生产。
- 深入的药理学研究：目前研究多集中在抗糖尿病领域，其在抗炎、抗肿瘤、神经保护等方面的潜力尚未充分挖掘。此外，其对肠道菌群的影响及其与宿主代谢的相互作用，是一个值得深入探索的新方向。
- 临床前安全性评价：虽然初步毒性较低，但长期毒性、生殖毒性、致癌性等系统评价仍需完善。

结语

11-O-罗汉果苷III作为罗汉果中一种结构独特的瓜比妥烷三萜苷，凭借其C-11位羰基的独特结构，展现出了超越其同系物的多靶点抗糖尿病活性。它通过激活AMPK、增强胰岛素信号、抑制SGLT2和DPP4、激活GCK等多种机制，协同调控糖脂代谢，改善胰岛素抵抗，并保护胰岛β细胞功能。其良好的安全性特征（低遗传毒性、低心脏毒性）为其进一步开发奠定了基础。

尽管在口服生物利用度和规模化制备方面仍存在挑战，但随着现代药物递送技术、生物合成技术以及系统药理学研究的深入，11-O-罗汉果苷III有望从实验室走向临床，成为治疗2型糖尿病及其并发症的新型天然药物先导化合物。同时，它也为从传统药食同源植物中挖掘多靶点活性成分提供了成功的范例，彰显了天然产物在现代药物发现中的永恒价值。未来的研究应聚焦于解决其成药性瓶颈，并系统探索其在代谢综合征及相关疾病中的治疗潜力。