1,2,3,6,7-五甲氧基山酮

产品名称: 1,2,3,6,7-五甲氧基山酮
英文名: 1,2,3,6,7-Pentamethoxyxanthone
中文别名: 1,2,3,6,7-五甲氧基呫吨酮
英文别名:
Cas 号: 64756-86-1
产品编码:BP5323
分子式: C₁₈H₁₈O₇
分子量: 346.335
来源: 远志
化合物类型: 山酮类(Xanthones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类对抗疾病的斗争中扮演着不可替代的角色。氧杂蒽酮（Xanthone）是一类具有独特三环芳香骨架（二苯并-γ-吡喃酮）的天然多酚类化合物，广泛存在于龙胆科、藤黄科、远志科等高等植物以及某些真菌和地衣中。由于其结构的高度可修饰性，氧杂蒽酮衍生物展现出极为广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗微生物、抗抑郁以及保肝等，因而成为天然产物化学和药理学研究的热点领域之一。

在众多氧杂蒽酮衍生物中，多甲氧基取代的氧杂蒽酮因其独特的亲脂性、膜通透性以及潜在的生物活性而备受关注。1,2,3,6,7-五甲氧基山酮（1,2,3,6,7-Pentamethoxyxanthone，CAS号：64756-86-1）正是这一类化合物中的典型代表。其分子结构中含有五个甲氧基（-OCH₃），分别连接在氧杂蒽酮母核的1、2、3、6、7号碳原子上。这种高度对称且密集的甲氧基取代模式，赋予了该化合物独特的理化性质和潜在的药理活性。

近年来，随着微生物耐药性问题的日益严峻，寻找具有全新作用机制或能够克服现有耐药性的抗菌药物已成为全球公共卫生领域的紧迫任务。1,2,3,6,7-五甲氧基山酮在抗菌领域展现出的潜力，尤其是其对多种细菌和真菌靶点（如DNA旋转酶、拓扑异构酶IV、FtsZ、FabI、DHFR、麦角甾醇合成酶以及耐药相关外排泵等）的潜在抑制作用，使其成为一个极具研究价值的先导化合物。本文旨在系统综述1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该化合物及其衍生物的深入研究与开发提供全面的理论基础和科学依据。

化学结构与理化性质

1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的化学结构基础为氧杂蒽酮母核，即二苯并-γ-吡喃酮（dibenzo-γ-pyrone）。该母核由一个中央的γ-吡喃酮环（C环）与两侧的苯环（A环和B环）稠合而成。在1,2,3,6,7-五甲氧基山酮中，A环的1、2、3位以及B环的6、7位各连接一个甲氧基（-OCH₃）。该化合物的分子式为C₁₈H₁₈O₇，分子量为346.3350 g/mol。其结构的高度对称性（A环与B环的取代模式相似）是其显著特征之一，这种对称性可能与其与特定生物靶点的结合模式密切相关。

从理化性质来看，1,2,3,6,7-五甲氧基山酮表现出典型的脂溶性分子特征。其油水分配系数（LogP）为2.3309，表明该化合物具有适度的亲脂性，能够在脂质双分子层中良好分配，这有利于其穿透细胞膜，到达胞内靶点。其拓扑极性表面积（TPSA）为76.3600 Ų，这一数值处于中等水平，通常认为TPSA小于140 Ų的分子具有良好的口服生物利用度潜力，而该化合物的TPSA值也暗示其可能具备一定的跨膜转运能力。然而，其水溶性（Water Solubility）极低，仅为0.0059 mg/mL，这可能是其后续制剂开发和体内药代动力学研究面临的主要挑战之一。低水溶性往往导致口服吸收不完全，并可能影响其在体内的分布和清除。

此外，计算机预测模型显示，1,2,3,6,7-五甲氧基山酮具有较高的血脑屏障（BBB）穿透能力。这一特性提示该化合物可能作用于中枢神经系统，但同时也可能带来潜在的神经毒性风险。重要的是，预测结果显示该化合物不具有hERG（人类ether-à-go-go相关基因）钾离子通道抑制作用，这降低了其引发心脏QT间期延长和致命性心律失常的风险，是一个积极的成药性信号。Ames试验预测值为1.5，通常表明该化合物可能具有潜在的遗传毒性或致突变性，这需要在后续的实验研究中予以高度关注和严格验证。总体而言，1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的理化性质呈现出“高脂溶性、低水溶性、高BBB穿透、低心脏毒性风险、潜在遗传毒性”的复杂特征，为其后续的药物开发指明了需要重点优化的方向。

植物来源与提取方法

1,2,3,6,7-五甲氧基山酮作为一种天然产物，主要存在于某些特定的高等植物中，尤其是在龙胆科（Gentianaceae）和藤黄科（Guttiferae/Clusiaceae）植物中较为常见。例如，在龙胆科植物黄秦艽（Veratrilla baillonii）以及藤黄科植物山竹子属（Garcinia spp.）的某些物种中，已有报道分离得到该化合物。此外，在一些远志科（Polygalaceae）植物如远志（Polygala spp.）中也可能存在。这些植物通常生长在热带或亚热带地区，传统上被用于治疗发热、炎症、感染和消化系统疾病，这与其所含的氧杂蒽酮类成分的活性是相符的。

从植物材料中提取1,2,3,6,7-五甲氧基山酮，通常遵循天然产物化学的经典流程。由于该化合物具有较高的亲脂性，提取溶剂的选择至关重要。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或它们的混合溶剂。通常，将干燥并粉碎的植物材料用高浓度甲醇或乙醇（如95%乙醇）在室温或加热条件下进行浸泡或渗漉提取，反复多次以充分提取目标成分。提取液经减压浓缩后得到总浸膏。

随后，总浸膏需要进行系统的分离纯化。由于植物提取物成分复杂，通常采用液-液萃取法进行初步分级。例如，将总浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、氯仿（或二氯甲烷）、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行萃取。由于1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的LogP值为2.33，极性中等偏小，它通常富集在氯仿或乙酸乙酯萃取层中。

进一步的分离纯化主要依赖于各种色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的方法，使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱。通过薄层色谱（TLC）监测，收集含有目标化合物的流分。对于结构相似的氧杂蒽酮类化合物，可能需要结合其他色谱技术，如Sephadex LH-20凝胶柱色谱（利用分子筛效应去除色素和杂质）、反相硅胶柱色谱（如ODS，使用甲醇-水或乙腈-水系统）以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）才能获得高纯度的单体化合物。最终，通过核磁共振波谱（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、HMBC、HSQC等）和高分辨质谱（HR-MS）等波谱学技术对分离得到的化合物进行结构鉴定，确认其为1,2,3,6,7-五甲氧基山酮。

药理活性研究

目前，针对1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的直接药理活性研究报道相对有限，但其所属的氧杂蒽酮家族以及结构类似的多甲氧基氧杂蒽酮已被证实具有广泛的生物活性。基于其化学结构和已知的构效关系，可以推断该化合物在以下几个领域具有潜在的研究价值，尤其是其抗菌活性。

抗菌活性：这是1,2,3,6,7-五甲氧基山酮最受关注的药理方向。氧杂蒽酮类化合物普遍具有抗菌活性，其作用机制多样。多甲氧基取代增强了分子的亲脂性，使其更容易穿透细菌的细胞壁和细胞膜。已有研究表明，类似的多甲氧基氧杂蒽酮对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、铜绿假单胞菌）以及真菌（如白色念珠菌）均表现出抑制作用。1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的抗菌谱可能涵盖这些病原微生物。特别值得关注的是，计算机辅助药物设计（CADD）和分子对接研究预测，该化合物能够与多种关键的抗菌药物靶点结合，包括细菌DNA旋转酶（GyrA）、拓扑异构酶IV（GyrB）、细胞分裂蛋白FtsZ、烯酰-ACP还原酶（FabI）、二氢叶酸还原酶（DHFR），以及真菌的羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51A1/ERG11）和耐药相关的外排泵（CDR1）。这表明其可能具有多重抗菌机制，并且可能对某些耐药菌株有效。

抗肿瘤活性：氧杂蒽酮是公认的具有抗肿瘤潜力的化合物家族。它们可以通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡，如抑制拓扑异构酶、干扰微管蛋白聚合、调节细胞周期、抑制血管生成等。1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的甲氧基取代基可能增强其与DNA或蛋白质靶点的相互作用。已有研究报道，某些多甲氧基氧杂蒽酮对肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病等多种癌细胞系具有细胞毒性。因此，该化合物在抗肿瘤领域的活性值得深入探索。

抗炎与抗氧化活性：氧杂蒽酮的酚羟基（尽管该化合物为全甲氧基化，无游离酚羟基）或其代谢产物可能具有清除自由基和抑制炎症介质（如NO、PGE2、TNF-α、IL-6）产生的能力。虽然1,2,3,6,7-五甲氧基山酮本身缺乏酚羟基，但其在体内可能发生去甲基化代谢，生成具有更强抗氧化活性的羟基化产物。此外，氧杂蒽酮骨架本身也被认为具有抑制环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）的潜力。

其他活性：基于其高血脑屏障穿透性，该化合物在中枢神经系统疾病（如神经退行性疾病、抑郁、焦虑）方面的潜在活性也值得关注。一些氧杂蒽酮衍生物已被报道具有单胺氧化酶（MAO）抑制活性、乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性以及抗抑郁样作用。

作用机制与分子靶点

1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的药理作用机制，特别是其抗菌机制，是其研究核心。基于现有文献和计算机模拟预测，其作用机制可能涉及对多个关键靶点的同时干预，呈现出多靶点作用的特征。

抗菌作用机制：
1. 抑制DNA复制：GYRA和GYPB是细菌DNA旋转酶（Topoisomerase II）的两个亚基，负责在DNA复制过程中引入负超螺旋。FTSZ是细菌细胞分裂的关键蛋白，相当于真核生物的微管蛋白，是细胞分裂机器的核心。分子对接研究表明，1,2,3,6,7-五甲氧基山酮可能通过氢键和疏水相互作用与这些靶点的活性位点结合，从而抑制细菌DNA复制和细胞分裂。这种对多个细胞周期关键节点的抑制作用，可能使其难以产生耐药性。
2. 干扰脂肪酸合成：FABI是细菌脂肪酸合成途径中的关键酶——烯酰-ACP还原酶，催化脂肪酸链延伸的最后一步。抑制FabI会阻断细菌细胞膜磷脂的合成，导致细胞膜完整性受损和细菌死亡。该化合物对FabI的潜在抑制作用，为其抗菌活性提供了另一个重要靶点。
3. 抑制叶酸代谢：DHFR（二氢叶酸还原酶）是叶酸代谢通路中的关键酶，负责将二氢叶酸还原为四氢叶酸，后者是核酸和氨基酸合成所必需的辅酶。抑制DHFR是经典抗菌药物（如甲氧苄啶）的作用机制。该化合物对DHFR的潜在抑制作用，表明其可能通过干扰细菌的核苷酸合成来发挥抗菌效果。
4. 抗真菌机制：对于真菌，ERG11（CYP51A1）编码的羊毛甾醇14α-去甲基化酶是麦角甾醇生物合成中的关键酶。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组分，类似于哺乳动物细胞中的胆固醇。抑制ERG11会破坏真菌细胞膜的完整性和功能。CDR1（念珠菌耐药性基因1）编码一种ABC转运蛋白，是白色念珠菌中最重要的外排泵之一，负责将唑类等抗真菌药物泵出细胞，导致耐药。该化合物对ERG11的抑制作用表明其具有直接抗真菌活性，而对CDR1的潜在抑制作用则提示它可能作为耐药逆转剂，增强传统抗真菌药物的疗效。

抗肿瘤作用机制（推测）：氧杂蒽酮的抗肿瘤机制通常涉及对拓扑异构酶I和II的抑制，导致DNA断裂和细胞周期阻滞（特别是在G2/M期）。此外，它们可能通过调节PI3K/Akt/mTOR、MAPK/ERK等信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的平面芳香环结构使其能够嵌入DNA碱基对之间（DNA嵌入剂），从而干扰DNA的转录和复制。其甲氧基可能通过影响分子的电子分布和疏水性，增强其与DNA或相关蛋白的结合亲和力。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是连接先导化合物与候选药物的关键桥梁。基于前述理化性质和计算机预测结果，可以对1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的成药性进行初步评估。

优势：
1. 适度的亲脂性：LogP值约为2.33，符合Lipinski“五规则”中LogP < 5的要求，有利于膜通透和口服吸收。
2. 无hERG抑制风险：这是一个显著的优点，大大降低了其引发心脏毒性的风险，是药物开发中的关键安全指标。
3. 多靶点作用潜力：其抗菌作用涉及多个靶点，可能有助于克服或延缓耐药性的产生，这是当前抗菌药物研发的重要策略。

劣势与挑战：
1. 极低的水溶性：0.0059 mg/mL的水溶性是其主要短板。低水溶性不仅导致口服生物利用度差，也给体外活性测试和体内给药带来困难。需要采用制剂技术（如纳米晶、脂质体、环糊精包合物、固体分散体等）来改善其溶解度和溶出速率。
2. 潜在的遗传毒性：Ames试验预测值为1.5，这是一个需要高度警惕的信号。必须通过标准的体外（如Ames试验、微核试验、染色体畸变试验）和体内遗传毒性试验进行严格验证。如果确证有遗传毒性，将严重阻碍其作为药物的开发。
3. 高血脑屏障穿透性：虽然对于治疗中枢神经系统疾病是优势，但对于治疗外周感染（如皮肤、呼吸道、泌尿道感染）而言，高BBB穿透可能导致药物在外周靶组织的浓度不足，并增加中枢神经系统副作用的风险。这需要根据具体的治疗目标进行权衡。

药代动力学特征预测：基于其理化性质，可以推测其药代动力学特征。口服后，由于水溶性差，其吸收可能不完全且个体差异大。一旦被吸收，由于其高亲脂性，它可能会广泛分布于体内，特别是脑、脂肪和肝脏组织。代谢可能主要通过肝脏的细胞色素P450酶系（如CYP3A4）进行，主要代谢途径可能包括O-去甲基化（生成羟基化代谢物）和葡萄糖醛酸化/硫酸化结合反应。其消除半衰期可能较长，主要通过胆汁排泄。由于LogP值适中，其血浆蛋白结合率可能较高。这些预测需要通过体内药代动力学实验（如大鼠或小鼠口服和静脉注射给药后测定血药浓度）来验证和修正。

临床应用前景与展望

1,2,3,6,7-五甲氧基山酮作为一种结构独特的天然多甲氧基氧杂蒽酮，尽管目前尚未进入临床研究阶段，但其展现出的潜力使其在多个治疗领域具有广阔的应用前景。

抗菌药物开发：鉴于全球范围内日益严峻的抗生素耐药性危机，开发具有新机制或能克服现有耐药性的抗菌药物是当务之急。1,2,3,6,7-五甲氧基山酮的多靶点抗菌作用机制（同时作用于DNA复制、细胞分裂、脂肪酸合成、叶酸代谢等多个通路）是其最大的优势。这种“多靶点打击”策略使得细菌难以通过单一基因突变产生耐药性。未来，可以将其作为先导化合物，通过结构修饰（如引入极性基团改善水溶性、去除或屏蔽潜在的毒性基团）来优化其成药性，开发出一类新型的抗菌药物。特别是其对真菌CYP51A1和耐药外排泵CDR1的双重抑制作用，使其在治疗耐药性真菌感染（如侵袭性念珠菌病）方面具有独特的价值。

抗肿瘤辅助治疗：其潜在的抗肿瘤活性，特别是可能的多机制作用（DNA嵌入、拓扑异构酶抑制、信号通路调节），使其有潜力作为化疗增敏剂或单独的抗肿瘤药物。未来研究可以聚焦于其对特定肿瘤类型的敏感性，以及与传统化疗药物（如顺铂、紫杉醇、阿霉素）的协同作用。

中枢神经系统疾病：其高BBB穿透性为开发治疗中枢神经系统疾病的药物提供了可能。例如，探索其作为单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂治疗帕金森病，或作为乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂治疗阿尔茨海默病的潜力。其抗炎和抗氧化活性也可能对神经保护有益。

未来研究方向：
1. 深入的药理学研究：需要开展系统的体外和体内药理学实验，验证其抗菌、抗肿瘤、抗炎等活性，并明确其确切的作用机制和靶点。特别是要建立其与预测靶点（如GyrA、FtsZ、DHFR等）的直接结合证据。
2. 毒理学评估：必须优先解决其潜在的遗传毒性问题。进行全面的毒理学研究，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性和遗传毒性试验，以评估其安全性。
3. 药物化学优化：以1,2,3,6,7-五甲氧基山酮为母核，进行系统的构效关系（SAR）研究。通过引入不同的取代基（如羟基、氨基、卤素、杂环等）或改变甲氧基的位置，合成一系列衍生物，旨在提高水溶性、降低毒性、增强活性和选择性。
4. 制剂开发：针对其水溶性差的问题，开发先进的药物递送系统，如脂质体、纳米粒、磷脂复合物、共晶等，以提高其生物利用度。
5. 药代动力学研究：建立灵敏、特异的生物样品分析方法（如LC-MS/MS），全面研究其在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程，阐明其代谢途径和代谢产物。

结语

1,2,3,6,7-五甲氧基山酮作为氧杂蒽酮家族中一个结构独特的成员，凭借其高度对称的多甲氧基取代模式，展现出了一系列引人入胜的理化性质和药理潜力。其适度的亲脂性、无hERG抑制风险以及预测的多靶点抗菌作用机制，使其成为应对当前抗生素耐药性危机的一个有希望的先导分子。然而，极低的水溶性和潜在的遗传毒性风险是其通往临床应用的“阿喀琉斯之踵”。

从天然产物的发现到创新药物的诞生，是一条充满挑战的道路。对于1,2,3,6,7-五甲氧基山酮而言，未来的研究需要药理学、药物化学、毒理学和药剂学等多学科团队的紧密协作。通过深入阐明其作用机制，系统优化其化学结构，并辅以先进的制剂技术，有望克服其固有缺陷，将其转化为具有临床应用价值的候选药物。尽管前路漫漫，但这一天然分子所蕴含的化学空间和生物活性潜力，无疑为人类抗击疾病、特别是应对耐药性微生物感染的武器库中，增添了一颗值得精心打磨的“原石”。