产品名称: 9-Hydroxycalabaxanthone
英文名: 9-Hydroxycalabaxanthone
中文别名: 9-羟基卡拉巴山酮；氧杂蒽酮 I；9-羟基葫芦巴酮
英文别名: Xanthone I
Cas 号: 35349-68-9
产品编码:SBP01854
分子式: C24H24O6
分子量: 408.45
来源:
化合物类型: 山酮类(Xanthones)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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9-Hydroxycalabaxanthone (Xanthone I) 是一种山酮类物质，从 山竹中分离得到的。9-Hydroxycalabaxanthone 具有抗菌和抗疟活性。
9-Hydroxycalabaxanthone的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
89.13
4.74
4.64
0.01
5.53
9.80
低
91.97
3.31
否
否
是
否
有
有
0.6
否
是
是
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演了不可替代的角色。其中，氧杂蒽酮（Xanthone）类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性，一直是天然产物化学与药理学研究的热点。氧杂蒽酮的基本骨架由两个苯环通过一个γ-吡喃酮环稠合而成，这一独特的平面三环结构赋予了其与多种生物靶点相互作用的潜力。藤黄属（Garcinia）植物，尤其是山竹（Garcinia mangostana L.），以其富含氧杂蒽酮类成分而闻名，被誉为“氧杂蒽酮的宝库”。山竹果皮中分离出的α-倒捻子素（α-mangostin）等化合物已被广泛研究，展现出抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理活性。
在此背景下，9-Hydroxycalabaxanthone（CAS号：35349-68-9），亦称Xanthone I，作为一种从山竹中分离得到的天然氧杂蒽酮，正逐渐引起研究者的关注。早期研究揭示了其具有群体感应抑制、抗菌以及抗疟活性，特别是针对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）表现出微摩尔级别的抑制效果（IC₅₀=1.2-1.5 μM）。然而，随着研究的深入，9-Hydroxycalabaxanthone在抗肿瘤领域的潜力愈发凸显。现有证据表明，该化合物能够通过调控多个关键的信号通路和分子靶点，如MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等，发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、抗血管生成及逆转耐药等作用。这种多靶点的作用特征，使其在应对复杂疾病，特别是具有高度异质性和耐药性的恶性肿瘤方面，展现出独特的优势。
本文旨在对9-Hydroxycalabaxanthone的研究进展进行系统性的综述，内容涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为该天然产物的深入开发与利用提供全面的科学依据。
9-Hydroxycalabaxanthone的化学结构属于典型的异戊烯基化氧杂蒽酮。其核心骨架为1,3,6,7-四羟基氧杂蒽酮，在C-2和C-8位点分别连接有一个异戊烯基（3,3-二甲基烯丙基）侧链。这种结构特征，即多个酚羟基与疏水性异戊烯基侧链的组合，是许多具有强生物活性的天然氧杂蒽酮的共性。酚羟基赋予了分子一定的极性和形成氢键的能力，是其与靶点蛋白相互作用的关键基团；而异戊烯基侧链则增加了分子的脂溶性，有利于其穿越生物膜，并与膜受体或胞内疏水口袋结合。
该化合物的分子式为C₂₄H₂₄O₆，分子量为408.45 Da。其理化性质参数对于预测其成药性至关重要。根据计算化学模拟结果，9-Hydroxycalabaxanthone的脂水分配系数（LogP）为4.74，表明其具有较强的脂溶性，这与其含有两个异戊烯基侧链的结构特征相符。较高的LogP值虽然有利于膜通透性，但也可能导致水溶性较差。其水溶性预测值仅为0.0075 mg/mL，这在实际应用中可能成为限制其生物利用度和给药方式的一个关键瓶颈。拓扑极性表面积（TPSA）为89.13 Ų，这一数值略高于口服药物通常建议的阈值（<140 Ų），但仍处于可接受范围，提示其可能具有一定的口服吸收潜力，但吸收程度可能有限。此外，预测结果显示其血脑屏障穿透能力较低，这意味着该化合物在中枢神经系统疾病治疗方面的潜力可能有限，但同时也降低了产生中枢神经系统相关毒副作用的风险。hERG抑制预测结果为“否”，这是一个积极的信号，表明其引发心脏QT间期延长等严重心脏毒性的可能性较低。Ames试验预测值为0.6，提示其可能具有潜在的遗传毒性风险，这需要在后续的毒理学评估中予以重点关注和验证。
9-Hydroxycalabaxanthone的主要植物来源是藤黄属植物，其中最为人熟知的是山竹（Garcinia mangostana L.）。山竹原产于东南亚，其果实被誉为“果中皇后”，果肉可食，而果皮在传统医学中常被用于治疗感染、炎症、腹泻等多种疾病。现代化学研究表明，山竹果皮是氧杂蒽酮类化合物的富集部位，已从中分离鉴定出超过50种氧杂蒽酮，9-Hydroxycalabaxanthone是其中之一。此外，该化合物也存在于其他藤黄属植物中，如Garcinia cambogia、Garcinia cova等，但含量通常较低。
从植物材料中提取9-Hydroxycalabaxanthone通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的山竹果皮粉碎，采用有机溶剂进行浸提。由于目标化合物具有中等极性，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其与水的混合溶剂。为了提高提取效率和选择性，可采用加热回流、超声辅助提取或微波辅助提取等技术。提取液经过滤、减压浓缩后得到粗提物。
随后，粗提物需要通过一系列的色谱分离技术进行纯化。液-液萃取是第一步常用的富集方法，例如，将粗提物悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂萃取，从而将不同极性的成分分开。9-Hydroxycalabaxanthone因其脂溶性，通常富集在乙酸乙酯或石油醚萃取层中。进一步的分离纯化主要依赖于硅胶柱色谱，使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱。此外，Sephadex LH-20凝胶柱色谱也常被用于基于分子大小的进一步分离。对于结构高度相似的氧杂蒽酮同系物，高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱（PTLC）是实现最终纯化的有效手段。分离得到的化合物通过核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）以及紫外-可见光谱（UV-Vis）等技术进行结构鉴定，通过与已知文献数据比对，最终确认为9-Hydroxycalabaxanthone。
9-Hydroxycalabaxanthone的药理活性研究涵盖了抗感染和抗肿瘤两大领域，其中抗肿瘤活性近年来成为研究焦点。
1. 抗感染活性
早期研究揭示了9-Hydroxycalabaxanthone的抗菌和抗疟潜力。在抗菌方面，该化合物显示出对多种细菌的抑制作用，但其作用机制并非传统的杀菌或抑菌，而是通过干扰细菌的群体感应（Quorum Sensing, QS）系统。QS是细菌间的一种化学通讯机制，调控着生物膜形成、毒力因子表达等群体行为。9-Hydroxycalabaxanthone能够抑制铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等病原菌的QS系统，从而在不直接杀死细菌的情况下，降低其致病性和耐药性形成的能力，这为开发新型抗感染药物提供了新思路。
在抗疟方面，9-Hydroxycalabaxanthone对恶性疟原虫（P. falciparum）表现出显著的抑制活性，IC₅₀值在1.2-1.5 μM之间。这一活性水平与一些临床使用的抗疟药物相当，显示出其作为抗疟先导化合物的潜力。然而，关于其抗疟作用的具体分子靶点和机制，目前尚不明确，有待进一步研究。
2. 抗肿瘤活性
近年来，9-Hydroxycalabaxanthone的抗肿瘤活性研究取得了显著进展。大量体外细胞实验表明，该化合物对多种人类肿瘤细胞系具有广谱的增殖抑制作用，包括但不限于乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌和黑色素瘤等。其作用机制复杂，涉及多个层面：
9-Hydroxycalabaxanthone的药理活性，特别是其抗肿瘤活性，并非源于对单一靶点的作用，而是通过“多靶点、多通路”的网络调控模式来实现的。这种作用模式是其区别于许多高选择性、单靶点药物的显著特征，也是其在应对复杂疾病时可能更具优势的原因。综合现有研究，其关键分子靶点和信号通路可归纳如下：
凋亡调控网络：核心靶点包括MCL1和BCL2。MCL1和BCL2是线粒体凋亡途径中关键的抗凋亡蛋白，在许多肿瘤细胞中高表达，是导致化疗耐药的重要原因。9-Hydroxycalabaxanthone通过下调MCL1和BCL2蛋白水平，打破细胞内促凋亡与抗凋亡力量的平衡，使细胞更易进入凋亡程序。同时，对STAT3的抑制也参与了这一过程，因为STAT3是MCL1和BCL2的重要转录激活因子。
细胞外基质重塑与转移：关键靶点为MMP2。肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因。MMP2通过降解基底膜和细胞外基质，为肿瘤细胞的侵袭和迁移开辟道路。9-Hydroxycalabaxanthone通过抑制MAPK1（ERK2）等上游信号，减少MMP2的转录和酶原激活，从而有效遏制肿瘤的转移能力。
肿瘤微环境与血管生成：核心靶点为HIF1A。在实体瘤内部，由于快速生长导致供氧不足，形成缺氧微环境。HIF1A在此环境下稳定表达并驱动一系列适应性反应，包括促进血管生成。9-Hydroxycalabaxanthone通过抑制HIF1A的蛋白表达或转录活性，切断了下游VEGF等因子的生成，从而抑制肿瘤血管新生，改善肿瘤微环境，抑制肿瘤生长。
DNA损伤与复制应激：关键靶点为TOP1和TOP2A。拓扑异构酶负责解决DNA复制和转录过程中的拓扑学问题。9-Hydroxycalabaxanthone可作为拓扑异构酶毒剂，稳定酶-DNA可裂解复合物，导致DNA链断裂，引发复制叉停滞和细胞死亡。这一机制是其直接细胞毒性的重要来源。
内分泌信号干扰：关键靶点为ESR1和CYP19A1。在乳腺癌中，雌激素与ESR1结合促进细胞增殖。9-Hydroxycalabaxanthone能够竞争性结合ESR1，发挥抗雌激素作用。同时，它还能抑制CYP19A1（芳香化酶）的活性，减少雄激素向雌激素的转化，从而降低体内雌激素水平。这种双重内分泌调控机制，使其在治疗ER阳性乳腺癌方面具有潜在的应用价值。
综上所述，9-Hydroxycalabaxanthone通过同时作用于凋亡、转移、血管生成、DNA损伤修复和内分泌信号等多个关键环节，形成了一个协同的抗肿瘤网络。这种多靶点作用模式，一方面可能带来更广谱的抗肿瘤活性和更低的耐药性发生率，另一方面也增加了其毒理学评估的复杂性。
将天然产物从实验室发现推向临床应用，成药性评价是至关重要的一环。基于前文所述的理化性质和初步药理数据，对9-Hydroxycalabaxanthone的成药性进行系统评估。
1. 类药性分析
根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），9-Hydroxycalabaxanthone的分子量（408.45 Da）略高于500 Da的阈值，LogP值（4.74）也超过了5的阈值。这表明其在口服吸收方面可能面临挑战，不符合传统口服药物的典型特征。然而，许多成功的天然产物药物（如紫杉醇、环孢素）也突破了“五规则”，因此这并非绝对的否决标准。其TPSA（89.13 Ų）和氢键供体/受体数量（酚羟基）在可接受范围内。总体而言，9-Hydroxycalabaxanthone的类药性中等，属于“beyond Rule of Five”的范畴，其开发可能需要考虑非口服给药途径或采用药物递送系统。
2. 药代动力学特性
目前，关于9-Hydroxycalabaxanthone体内药代动力学的研究数据非常有限，大部分预测基于计算模型。其极低的水溶性（0.0075 mg/mL）是最大的药代动力学障碍，将严重影响其口服吸收后的生物利用度。高LogP值虽然有利于膜渗透，但也可能导致其在体内广泛分布，并易于被肝脏代谢酶（如CYP450酶系）代谢，从而产生首过效应。此外，其可能的高蛋白结合率也会限制游离药物浓度。血脑屏障穿透能力低的预测结果，虽然限制了其在脑部疾病的应用，但也降低了中枢神经毒性风险。hERG抑制风险低是一个有利的安全信号。然而，Ames试验的阳性预测结果（0.6）是一个需要高度警惕的信号，必须通过体内外遗传毒性实验进行严格验证。
3. 面临的挑战与策略
9-Hydroxycalabaxanthone成药化的主要挑战在于：a) 水溶性差；b) 潜在的遗传毒性；c) 药代动力学特性不明。
针对这些挑战，可能的解决策略包括：
- 药物递送系统：利用脂质体、纳米粒、环糊精包合物、磷脂复合物等现代药物递送技术，可以显著提高难溶性药物的溶解度、稳定性和生物利用度。
- 前药设计：在分子的酚羟基上引入磷酸酯、氨基酸酯等水溶性基团，制成前药，在体内经酶解或水解后释放原药，可有效改善其水溶性和口服吸收。
- 结构修饰：在保留核心药效团的基础上，对异戊烯基侧链或酚羟基进行合理的化学修饰，以优化其LogP、水溶性、代谢稳定性，并降低潜在毒性。
- 给药途径优化：鉴于口服吸收的困难，可优先考虑静脉注射、经皮给药或吸入给药等非口服途径，以绕过吸收屏障。
尽管9-Hydroxycalabaxanthone的成药化道路充满挑战，但其独特的药理活性和多靶点作用机制为其临床应用描绘了广阔的前景。
1. 抗肿瘤领域的潜在应用
鉴于其广谱的抗肿瘤活性和独特的作用机制，9-Hydroxycalabaxanthone最有希望的应用领域是肿瘤治疗。其多靶点特性使其特别适合用于：
- 联合用药：与传统的化疗药物（如顺铂、紫杉醇）或靶向药物联合使用，可能产生协同增效作用，并降低单一药物的剂量和毒副作用。例如，其抑制MCL1和BCL2的作用，可能逆转某些肿瘤对化疗药物的耐药性。
- 治疗特定亚型肿瘤：其对ESR1和CYP19A1的双重抑制作用，使其在治疗ER阳性乳腺癌，尤其是对他莫昔芬或芳香化酶抑制剂产生耐药的患者中，具有巨大的开发价值。
- 抗肿瘤转移与复发：通过抑制MMP2和HIF1A，该化合物可能有效抑制肿瘤的侵袭、转移和血管生成，这对于防止术后复发和转移至关重要。
2. 抗感染领域的潜在应用
其独特的群体感应抑制机制，为应对日益严峻的细菌耐药性问题提供了新策略。与传统抗生素不同，QS抑制剂不直接杀死细菌，因此不易产生选择性压力，可望降低耐药性的发展速度。9-Hydroxycalabaxanthone可作为“抗毒力因子”药物，与现有抗生素联用，用于治疗铜绿假单胞菌等引起的慢性、难治性感染。
3. 未来研究方向
为了推动9-Hydroxycalabaxanthone的临床转化，未来的研究应聚焦于以下几个方面：
- 深入的药代动力学研究：开展系统的体内药代动力学实验，明确其在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特征，识别其主要代谢产物和代谢酶。
- 全面的毒理学评价：进行急性和慢性毒性实验，特别是针对Ames试验提示的潜在遗传毒性进行体内外验证，评估其安全窗口。
- 作用机制的精细解析：利用化学生物学手段（如药物亲和力反应靶标稳定性技术、热蛋白质组学分析等）直接鉴定其在细胞内的直接作用靶点，并阐明其与各靶点结合的分子细节。
- 结构优化与构效关系研究：系统合成一系列结构类似物，研究异戊烯基侧链长度、位置以及酚羟基取代模式对活性和成药性的影响，寻找活性更高、毒性更低、药代性质更优的候选化合物。
- 药物递送系统的开发：设计和制备适合9-Hydroxycalabaxanthone的纳米制剂，以提高其水溶性、靶向性和治疗效果。
9-Hydroxycalabaxanthone作为一种源自山竹的天然氧杂蒽酮，以其独特的化学结构和多靶点的药理活性，在抗肿瘤和抗感染领域展现出重要的研究价值和开发潜力。它通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、ESR1、CYP19A1等一系列关键靶点，协同发挥诱导凋亡、抑制增殖、抗转移、抗血管生成和调控内分泌信号等多重作用。然而，其较差的水溶性和潜在的遗传毒性是其成药化的主要障碍。
未来，对9-Hydroxycalabaxanthone的研究应超越单纯的活性筛选，转向以临床转化为导向的系统性研究。通过结合现代药物化学、药代动力学、毒理学和纳米药物递送技术，有望克服其固有缺陷，将其开发成为一类具有自主知识产权的新型候选药物。对这类天然产物的深入挖掘，不仅能为人类攻克癌症和耐药菌感染等重大疾病提供新的武器，也将再次印证大自然作为药物发现最佳灵感源泉的永恒价值。
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