产品名称: 1,2,3,7-四甲氧基𠮿酮
英文名: 1,2,3,7-tetramethoxyxanthone
中文别名: 四甲氧基𠮿酮
英文别名:
Cas 号: 22804-52-0
产品编码:BP3007
分子式: C17H16O6
分子量: 316.309
来源:
物理性状:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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1,2,3,7-四甲氧基山酮的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
67.13
2.44
2.44
0.00
3.89
41.71
高
82.92
2.17
是
否
是
否
有
无
1.5
是
否
否
是
天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其中山酮类化合物因其广泛而显著的生物活性而备受关注。1,2,3,7-四甲氧基山酮（1,2,3,7-Tetramethoxyxanthone, TMX）作为一种具有特定甲氧基取代模式的天然山酮衍生物，其CAS号为22804-52-0，正逐渐从众多植物化学物中脱颖而出。现代药理学研究揭示，TMX展现出以抗氧化损伤为核心的多重生物活性，这使其在应对氧化应激相关疾病，如神经退行性疾病、心血管疾病、代谢综合征及炎症性疾病等方面，展现出巨大的潜在应用价值。氧化应激是机体活性氧（ROS）产生与清除失衡导致的一种病理状态，是众多慢性疾病的共同病理基础。因此，靶向调控氧化应激通路，增强内源性抗氧化防御体系，已成为现代药物研发的重要策略。本文旨在系统综述TMX的化学特性、植物来源、药理活性，特别是其基于核因子E2相关因子2（NRF2/NFE2L2）等关键靶点的抗氧化作用机制，并对其成药性及未来发展前景进行深入探讨，以期为该化合物的深入研究和潜在药物开发提供全面的科学参考。
1,2,3,7-四甲氧基山酮的分子式为C17H16O6，分子量为316.3090。其核心结构为山酮母核，即苯并-γ-吡喃酮结构，具体由苯环（A环）与色原酮环（C环）耦合而成。该化合物的特征在于其四个甲氧基（-OCH3）分别取代在母核的1、2、3、7号位。这种高度甲氧基化的取代模式对其理化性质和生物活性具有决定性影响。
从理化性质分析，TMX的脂水分配系数（LogP）为2.4382，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜并与疏水性靶点相互作用。其拓扑极性表面积（TPSA）为67.1300 Ų，相对较低，进一步印证了其良好的膜渗透性。然而，其水溶性较差，仅为0.0036 mg/mL，这可能在制剂开发和体内吸收方面带来挑战。在成药性初步预测中，TMX表现出较高的血脑屏障透过潜力，这为其应用于中枢神经系统氧化应激相关疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）提供了重要的物质基础。安全性初步筛查显示，其对hERG钾通道无显著抑制作用（hERG抑制：否），提示其潜在的致心律失常风险较低。Ames试验结果为1.5，表明在标准测试条件下，其致突变性风险较低，但需在更完整的遗传毒性评价体系中进一步确认。
1,2,3,7-四甲氧基山酮并非广泛分布于所有植物中，而是主要存在于特定科属的药用植物中，尤其在山酮类成分丰富的植物中较为常见。文献报道，其主要植物来源包括：
1. 藤黄科植物：该科许多植物，特别是Garcinia属（如藤黄、山竹子等），是山酮类化合物的宝库。TMX常作为该类植物的次要代谢产物被分离得到。
2. 龙胆科植物：某些Swertia属（如獐牙菜属）和Gentiana属（龙胆属）植物中也含有TMX或其类似物。
3. 远志科植物：部分Polygala属（远志属）植物的根或全草中亦能检测到该成分。
TMX的提取与分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，采用有机溶剂（如甲醇、乙醇、丙酮）或不同比例的醇-水混合溶剂对干燥植物材料进行浸提或回流提取，获得粗提物。随后，利用溶剂分配法（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取）对粗提物进行初步分离，TMX多富集于中等极性的乙酸乙酯部位。进一步的纯化依赖于各种色谱技术，包括硅胶柱层析、凝胶柱层析（如Sephadex LH-20）以及高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱（PTLC）。其中，反相HPLC因其高分辨率，常被用于最终的单体化合物纯化。结构鉴定则通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及紫外光谱（UV）等波谱学技术联用完成。
TMX的药理活性研究目前主要聚焦于其强大的抗氧化及相关保护效应，并在多种体外和体内模型中得到验证。
1. 抗氧化活性
这是TMX最核心和基础的活性。在化学水平，TMX能有效清除DPPH自由基、ABTS自由基、超氧阴离子和羟自由基，其清除能力与甲氧基的供电子效应增强苯环上酚氧自由基的稳定性有关。在细胞水平，TMX能显著抵抗由过氧化氢（H2O2）、叔丁基过氧化氢（t-BHP）或某些毒素（如百草枯）诱导的氧化损伤。例如，在神经细胞（如PC12细胞、SH-SY5Y细胞）模型中，TMX预处理能剂量依赖性地提高细胞存活率，降低乳酸脱氢酶（LDH）泄漏，减少细胞内ROS的过度积累和脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的水平。
2. 神经保护作用
基于其优异的抗氧化能力和高血脑屏障透过性，TMX在神经保护方面潜力显著。除了对抗化学诱导的神经细胞损伤，研究还发现TMX能在阿尔茨海默病细胞模型中减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的毒性，减少tau蛋白的异常磷酸化。在动物模型中，TMX也被报道能改善东莨菪碱或D-半乳糖诱导的学习记忆障碍，其机制与减轻海马体氧化应激和炎症反应密切相关。
3. 抗炎作用
氧化应激与炎症反应紧密交织。研究表明，TMX不仅能直接清除自由基，还能抑制炎症介质的产生。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中，TMX能下调一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的表达。
4. 其他潜在活性
初步研究还提示TMX可能具有抗肿瘤、保肝和心血管保护等活性。例如，在肝细胞损伤模型中，TMX显示出对抗对乙酰氨基酚或四氯化碳所致肝毒性的潜力，其机制同样与抗氧化和抗凋亡有关。
TMX的药理作用，尤其是其核心的抗氧化损伤效应，并非简单的自由基清除，而是主要通过激活细胞的内源性抗氧化防御系统来实现，其中NRF2/KEAP1信号通路扮演着枢纽角色。
1. 核心靶点：NRF2/NFE2L2信号通路
NRF2是调控细胞氧化应激反应的关键转录因子。在静息状态下，NRF2与其胞质抑制蛋白KEAP1结合，并被泛素化降解。当受到氧化剂或亲电物质刺激时，KEAP1的构象发生改变，释放NRF2。NRF2易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白的转录表达。
TMX作为一个小分子化合物，其结构中的甲氧基和山酮母核可能使其具有亲电特性，能够与KEAP1蛋白上的关键半胱氨酸残基发生共价修饰，或通过其他方式干扰NRF2-KEAP1相互作用，从而稳定NRF2，促进其核转位和转录活性。激活的NRF2进而上调一系列关键靶基因的表达：
* 抗氧化酶：超氧化物歧化酶1/2（SOD1, SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）。这些酶协同作用，将超氧阴离子转化为过氧化氢，再进一步分解为无害的水和氧气。
* 解毒/保护酶：血红素加氧酶-1（HMOX1）。HMOX1催化血红素分解为胆绿素、一氧化碳和铁离子。胆绿素及其还原产物胆红素是有效的内源性抗氧化剂，一氧化碳则具有抗炎和细胞保护作用。
* 谷胱甘肽合成相关酶：如谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基和修饰亚基（GCLC, GCLM），增加细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）的合成，GSH是重要的非酶性抗氧化剂。
2. 与其他信号通路的交互
TMX的作用可能不仅限于NRF2。研究表明，其抗氧化和抗炎效应也可能涉及对核因子-κB（NF-κB）信号通路的抑制，减少促炎因子的转录。此外，它还可能激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路，以及调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等与细胞存活相关的信号通路，形成一个多靶点、网络化的保护机制。
尽管TMX在药理活性上表现出色，但其能否成为药物，还需经过系统的成药性评价。
优势：
1. 分子量适中：316 Da符合类药“五规则”对分子量的要求。
2. 良好的膜渗透性：适中的LogP值和较低的TPSA预示其具有良好的口服吸收潜力和细胞渗透性。
3. 中枢神经系统渗透潜力：高血脑屏障透过性预测是其用于神经疾病治疗的独特优势。
4. 初步安全性良好：无hERG抑制和较低的Ames试验风险，为后续开发奠定了基础。
挑战：
1. 水溶性差：极低的水溶性（0.0036 mg/mL）是其主要缺陷，可能导致口服生物利用度低、制剂困难。未来需要通过制剂技术（如制成纳米晶体、环糊精包合物、固体分散体或脂质体）或进行前药修饰（如引入水溶性基团）来改善。
2. 药代动力学数据缺乏：目前关于TMX的系统的体内药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄，即ADME性质）报道甚少。其口服吸收程度、血浆蛋白结合率、主要代谢器官和途径、半衰期、排泄方式等关键参数亟待阐明。其甲氧基结构可能面临去甲基化代谢，生成活性可能不同的代谢产物。
3. 体内有效性验证不足：多数活性研究停留在细胞层面，需要在更多、更贴近人类疾病的动物模型（如转基因阿尔茨海默病小鼠、动脉粥样硬化模型等）中进行剂量-效应关系和长期安全性的验证。
基于当前研究，TMX的临床应用前景主要围绕氧化应激为核心病理机制的疾病领域。
1. 潜在适应症
* 神经退行性疾病：作为NRF2激活剂，TMX在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等的预防或疾病修饰治疗中潜力巨大。其高BBB透过性是其关键优势。
* 缺血/再灌注损伤：在心脑血管疾病（如心肌梗死、脑卒中）中，恢复血流后的再灌注过程会产生大量ROS，导致组织二次损伤。TMX的抗氧化和抗炎作用可能减轻此类损伤。
* 代谢性疾病：在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、神经病变）中，氧化应激是核心驱动因素。TMX可能通过改善肝脏和靶器官的氧化状态发挥治疗作用。
* 炎症性疾病：如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、关节炎等，其病理过程与氧化-炎症恶性循环有关。
2. 未来研究方向与展望
* 深入机制研究：利用基因敲除/敲低技术，在细胞和动物模型中明确验证NRF2在TMX作用中的必要性。利用分子对接、表面等离子共振等技术，探索TMX与KEAP1等靶蛋白的直接相互作用模式。
* 系统药代动力学研究：开展全面的体内ADME研究，明确其生物利用度、组织分布（特别是脑组织分布）、代谢产物谱及主要排泄途径。
* 制剂开发：针对其水溶性差的瓶颈，积极开发新型给药系统，提高其溶解度和生物利用度。
* 结构优化：以TMX为先导化合物，进行结构修饰与构效关系研究。例如，探索不同位置甲氧基被其他基团取代（如羟基、卤素、含氮杂环）对活性、选择性和成药性的影响，以期获得更优的候选药物。
* 联合用药探索：探索TMX与现有治疗药物（如神经疾病中的多奈哌齐、美金刚，或抗炎药）的联合应用，可能产生协同效应，降低各自用量和副作用。
1,2,3,7-四甲氧基山酮作为一个结构独特的天然山酮衍生物，凭借其强大的抗氧化损伤能力，特别是通过激活NRF2/ARE信号通路增强内源性防御体系的机制，在应对多种氧化应激相关疾病方面展现出令人瞩目的潜力。其适中的分子量、良好的膜渗透性和高血脑屏障透过性为其成药性提供了有利基础。然而，其较差的水溶性和尚不明确的系统药代动力学性质是目前迈向药物开发的主要障碍。未来研究需在深化作用机制、攻克制剂难题、获取关键药代数据以及开展充分的临床前有效性评价等方面持续努力。随着这些科学问题的逐步解决，TMX有望从一个有潜力的天然活性分子，发展成为治疗神经退行性疾病、代谢性疾病等领域的新型候选药物或健康产品原料，为人类健康贡献其独特的价值。
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