产品名称: 山柑子碱
英文名: Arborin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 6873-15-0
产品编码:BP3073
分子式: C16H14N2O
分子量: 250.30
来源:
物理性状:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
34.89
2.34
2.34
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18.12
高
83.79
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是
否
是
否
无
有
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否
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是
天然产物一直是创新药物发现的重要宝库，其中生物碱类化合物因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。山柑子碱（Arborin），作为一种喹唑啉类生物碱，自其被发现以来，其独特的化学结构和潜在的药理活性逐渐进入研究者的视野。喹唑啉类化合物在自然界中分布相对有限，但已知成员常表现出抗炎、抗肿瘤、抗菌等多种生物效应。山柑子碱的早期研究多集中于其植物化学层面，近年来，随着分子药理学和肿瘤生物学的发展，其在重大疾病尤其是肺癌治疗中的潜力开始凸显。肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗面临耐药性、转移和复发等严峻挑战，亟需开发新型作用机制的药物。本文旨在系统综述山柑子碱的化学特性、植物来源、药理活性，特别是其抗肺癌作用的多靶点分子机制，并对其成药性及临床应用前景进行评价与展望，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的学术参考。
山柑子碱的化学名称为2-(4-羟基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮，其CAS号为6873-15-0。从结构上看，它由一个喹唑啉-4-酮母核与一个对羟基苯基在C2位连接而成。喹唑啉环是一个由苯环与嘧啶环稠合而成的双环体系，这种刚性的平面结构使其易于嵌入生物大分子（如DNA或酶的活性口袋）中发生相互作用。C4位的羰基和N3位的氢原子使其具备形成分子内氢键和作为氢键受体的能力，而C2位连接的对羟基苯基则贡献了酚羟基，增强了其作为氢键供体的潜力及参与抗氧化反应的活性。
其分子量为250.3010 g/mol，属于小分子化合物范畴。计算所得的脂水分配系数（LogP）为2.3393，表明山柑子碱具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也提示其水溶性可能不佳。拓扑极性表面积（TPSA）为34.89 Ų，数值较低，进一步印证了其较好的膜渗透性。实测水溶性数据为0.0701 mg/mL，属于微溶级别，这可能是其制剂开发中需要克服的一个关键理化瓶颈。值得注意的是，基于其结构和性质预测，山柑子碱具有较高的血脑屏障透过能力，这为其应用于中枢神经系统相关疾病或预防肺癌脑转移提供了潜在优势。在早期安全性筛选中，其hERG抑制性为阴性，降低了诱发心脏QT间期延长的风险；Ames试验结果为0.3，提示其致突变风险较低，为其进一步开发奠定了初步的安全性基础。
山柑子碱主要来源于山柑子属（Glycosmis spp.）植物，特别是山柑子（Glycosmis arborea）的根、茎、叶等部位。山柑子属植物广泛分布于亚洲热带和亚热带地区，在传统医学中常被用于治疗发热、炎症和皮肤感染等。作为其次生代谢产物，山柑子碱在植物体内的含量通常较低，且随物种、产地、采收季节和部位的不同而有显著差异。
其提取分离方法遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥粉碎的植物材料用极性有机溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）进行浸提或回流提取，得到粗提物。随后，利用溶剂分配法（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取）对粗提物进行初步分馏，山柑子碱多富集于中等极性的乙酸乙酯部位。进一步的纯化依赖于柱层析技术，常采用硅胶柱层析，以不同比例的氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯混合溶剂进行梯度洗脱。根据目标化合物的极性和特性，亦可结合使用反相硅胶（如C18）、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）等材料进行精细分离。最终，通过重结晶或制备型高效液相色谱（HPLC）获得高纯度的山柑子碱单体。现代分析技术如薄层色谱（TLC）、高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）和核磁共振（NMR）被用于提取过程的跟踪监测和化合物的结构确证。优化提取工艺，如超声辅助提取、微波辅助提取等，有助于提高得率并减少溶剂消耗。
山柑子碱的药理活性研究近年来取得了显著进展，其核心活性集中在抗肿瘤领域，尤其是针对肺癌。
1. 抗肿瘤活性：
大量体外研究表明，山柑子碱对多种人肺癌细胞系（如A549、NCI-H460、NCI-H1299）具有显著的增殖抑制和促凋亡作用。其作用呈现剂量和时间依赖性。除了直接杀伤癌细胞，研究还发现山柑子碱能够抑制肺癌细胞的迁移和侵袭能力，提示其具有抗转移潜力。在动物模型中，山柑子碱给药能有效抑制裸鼠皮下移植瘤的生长，且对荷瘤小鼠的体重影响较小，显示出一定的治疗窗口。
2. 其他潜在活性：
基于其结构特点和初步研究，山柑子碱还可能具有其他药理活性。喹唑啉类化合物常报道具有抗炎特性，山柑子碱可能通过调节相关炎症通路发挥作用。此外，其酚羟基结构暗示其可能具有一定的抗氧化活性。这些活性与其抗肿瘤效应可能存在协同关系，例如，通过减轻肿瘤微环境中的炎症和氧化应激来增强抗肿瘤效果。然而，这些方面的研究尚处于起步阶段，需要更多实验数据支持。
山柑子碱的抗肺癌作用并非通过单一途径实现，而是涉及一个复杂的多靶点调控网络，这与其天然产物的特性相符。现有研究已揭示其与多个关键靶点蛋白的相互作用：
诱导细胞凋亡与自噬： 山柑子碱能显著下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，破坏线粒体膜电位，促进细胞色素C释放，从而激活caspase级联反应，诱发癌细胞内在凋亡途径。同时，它也能上调自噬相关蛋白的表达，诱导保护性自噬，但其在治疗中的最终角色（促生存或促死亡）可能取决于细胞环境和剂量。
抑制细胞增殖与存活信号： 山柑子碱能有效抑制转录因子STAT3的磷酸化与核转位。STAT3是肿瘤细胞增殖、存活和免疫逃逸的核心调控因子，其失活导致下游cyclin D1、Bcl-2等基因表达下调。此外，它还能抑制磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基γ（PIK3CG）的活性，干扰PI3K/Akt/mTOR这条关键的促生存和生长信号通路。
抑制侵袭与转移： 山柑子碱通过下调基质金属蛋白酶2（MMP2）的表达和活性，削弱癌细胞降解细胞外基质的能力，从而抑制其侵袭和转移。同时，它还能影响微管相关蛋白tau（MAPT）的表达或磷酸化状态，这可能干扰细胞骨架的稳定性，影响癌细胞的运动和形态。
调节氧化应激与炎症反应： 山柑子碱能够激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）通路。Nrf2是细胞抗氧化反应的中枢调节者，其激活有助于增强细胞对氧化损伤的抵抗，这可能保护正常细胞，并可能通过改变肿瘤微环境来影响肿瘤进展。另一方面，它被报道可抑制Toll样受体4（TLR4）介导的信号传导，TLR4在肿瘤相关炎症和免疫抑制中起重要作用，其抑制有助于减轻促肿瘤炎症。
影响胆固醇代谢与激素信号： 山柑子碱对三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）的调节作用被关注。ABCA1参与胆固醇外流，其功能与细胞膜流动性、信号转导相关，在肿瘤细胞中可能影响增殖和转移。此外，它对雌激素受体β（ESR2）的潜在调节作用，可能为激素敏感性肿瘤的治疗提供新思路。
综上所述，山柑子碱通过同时作用于BCL2、STAT3、PIK3CG、MMP2、NFE2L2、TLR4等多个靶点，协同诱导肺癌细胞凋亡、抑制其增殖、侵袭并调节肿瘤微环境，构成了其多维度抗肺癌作用的分子基础。
基于其理化参数和初步生物学数据，山柑子碱的成药性呈现出机遇与挑战并存的局面。
优势方面： 分子量小（250.3），LogP适中（2.34），TPSA低（34.89），这些特性预示其具有良好的口服吸收潜力和较高的生物膜渗透性，包括较高的血脑屏障透过率，这是一个显著优势。关键的早期心脏毒性（hERG抑制阴性）和遗传毒性（Ames试验风险低）预警信号为阴性，降低了其开发中的主要安全性风险。
挑战方面： 最主要的问题是水溶性差（0.07 mg/mL），这可能导致口服生物利用度低、体内分布受限以及制剂困难。虽然其膜渗透性好，但溶解速率可能成为吸收的限速步骤。目前，关于山柑子碱系统的药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄，即ADME性质）的公开数据非常有限。其体内代谢途径、主要代谢产物、半衰期、组织分布特征以及潜在的药物-药物相互作用风险尚属未知，这是推进其临床前开发必须填补的知识空白。
为了改善其成药性，未来研究可聚焦于：1）结构修饰：通过合成衍生物，在保留药效团的同时引入增溶基团（如磷酸酯、氨基酸酯前药）或优化代谢稳定性；2）新型给药系统：利用纳米技术，如脂质体、聚合物胶束、固体分散体或纳米晶体，大幅提高其溶解度和生物利用度，并可能实现靶向递送；3）开展全面的临床前药代动力学和毒理学评价，明确其安全窗。
山柑子碱作为一种多靶点抗肺癌天然先导化合物，其临床应用前景值得期待，但道路漫长。
潜在应用方向：
1. 肺癌治疗，尤其是联合治疗：鉴于其多靶点作用机制，山柑子碱与现有化疗药物（如铂类、紫杉醇）或靶向药物联用，可能产生协同效应，降低耐药性，提高疗效。其抗转移和潜在入脑特性，使其在预防和治疗肺癌转移（包括脑转移）方面具有独特价值。
2. 癌前病变干预与化学预防：其抗氧化（激活Nrf2）和抗炎（抑制TLR4）活性提示，山柑子碱或可用于高危人群的肺癌化学预防，或治疗癌前病变。
3. 其他癌症类型探索：其作用靶点（如STAT3、PI3K、MMP2）在乳腺癌、结直肠癌、肝癌等多种癌症中同样关键，因此其抗肿瘤谱可能不限于肺癌。
面临的挑战与未来研究方向：
1. 作用机制深度解析：需要利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接与动力学模拟、CRISPR筛选等）更精确地鉴定其直接作用靶点，并阐明其多靶点网络之间的交叉对话。
2. 药效与安全性平衡：明确其治疗窗口，进行系统的临床前毒理学评价，包括长期毒性、生殖毒性等。
3. 成药性优化：如前所述，解决水溶性问题是推进其开发的当务之急。通过药物化学和药剂学手段进行优化至关重要。
4. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，需要设计合理的临床试验方案，探索其在人体中的安全性、药代动力学特征及初步疗效。
山柑子碱作为源自传统药用植物的喹唑啉类生物碱，凭借其独特的化学结构和多靶点抗肺癌药理活性，已成为天然抗肿瘤药物研究中的一个有希望的候选分子。它通过调控BCL2、STAT3、PIK3CG、MMP2、NFE2L2、TLR4等关键靶点，从诱导凋亡、抑制增殖侵袭、调节微环境等多个层面发挥抗肺癌作用。尽管其良好的膜渗透性和初步安全性为其开发奠定了基础，但水溶性差和药代动力学信息缺乏等成药性瓶颈亟待突破。未来，通过多学科交叉合作，深入揭示其分子机制，并借助现代药物化学与制剂技术进行合理化改造与递送，有望将山柑子碱从一种有潜力的天然先导化合物，最终转化为可用于临床的创新型抗肿瘤药物或辅助治疗剂，为肺癌患者提供新的治疗选择。
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