1,7-二羟基-2,3-亚甲二氧基山酮

产品名称: 1,7-二羟基-2,3-亚甲二氧基𠮿酮
英文名: 1,7-Dihydroxy-2,3-methylenedioxyxanthone
中文别名: 1,7-二羟基-2,3-亚甲二氧基山酮
英文别名:
Cas 号: 183210-63-1
产品编码:BP3010
分子式: C₁₄H₈O₆
分子量: 272.212
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其中山酮类化合物因其广泛而显著的生物活性而备受关注。1,7-二羟基-2,3-亚甲二氧基山酮（1,7-Dihydroxy-2,3-methylenedioxyxanthone，以下简称该化合物）作为山酮家族中的一员，其独特的化学结构赋予了其引人瞩目的药理特性，尤其是在抗炎领域展现出巨大的潜力。慢性炎症是众多重大疾病，如类风湿性关节炎、神经退行性疾病、代谢综合征及癌症等的共同病理基础。尽管现有抗炎药物（如非甾体抗炎药、糖皮质激素及生物制剂）在临床广泛应用，但其长期使用带来的严重副作用（如胃肠道损伤、免疫抑制、心血管风险等）促使科学界不断寻找更安全、高效的新型治疗剂。该化合物以其多靶点、多通路的作用特点，为开发新型抗炎药物提供了极具吸引力的先导结构。本文旨在系统综述该化合物的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评估及其临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和潜在药物开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

该化合物的中文名为1,7-二羟基-2,3-亚甲二氧基山酮，英文名为1,7-Dihydroxy-2,3-methylenedioxyxanthone，其CAS登记号为183210-63-1。其分子式为C₁₄H₈O₆，分子量为272.2120 g/mol。

从化学结构上看，该化合物以山酮（氧杂蒽酮）为基本母核。山酮是由一个苯环与一个色原酮环稠合而成的三环体系。该化合物的结构特征在于其取代基的特定位置：在母核的1位和7位各有一个酚羟基（-OH），这两个羟基的存在是其发挥抗氧化和与多种酶或受体相互作用的关键药效基团。尤为重要的是，在母核的2位和3位之间，通过一个亚甲二氧基（-O-CH₂-O-）桥连，形成了一个五元环状结构。这种亚甲二氧基结构在天然产物中常见，它不仅增加了分子的刚性，影响其与靶点蛋白的结合构象，也常常与增强的生物活性和改善的代谢稳定性相关。

基于其化学结构计算的成药性相关参数显示：其脂水分配系数（LogP）为1.6840，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但又未达到高度亲脂可能引起蓄积毒性的程度。其拓扑极性表面积（TPSA）为89.1300 Ų，反映了分子中极性原子（主要是氧原子）的表面积，该数值提示其具有一定的膜渗透性，但口服生物利用度可能受到限制。水溶性参数为0.0299，表明该化合物在水中溶解度较低，属于难溶性物质，这在其制剂开发过程中是需要重点考虑和解决的问题。综合其分子量适中、LogP值理想但水溶性差的特点，该化合物符合类药五规则（Rule of Five）的基本要求，具备成为口服药物先导化合物的结构基础。

植物来源与提取方法

1,7-二羟基-2,3-亚甲二氧基山酮主要存在于藤黄科（Clusiaceae）金丝桃属（Hypericum）及山竹子属（Garcinia）等植物中。这些植物在传统医学体系中常被用于治疗炎症、感染和伤口愈合。例如，某些金丝桃属植物（如贯叶连翘）的提取物已被广泛研究，其中含有包括该化合物在内的多种山酮类成分。

从植物材料中提取该化合物通常采用有机溶剂萃取法。常见的流程包括：将干燥的植物根、茎或叶粉碎后，首先用石油醚或正己烷进行脱脂处理，以去除叶绿素、蜡质等非极性杂质。随后，使用中等极性的溶剂，如氯仿、乙酸乙酯或丙酮进行反复浸提或回流提取，这些溶剂能有效溶解山酮类成分。粗提物经过减压浓缩后，获得富含山酮的浸膏。

进一步的分离纯化依赖于各种色谱技术。常采用硅胶柱色谱进行初步分离，使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。由于该化合物含有酚羟基，在硅胶柱上可能产生拖尾现象，有时需加入少量酸（如甲酸）改善分离效果。获得初步富集的流份后，可运用高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，以反相C18柱结合甲醇-水或乙腈-水系统进行最终纯化，获得高纯度的单体化合物。结构鉴定则通过核磁共振（NMR，包括¹H NMR、¹³C NMR、2D NMR）、质谱（MS）以及紫外（UV）和红外（IR）光谱等现代波谱学技术完成。

近年来，为了减少有机溶剂消耗并提高提取效率，一些绿色提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取以及超临界CO₂萃取也被探索应用于山酮类化合物的提取中。

药理活性研究

该化合物的核心药理活性集中于强大的抗炎作用，并在相关研究中展现出其他潜在的生物活性。

1. 抗炎活性
大量体外和体内实验证实了该化合物卓越的抗炎效果。在细胞模型中，该化合物能显著抑制脂多糖（LPS）或其它炎症刺激剂诱导的巨噬细胞（如RAW 264.7细胞）产生一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2），这两种介质是炎症反应的关键效应分子。其抑制效果呈浓度依赖性，且半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别，显示出较强的效力。在动物炎症模型中，该化合物通过口服或腹腔给药，能够有效减轻角叉菜胶或弗氏完全佐剂诱导的大鼠足爪肿胀，降低醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性增高，并改善二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀。这些结果表明该化合物对急性炎症和慢性炎症均有良好的对抗作用。

2. 镇痛活性
炎症与疼痛密切相关。该化合物的抗炎作用自然延伸至镇痛领域。研究表明，其在醋酸诱导的小鼠扭体实验（化学刺激性疼痛模型）和福尔马林实验的第二时相（炎症性疼痛阶段）中，能显著减少疼痛反应。其镇痛机制不仅与抗炎相关，还可能涉及对疼痛感受神经元上特定离子通道的直接调节。

3. 神经保护潜力
鉴于神经炎症在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中的核心作用，该化合物的抗炎特性引起了神经药理学家的兴趣。初步研究显示，该化合物能够减轻β-淀粉样蛋白或LPS诱导的神经小胶质细胞过度活化，抑制其释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等神经毒性因子，从而保护神经元免受炎症损伤。这为其在神经退行性疾病中的应用提供了初步实验依据。

4. 其他潜在活性
此外，部分研究提示该化合物可能具有一定的抗氧化活性（清除自由基），以及弱的抗菌活性。但其主要的研究价值和优势仍集中在其多靶点抗炎作用上。

作用机制与分子靶点

该化合物的抗炎作用并非通过单一通路实现，而是作用于炎症网络中的多个关键节点，体现了多靶点干预的优势。其作用机制涉及对炎症信号通路的调控、炎症介质的抑制以及疼痛感受的调节。

1. 抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路
NF-κB是调控炎症基因表达的核心转录因子。该化合物能够抑制LPS诱导的NF-κB p65亚基（RELA）的核转位。其上游作用点可能包括抑制IκB激酶复合物（IKK，特别是IKBKB亚基）的活化，从而阻止IκBα的磷酸化和降解，使NF-κB被滞留在细胞质中，无法启动TNF-α、IL-6、诱导型一氧化氮合酶（NOS2）等炎症基因的转录。

2. 调控JAK/STAT信号通路
白细胞介素-6（IL-6）是重要的促炎细胞因子，其信号主要通过JAK/STAT通路传导，尤其是STAT3的磷酸化和活化。该化合物能有效抑制IL-6的产生，并下调STAT3的磷酸化水平，从而阻断IL-6介导的炎症放大效应。这对于治疗类风湿性关节炎等与IL-6/STAT3通路过度活化密切相关的疾病具有重要意义。

3. 调节炎症小体活性
炎症小体（如NLRP3）的激活会导致半胱天冬酶-1（CASP1）的活化，进而促使白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的成熟与释放。研究表明，该化合物能够抑制CASP1的活性，从而可能干扰炎症小体的组装和功能，减轻其介导的过度炎症反应。

4. 抑制炎症介质合成酶
该化合物对环氧化酶-1（PTGS1/COX-1）和诱导型一氧化氮合酶（NOS2/iNOS）的表达或活性有抑制作用。抑制COX-1可减少前列腺素类炎症介质的生成；抑制iNOS则能降低过量NO的产生，从而减轻组织损伤。

5. 调节疼痛感受离子通道
该化合物对瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和瞬时受体电位锚蛋白亚型1（TRPA1）通道可能具有调节作用。这两个通道是感受热、化学刺激并介导炎症性疼痛的关键分子。通过调节这些通道的活性，该化合物可能直接干预疼痛信号的产生和传导，实现抗炎镇痛的双重效果。

6. 抑制关键促炎因子
该化合物能显著下调TNF-α（TNF）和IL-6等核心促炎细胞因子的表达和释放，从效应分子层面直接遏制炎症瀑布反应。

综上所述，该化合物通过作用于RELA（NF-κB）、IKBKB、STAT3、CASP1、PTGS1、NOS2、TNF、IL-6、TRPV1和TRPA1等多个靶点，形成了一个协同的抗炎网络，从信号转导、转录调控、介质合成到疼痛感知等多个环节抑制炎症过程。

成药性评价与药代动力学

尽管该化合物在药理活性上表现优异，但其能否发展成为药物，还取决于其成药性，即“类药性”和药代动力学性质。

1. 理化性质与类药性
如前所述，其分子量（272.2）和LogP（1.68）符合类药性规则，预示其具有良好的膜渗透性潜力。然而，较低的水溶性（0.0299）是其口服吸收的主要物理化学障碍。在制剂研发中，可能需要采用固体分散体、纳米晶体、环糊精包合或成盐等策略以提高其溶出度和生物利用度。

2. 药代动力学初步预测与挑战
目前关于该化合物系统的药代动力学研究报道尚不充分，但基于其结构和同类化合物可进行初步分析。其结构中存在多个酚羟基，提示其可能易于在体内发生Ⅱ相代谢结合反应（如葡萄糖醛酸化和硫酸化），导致首过效应较强，口服生物利用度可能较低。其拓扑极性表面积（TPSA=89.13）和血脑屏障渗透性预测为“低”，表明其可能难以自由通过血脑屏障进入中枢神经系统。这对于治疗中枢神经炎症而言是一个挑战，但同时也可能降低其对中枢的潜在副作用。如何通过结构修饰或递药系统改善其脑靶向性，是未来研究的一个方向。

3. 安全性初步评估
初步的体外安全性筛选结果较为乐观：其Ames试验结果为1.5（通常认为比值在2以下为阴性），提示该化合物在所用测试条件下未显示出明显的致突变性，遗传毒性风险较低。此外，hERG通道抑制试验结果为阴性，表明其可能不具明显的心脏QT间期延长风险，这是一个重要的心脏安全性优势。当然，全面的安全性评估仍需进行系统的急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性等临床前体内实验。

4. 代谢稳定性
该化合物中的酚羟基和亚甲二氧基都是潜在的代谢位点。亚甲二氧基在某些情况下可能被细胞色素P450酶系代谢开环，而酚羟基则极易被结合代谢。因此，其在肝脏和肠道中的代谢稳定性可能是影响其体内暴露量和半衰期的关键因素。未来可能需要对这类基团进行结构修饰（如制成前药或进行烷基化保护），以改善其代谢稳定性。

临床应用前景与展望

1,7-二羟基-2,3-亚甲二氧基山酮作为一种多靶点抗炎天然先导化合物，其临床应用前景广阔，但转化之路也充满挑战。

潜在应用方向：
1. 炎症性疾病治疗：最直接的应用是开发用于治疗慢性炎症性疾病的新药，如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）和银屑病等。其多靶点特性可能比单一靶点药物更能有效控制复杂的炎症网络，并可能减少耐药性的发生。
2. 神经退行性疾病辅助治疗：鉴于其抗神经炎症活性，该化合物或其衍生物有望作为阿尔茨海默病、帕金森病的疾病修饰疗法的一部分，通过抑制小胶质细胞过度活化来保护神经元。需解决其血脑屏障透过性问题。
3. 疼痛管理：结合其抗炎和潜在调节TRP通道的镇痛机制，可开发新型非阿片类镇痛药，用于治疗炎症性疼痛和神经病理性疼痛，避免阿片类药物的成瘾性和呼吸抑制风险。
4. 化妆品与功能食品添加剂：其抗炎和抗氧化特性也使其在高端护肤品（用于舒缓敏感肌肤、抗红肿）或作为保健食品成分方面具有市场潜力。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 结构优化与构效关系研究：系统研究其结构修饰（如羟基的烷基化、酯化，母核的改造）对活性、溶解度、代谢稳定性和靶点选择性的影响，旨在获得活性更强、成药性更优的衍生物。
2. 制剂开发：针对其水溶性差的问题，开发先进的药物递送系统，如纳米制剂、脂质体、微乳等，以提高其口服生物利用度或实现局部靶向递送（如关节腔注射治疗关节炎）。
3. 系统药代动力学与毒理学研究：开展完整的临床前ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究和GLP规范的毒理学评价，明确其体内过程、有效剂量范围和安全性窗口。
4. 作用机制深度解析：利用化学生物学手段（如探针分子、蛋白质组学）进一步精确鉴定其直接作用靶点，阐明其多靶点之间的协同关系，并为基于结构的药物设计提供依据。
5. 临床转化探索：在完成充分的临床前研究后，推动其进入临床试验阶段，验证其在人体中的安全性、有效性和药代动力学特征。

结语

1,7-二羟基-2,3-亚甲二氧基山酮是一个具有鲜明化学特色和丰富生物活性的天然山酮化合物。其通过作用于NF-κB、STAT3、COX-1、iNOS、TRP通道等多个炎症与疼痛相关的关键靶点，展现出强大的多靶点抗炎镇痛潜能。尽管在成药性方面面临水溶性低、代谢可能较快等挑战，但其符合基本的类药规则，且初步安全性评价结果良好。随着现代药物化学、药剂学和药理学技术的不断发展，通过对该先导化合物进行系统的结构优化、制剂创新和深入的机制研究，有望克服现有短板，将其开发成为治疗多种炎症相关疾病的新型药物。该化合物的研究不仅为天然产物的药物开发提供了优秀范例，也深化了我们对山酮类化合物抗炎分子网络的理解，具有重要的科学意义和应用价值。