产品名称: 桃柁酚
英文名:  Totarol
别名：桃柘酚; 桃柁酚; 桃拓酚; 陶塔酚
Catalogue No.: SBP02325
Cas No.: 511-15-9
Formula: C₂₀H₃₀O
Mol Weight: 286.459
Botanical Source: 
Physical Description: Powder
Type of Compound: 二萜类

纯度:  99%
分析方法: HPLC-DAD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。

可以满足克级至公斤级以上大量需求，详情请咨询。

      桃柁酚（Totarol)是一种高效抗菌剂，对革兰氏阳性，包括链球菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌等具有较好的抗菌作用。

      桃柁酚的活性成分对人体皮肤、身体和口腔有非常好的抗菌、清洁作用，且对人体皮肤无刺激性和过敏反应。因此，桃柁酚已被广泛证实具有高效的生物活性、人体安全性和产品配方兼容性，应用于临床医疗及药妆产品。
     桃柁酚具有很好的抗氧化性。桃柁酚能够很好的抑制铁(III)-ADP/NADPH引起的微粒体脂质过氧化作用和铁(III)-ADP/NADH引起的线粒体脂质过氧化作用。且桃柁酚能够保护线粒体呼吸酶活性对NADPH诱导所造成的氧化损伤。因此，桃柁酚被证明是一种有效的对各种氧化压力下保护生物系和功能的抗氧化剂。其他文献报告显示，桃柁酚是一个强有力的外排泵抑制剂，能够降低金葡菌生物被膜的形成。

桃柁酚的HPLC图谱

桃柁酚的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

桃柁酚（Totarol）：从天然二萜到多靶点抗炎先导化合物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，二萜类化合物因其结构多样性和显著的药理活性而备受关注。桃柁酚（Totarol，CAS号：511-15-9）是一种源自桃柘罗汉松（Podocarpus totara）等植物的二萜类次生代谢产物，其独特的化学结构和广泛的生物活性使其成为天然产物化学与药理学研究领域的热点分子。

桃柁酚最早于20世纪中期从新西兰特有树种桃柘罗汉松的心材中分离鉴定，随后在多种罗汉松科植物及部分柏科植物中也被发现。作为一种脂溶性极强的酚类二萜，桃柁酚的分子骨架由三个六元环和一个芳香环稠合而成，其中酚羟基的存在赋予其独特的化学反应性和生物活性。早期研究主要关注其抗菌和抗氧化特性，而近年来，随着对慢性炎症性疾病发病机制认识的深入，桃柁酚的抗炎活性及其多靶点调控机制逐渐成为研究焦点。

炎症是机体应对感染和组织损伤的防御性反应，但过度或持续的炎症反应是多种慢性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、神经退行性疾病及代谢综合征）的共同病理基础。目前临床常用的抗炎药物，如非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素，虽疗效确切，但长期使用伴随的胃肠道损伤、心血管风险及免疫抑制等副作用限制了其应用。因此，从天然产物中寻找高效低毒的新型抗炎先导化合物具有重要的科学意义和临床价值。桃柁酚凭借其对IL-6/STAT3、NF-κB、NLRP3炎症小体等多个炎症信号通路的调控能力，以及良好的安全性特征，展现出作为抗炎药物先导化合物的巨大潜力。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对桃柁酚的研究进展进行系统综述。

化学结构与理化性质

化学结构特征

桃柁酚的化学名为4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢-4b,8,8-三甲基-2-菲酚，分子式为C₂₀H₃₀O，分子量为286.4590。其结构属于松香烷型（abietane-type）二萜，具有典型的三个六元环（A、B、C环）稠合骨架，其中C环为芳香环。与多数松香烷型二萜不同，桃柁酚的C环上连接有一个酚羟基（-OH），且异丙基位于C环的C-13位。这种独特的芳香化C环与酚羟基的组合，赋予了桃柁酚区别于其他二萜类化合物的化学性质和生物活性。

从立体化学角度看，桃柁酚分子中存在两个手性中心（C-4b和C-8a），天然存在的桃柁酚为单一对映体，其绝对构型为4bS,8aS。该构型决定了分子与生物靶点之间的立体选择性相互作用。值得注意的是，桃柁酚的酚羟基可与分子内其他基团形成氢键，影响其构象稳定性和反应活性。

理化性质参数

桃柁酚的理化性质参数对其药代动力学行为和成药性具有决定性影响。根据计算和实验测定数据，其关键参数如下：

• 脂溶性（LogP）：6.7352。该值远高于Lipinski“五规则”中LogP≤5的建议范围，表明桃柁酚具有极强的脂溶性。高脂溶性有利于其穿透生物膜，但也可能导致水溶性差、体内分布广泛及潜在的蓄积毒性。

• 拓扑极性表面积（TPSA）：20.2300 Ų。TPSA是衡量分子氢键结合能力的指标，通常认为TPSA<140 Ų的分子具有良好的口服吸收潜力。桃柁酚的TPSA值较低，主要归因于其结构中仅有一个酚羟基作为极性基团，这与其高脂溶性一致。

• 水溶性：0.0029 mg/mL。桃柁酚在水中的溶解度极低，属于难溶性化合物。这一特性严重制约了其口服生物利用度和制剂开发，是当前研究中面临的主要挑战之一。

• 血脑屏障穿透性：高。结合其高LogP和低TPSA，桃柁酚具备穿透血脑屏障的潜力，这为其在中枢神经系统疾病（如神经炎症）中的应用提供了可能性，但也可能增加中枢神经系统毒性的风险。

• hERG抑制：否。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的重要指标，桃柁酚对hERG通道无抑制作用，提示其心脏安全性较好。

• Ames试验：0.0。Ames试验用于评估化合物的致突变性，桃柁酚在该试验中呈阴性，表明其无明显的遗传毒性风险。

综合来看，桃柁酚的理化性质呈现出“高脂溶性、低水溶性、高血脑屏障穿透性”的特征，这既是其优势（如易于进入细胞和中枢神经系统），也是其开发难点（如制剂困难和潜在的毒性风险）。后续的结构修饰和剂型设计需重点改善其水溶性和药代动力学特性。

植物来源与提取方法

主要植物来源

桃柁酚最初从桃柘罗汉松（Podocarpus totara）中分离，该树种是新西兰特有的针叶树，其心材富含桃柁酚，含量可达干重的1%-2%。随着研究的深入，发现桃柁酚广泛存在于罗汉松科（Podocarpaceae）植物中，包括：

• 罗汉松属（Podocarpus）：如P. totara、P. nivalis、P. hallii等，其中P. totara是含量最高的物种。
• 陆均松属（Dacrydium）：如D. cupressinum（新西兰芮木）等。
• 泪柏属（Dacrycarpus）：如D. dacrydioides等。

此外，部分柏科（Cupressaceae）植物，如崖柏属（Thuja）和刺柏属（Juniperus）的某些物种，也被报道含有桃柁酚。值得注意的是，不同植物部位（心材、边材、树皮、枝叶）中桃柁酚的含量差异显著，通常心材含量最高，这可能与桃柁酚作为植物防御素（phytoalexin）的功能有关——其在树木受到微生物侵染或机械损伤时诱导合成，发挥抗菌和抗氧化作用。

提取与纯化方法

基于桃柁酚的高脂溶性，传统的提取方法主要采用有机溶剂萃取。常用的溶剂包括乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或正己烷，其中乙醇因其良好的渗透性和安全性而最常使用。典型的提取流程为：将干燥粉碎的植物材料（如心材粉末）用95%乙醇在室温或加热条件下浸泡或渗漉提取，提取液经减压浓缩后得到粗提物。

粗提物的纯化通常结合液-液萃取和色谱技术。首先，将粗提物悬浮于水-有机溶剂（如正己烷/水或乙酸乙酯/水）体系中，通过分配萃取去除水溶性杂质。随后，利用硅胶柱色谱进行初步分离，以正己烷-乙酸乙酯或石油醚-丙酮梯度洗脱，收集富含桃柁酚的流分。进一步纯化可采用反相高效液相色谱（RP-HPLC），使用C18色谱柱和乙腈-水或甲醇-水流动相系统，在紫外检测（λmax≈280 nm）下获得高纯度桃柁酚。

近年来，绿色提取技术如超临界流体萃取（SFE）和微波辅助萃取（MAE）也被尝试用于桃柁酚的提取。SFE使用CO₂作为溶剂，具有无溶剂残留、选择性可调等优点，但设备成本较高。MAE则通过微波加热加速溶剂渗透和溶质溶解，可显著缩短提取时间并提高产率。这些新技术为桃柁酚的高效、环保提取提供了新途径。

药理活性研究

抗炎活性

桃柁酚的抗炎活性是其最受关注的药理特性之一。大量体外和体内研究证实，桃柁酚能够有效抑制多种炎症介质和细胞因子的产生。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，桃柁酚（1-10 μM）呈剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）以及促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在2-8 μM范围内，活性优于或相当于部分经典抗炎药物。

在动物模型中，桃柁酚的抗炎作用也得到了验证。在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，腹腔注射桃柁酚（10-30 mg/kg）可显著减轻足跖肿胀程度，效果与吲哚美辛相当。在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的关节炎模型中，桃柁酚治疗组大鼠的关节肿胀、骨侵蚀和软骨破坏均明显减轻，同时血清中TNF-α和IL-6水平下降。此外，在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中，口服桃柁酚（20-50 mg/kg）可缓解体重下降、结肠缩短和组织病理学损伤，并降低结肠组织中髓过氧化物酶（MPO）活性和促炎细胞因子水平。

抗菌活性

桃柁酚的抗菌活性最早被认识，其对多种革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA）表现出强效抑制作用，最低抑菌浓度（MIC）通常在0.5-8 μg/mL范围内。其抗菌机制主要涉及破坏细菌细胞膜完整性、抑制细菌呼吸链及干扰生物膜形成。值得注意的是，桃柁酚对革兰氏阴性菌的活性相对较弱，这可能与其外膜屏障作用有关。

抗氧化活性

桃柁酚的酚羟基赋予其直接的自由基清除能力。在DPPH、ABTS和FRAP等抗氧化活性测定中，桃柁酚表现出中等至强的抗氧化活性，其能力与叔丁基对羟基茴香醚（BHA）相当。此外，桃柁酚还可诱导核因子E2相关因子2（Nrf2）的核转位，上调抗氧化酶如血红素加氧酶-1（HO-1）和醌氧化还原酶1（NQO1）的表达，从而增强细胞的抗氧化防御能力。

神经保护活性

鉴于其高血脑屏障穿透性，桃柁酚在神经退行性疾病模型中的保护作用受到关注。在β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经细胞毒性模型中，桃柁酚可减少活性氧（ROS）产生、抑制细胞凋亡并恢复线粒体膜电位。在帕金森病模型（MPTP诱导）中，桃柁酚预处理可减轻多巴胺能神经元的丢失，并改善运动功能障碍。这些效应与其抗炎和抗氧化机制密切相关。

其他活性

除上述活性外，桃柁酚还被报道具有抗肿瘤（诱导癌细胞凋亡、抑制血管生成）、抗病毒（抑制流感病毒和单纯疱疹病毒复制）以及抗寄生虫（抗疟原虫和利什曼原虫）等作用。这些多效性活性进一步拓展了桃柁酚的潜在应用范围。

作用机制与分子靶点

桃柁酚的药理活性源于其对多个信号通路和分子靶点的调控。以下重点阐述其抗炎作用的核心机制。

NF-κB信号通路的抑制

NF-κB是炎症反应的中枢转录因子，调控TNF-α、IL-6、COX-2和iNOS等多种促炎基因的表达。桃柁酚可通过多种途径抑制NF-κB的活化：

1. 抑制IκB激酶（IKK）活性：桃柁酚直接结合IKKβ（由IKBKB基因编码）的ATP结合口袋，抑制其激酶活性，从而阻止IκBα的磷酸化和降解。IκBα的稳定化使其持续结合并隔离NF-κB（p65/p50异源二聚体）于细胞质中，阻止其核转位。

2. 抑制p65核转位：在LPS刺激的巨噬细胞中，桃柁酚处理可显著减少p65（由RELA基因编码）向细胞核的迁移，降低其与DNA的结合活性。

3. 下调NF-κB靶基因：通过抑制NF-κB活化，桃柁酚下调COX-2（由PTGS1编码）、iNOS（由NOS2编码）和TNF-α（由TNF编码）等促炎基因的转录。

IL-6/STAT3信号通路的调控

IL-6/STAT3信号轴在慢性炎症和自身免疫性疾病中发挥关键作用。桃柁酚可同时作用于该通路的多个节点：

1. 抑制IL-6产生：桃柁酚通过抑制NF-κB和MAPK通路，减少IL-6（由IL6基因编码）的转录和分泌。

2. 阻断STAT3磷酸化：桃柁酚可直接抑制JAK激酶活性，或通过诱导蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1的表达，促进STAT3（由STAT3基因编码）Tyr705位点的去磷酸化，从而阻断STAT3的二聚化和核转位。

3. 抑制STAT3靶基因：STAT3活性的抑制导致其下游靶基因如Bcl-2、Cyclin D1和VEGF的表达下调，这与其抗炎和抗肿瘤活性均相关。

NLRP3炎症小体的调节

NLRP3炎症小体是介导IL-1β和IL-18成熟分泌的关键蛋白复合物，其异常活化与多种炎症性疾病相关。桃柁酚对NLRP3炎症小体的调控涉及：

1. 抑制CASP1活化：CASP1（由CASP1基因编码）是炎症小体的效应蛋白酶。桃柁酚可抑制NLRP3炎症小体的组装，减少pro-CASP1向活性CASP1的剪切，从而阻断IL-1β的成熟和分泌。

2. 抑制ROS产生：ROS是NLRP3炎症小体活化的关键上游信号。桃柁酚的抗氧化活性可减少线粒体ROS的产生，间接抑制NLRP3活化。

TRP通道的调节

瞬时受体电位（TRP）通道在感觉传导和炎症反应中发挥重要作用。桃柁酚被报道可调节TRPV1（由TRPV1基因编码）和TRPA1（由TRPA1基因编码）通道的活性。具体而言，桃柁酚可作为TRPV1的拮抗剂，抑制辣椒素诱导的钙内流和疼痛信号传导；同时，它也可抑制TRPA1介导的炎症性疼痛。这些作用提示桃柁酚在疼痛管理中的潜在应用。

多靶点网络特征

综合来看，桃柁酚的抗炎机制呈现出典型的“多靶点、多通路”特征。它同时作用于NF-κB、STAT3和NLRP3炎症小体三条核心炎症通路，并调节TRP通道介导的疼痛信号。这种多靶点作用模式使其能够从多个层面抑制炎症反应，可能产生协同效应并降低单一靶点抑制导致的耐药风险。然而，这也增加了作用机制研究的复杂性，并可能带来脱靶效应。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski“五规则”和Veber规则，桃柁酚的成药性参数存在明显矛盾：

• 优势：分子量（286.46 Da）<500，氢键供体数（1个酚羟基）<5，氢键受体数（1个氧原子）<10，符合“五规则”要求。Ames试验阴性、hERG无抑制，提示其安全性风险较低。

• 劣势：LogP（6.74）远超5的上限，水溶性（0.0029 mg/mL）极差，TPSA（20.23 Ų）偏低。这些参数预示其口服吸收差、体内分布广泛且可能发生蓄积。

药代动力学特征

目前关于桃柁酚药代动力学的系统研究仍有限，现有数据主要来自动物实验：

• 吸收：口服给药后，桃柁酚的吸收较差且个体差异大，绝对生物利用度估计低于10%。其高脂溶性导致难以在胃肠道水环境中溶解，是吸收限速步骤。采用脂质制剂或纳米载体可改善其口服吸收。

• 分布：桃柁酚的分布容积较大（>5 L/kg），提示其广泛分布于组织。由于其高脂溶性和高血脑屏障穿透性，桃柁酚可在脑、脂肪组织和肝脏中蓄积。蛋白结合率预计较高（>95%），主要与白蛋白和脂蛋白结合。

• 代谢：桃柁酚主要经肝脏代谢，涉及Ⅰ相（氧化）和Ⅱ相（葡萄糖醛酸化和硫酸化）反应。酚羟基是主要的代谢位点，可发生葡萄糖醛酸结合生成水溶性代谢物。CYP450酶系（如CYP3A4和CYP2C9）可能参与其氧化代谢。代谢产物的活性尚需进一步研究。

• 排泄：桃柁酚及其代谢物主要通过胆汁排泄进入肠道，部分经粪便排出，少量经尿液排泄。其消除半衰期（t₁/₂）在动物中约为4-8小时，但考虑到其高脂溶性和组织蓄积，实际终末半衰期可能更长。

结构修饰与制剂策略

为克服桃柁酚的成药性缺陷，研究者已尝试多种策略：

1. 前药设计：将酚羟基转化为酯或磷酸酯前药，提高水溶性，在体内经酶解释放活性母体药物。

2. 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒或自微乳化给药系统（SMEDDS）包载桃柁酚，提高其表观溶解度和口服生物利用度。

3. 结构优化：在保持核心骨架和酚羟基活性的前提下，引入极性基团（如羧基、氨基或糖基）以降低LogP并提高水溶性。例如，合成桃柁酚的氨基甲酸酯或氨基酸衍生物。

4. 联合用药：与渗透促进剂（如胆酸盐）或P-糖蛋白抑制剂联用，改善其肠道吸收。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于其多靶点抗炎机制和良好的安全性特征，桃柁酚在以下疾病领域具有开发潜力：

1. 慢性炎症性疾病：如类风湿性关节炎、炎症性肠病和银屑病。桃柁酚对IL-6/STAT3和NF-κB的双重抑制，使其可能成为生物制剂（如抗IL-6抗体）的口服替代或补充疗法。

2. 神经退行性疾病：如阿尔茨海默病和帕金森病。其高血脑屏障穿透性、抗炎和抗氧化活性，使其具备干预神经炎症微环境的潜力。

3. 代谢性炎症：如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肥胖相关的慢性低度炎症。桃柁酚对NLRP3炎症小体的抑制作用可能改善胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。

4. 感染性疾病：作为抗菌佐剂，与抗生素联用以对抗耐药菌（如MRSA）。其破坏细菌生物膜的能力可增强抗生素的渗透性。

面临的挑战

尽管前景广阔，桃柁酚的临床转化仍面临多重挑战：

1. 药代动力学缺陷：极低的水溶性和口服生物利用度是首要障碍。目前的制剂技术虽可部分改善，但距离临床可用仍有差距。

2. 毒性风险：高脂溶性可能导致肝脏蓄积和肝毒性，长期用药的安全性数据尚缺乏。此外，高血脑屏障穿透性可能引起中枢神经系统副作用，需在动物模型中系统评估。

3. 选择性不足：多靶点作用虽是其优势，但也可能带来脱靶效应。需通过结构优化提高对炎症相关靶点的选择性，减少对正常生理功能的干扰。

4. 来源限制：天然来源的桃柁酚产量有限，依赖植物提取难以满足大规模生产需求。化学全合成或半合成路线的开发是解决供应问题的关键。

未来研究方向

1. 深入机制研究：利用组学技术（如转录组学、蛋白质组学）系统解析桃柁酚的分子靶点网络，阐明其抗炎作用的精确分子机制。

2. 结构-活性关系（SAR）研究：系统合成桃柁酚衍生物，探索不同取代基对活性、选择性和药代动力学性质的影响，获得具有更优成药性的先导化合物。

3. 新型制剂开发：探索脂质纳米粒、聚合物胶束、磷脂复合物等先进递送系统，提高桃柁酚的口服生物利用度和靶向性。

4. 安全性评价：开展长期毒性、生殖毒性和致癌性研究，明确其安全窗口和潜在毒性靶器官。

5. 合成生物学应用：利用代谢工程手段在微生物（如酵母或大肠杆菌）中异源合成桃柁酚，实现其可持续、低成本生产。

结语

桃柁酚作为一种源自传统药用植物的天然二萜类化合物，以其独特的化学结构和多靶点抗炎活性，在天然产物药理学领域占据重要地位。从最初作为抗菌成分被发现，到如今被证实可通过调控NF-κB、IL-6/STAT3、NLRP3炎症小体和TRP通道等多个靶点发挥抗炎作用，桃柁酚的研究历程体现了天然产物研究的深度与广度。其良好的安全性特征（无hERG抑制、无致突变性）进一步增强了其作为抗炎先导化合物的吸引力。

然而，桃柁酚的临床转化之路并非坦途。极低的水溶性和口服生物利用度是其成药性面临的核心挑战，而高脂溶性带来的组织蓄积和潜在毒性风险也需审慎评估。未来的研究应聚焦于通过结构修饰和新型制剂技术克服这些障碍，同时深入阐明其作用机制并拓展适应症范围。我们有理由相信，随着药物化学、药剂学和药理学研究的协同推进，桃柁酚及其衍生物有望为慢性炎症性疾病的治疗提供新的选择，为天然产物药物发现领域注入新的活力。