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丹参酮IIA

Name: 丹参酮IIA
Brand: Biopurify
Rating: 5 (1 reviews)

纯度:98%

产品编号： BP1362

CAS号: 568-72-9

纯度: 98%

品牌: Biopurify

植物来源: 丹参

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丹参酮IIA (Tan IIA) 是丹参根中的主要组合物之一。丹参酮IIA 可以通过靶向 VEGF/VEGFR2 的蛋白激酶结构域来抑制血管生成。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
47.28
LogP
（油水分配系数的对数）
4.28
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
4.28
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.00
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
5.73
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
27.94
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
92.28
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
2.96
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
有
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.9
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
否
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

心血管疾病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，其中缺血性心脏病尤为突出。在临床治疗中，恢复缺血心肌组织的血流供应（再灌注）是挽救濒死心肌的关键措施，但这一过程本身可能引发更严重的损伤，即心肌缺血再灌注损伤（Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury, MIRI）。MIRI涉及复杂的病理生理机制，包括氧化应激、钙超载、炎症反应、线粒体功能障碍和细胞凋亡等，目前尚缺乏高效特异的临床防治药物。因此，从天然产物中寻找具有多靶点、多通路调控作用的活性成分，成为新药研发的重要方向。

丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）作为传统中药“活血化瘀”的代表药材，已有上千年的临床应用历史。现代药理学研究证实，丹参的脂溶性成分——丹参酮类化合物，是其发挥心血管保护作用的核心物质基础。其中，丹参酮IIA（Tanshinone IIA, Tan IIA, CAS: 568-72-9）是丹参根中含量最丰富、研究最深入的活性成分之一。早期研究已揭示其具有扩张冠状动脉、改善微循环、抗血小板聚集等作用。近年来，随着分子生物学技术的发展，Tan IIA在抗MIRI方面的深层机制被不断阐明，特别是其通过靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抑制病理性血管生成，以及通过调控AMPK、SIRT1、Nrf2等多条信号通路发挥心脏保护作用，显示出巨大的治疗潜力。本文旨在系统综述丹参酮IIA的化学特性、药理活性、作用机制及成药性，为其深度开发提供科学依据。

化学结构与理化性质

丹参酮IIA属于松香烷型二萜醌类化合物。其分子式为C19H18O3，分子量为294.3500。其基本结构由菲醌母核（A、B、C环）与一个呋喃环（D环）耦合而成。这种独特的共轭醌式结构是其呈现颜色（橙红色结晶）并具有显著氧化还原活性的化学基础。

其关键的理化性质参数如下：
* 脂水分配系数（LogP）：4.2809。该值表明Tan IIA具有较高的亲脂性，这有利于其穿透细胞磷脂双分子层，但也导致了其水溶性极低。
* 水溶性：约为0.0004 mg/mL，属于难溶性药物。这是制约其口服生物利用度和制剂开发的主要瓶颈。
* 拓扑极性表面积（TPSA）：47.2800 Å²，相对较小，进一步印证了其分子极性较低的特性。
* 血脑屏障透过性：预测为“高”。其高亲脂性使其能够较好地穿透血脑屏障，这提示Tan IIA除了心血管作用外，可能在中枢神经系统疾病（如脑缺血、神经退行性疾病）中也有潜在应用价值。
* 安全性初步预测：hERG抑制性为“否”，提示其引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室速的风险较低。Ames试验值为0.9（通常以≤1.0为阴性），初步表明其无明显的遗传毒性。

这些理化性质决定了Tan IIA在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄特点，是设计其给药系统和进行结构修饰的重要出发点。

植物来源与提取方法

丹参酮IIA主要来源于唇形科鼠尾草属植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根及根茎。其含量受产地、栽培品种、采收季节和加工方法影响显著，通常在0.1%至0.3%之间。

传统的提取方法主要针对丹参的水溶性和脂溶性成分进行分离：
1. 水提法：主要获得丹参素、原儿茶醛等水溶性酚酸类成分，丹参酮IIA损失较大。
2. 有机溶剂提取法：是获取丹参酮IIA的主流方法。常用溶剂包括乙醇、甲醇、乙酸乙酯、氯仿等。乙醇因毒性低、提取效率高而最常用。通常采用加热回流或超声辅助提取。
3. 超临界CO₂流体萃取法：这是一种先进的提取技术。利用CO₂在超临界状态下的高渗透性和高溶解能力，在较低温度下选择性萃取脂溶性成分。该方法提取效率高、无有机溶剂残留、能较好保护热不稳定成分，但设备成本较高。

粗提物后，需进一步采用柱层析（如硅胶柱、大孔吸附树脂）、制备型高效液相色谱等技术进行分离纯化，以获得高纯度的丹参酮IIA单体。为了改善其水溶性和生物利用度，目前研究热点集中于制剂技术创新，如纳米晶体、脂质体、固体分散体、环糊精包合物等。

药理活性研究

大量临床前研究证实，丹参酮IIA具有广泛的心血管保护药理活性，核心在于对抗MIRI的多个病理环节。

抗心肌细胞凋亡：Tan IIA能显著减少MIRI模型中心肌细胞的凋亡。其作用与上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达、抑制线粒体凋亡通路中Caspase-3的激活密切相关。
抗氧化应激：Tan IIA是有效的抗氧化剂。它能直接清除氧自由基（ROS），更重要的是能激活细胞自身的抗氧化防御系统，特别是通过激活Nrf2（由NFE2L2基因编码）信号通路，上调下游血红素氧合酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等抗氧化酶的表达。
抗炎作用：MIRI伴随强烈的炎症反应。Tan IIA能抑制炎症因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的表达和释放。其机制涉及抑制NF-κB等炎症信号通路的活化。对5-脂氧合酶（ALOX5）的潜在调节，也提示其可能影响白三烯等促炎介质的生成。
抑制钙超载与调节离子通道：Tan IIA可通过抑制L型钙通道，减少细胞外钙离子内流，缓解MIRI引起的细胞内钙超载，从而保护心肌细胞。其对蛋白激酶C（PKC）亚型（如PRKCA， PRKCE）的调节也与此过程相关。
改善能量代谢与线粒体功能：Tan IIA能激活AMPK（PRKAA1）和SIRT1信号通路。AMPK的激活促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，恢复能量供应；SIRT1的激活则去乙酰化并调节PGC-1α等关键蛋白，促进线粒体生物合成和功能，维持细胞能量稳态。
抑制病理性血管生成：在肿瘤等疾病中，Tan IIA通过特异性靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的蛋白激酶结构域，抑制VEGF介导的信号传导，从而有效抑制新生血管的形成。这一作用在心脑血管领域，可能对抑制动脉粥样硬化斑块内病理性血管生成具有重要意义。

作用机制与分子靶点

丹参酮IIA的作用并非通过单一靶点，而是构成一个多靶点、多通路的协同网络，共同对抗MIRI。下图概括了其核心作用机制网络：

（此处为机制示意图的文字描述）
丹参酮IIA作用于心肌细胞，其效应可归纳为以下几个相互关联的模块：
1. 能量与生存感应模块：Tan IIA激活AMPK和SIRT1。AMPK作为细胞能量传感器，改善代谢；SIRT1作为去乙酰化酶，与AMPK形成正反馈环路，共同上调PGC-1α，促进线粒体功能与生物合成，为细胞生存提供能量基础。
2. 抗氧化防御模块：Tan IIA激活转录因子Nrf2，使其脱离Keap1抑制，入核后启动ARE驱动的抗氧化基因（HO-1， NQO1）转录，构建强大的细胞抗氧化屏障。
3. 抗凋亡与稳态维持模块：通过调控Bcl-2家族蛋白（促进Bcl-2表达）、抑制线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放，阻断细胞色素C释放和Caspase级联反应，抑制凋亡。对PKC和MAPK（ERK1/2，即MAPK1）信号通路的调节，也参与细胞存活与增殖的调控。
4. 环境适应与应激响应模块：在缺氧条件下，Tan IIA可能通过稳定或调节HIF-1α，影响下游一系列适应缺氧的基因表达。同时，其抗炎作用通过抑制NF-κB等通路实现。
5. 血管调节模块：在血管内皮细胞中，Tan IIA直接结合VEGFR2，抑制其磷酸化及下游的PI3K/Akt、ERK等信号，从而抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，发挥抗血管生成作用。

这些模块并非孤立，而是高度互联。例如，AMPK/SIRT1的激活可以抑制炎症和氧化应激；Nrf2的激活有助于维持线粒体功能。这种网络式的调控机制，使得Tan IIA能够从多个层面综合干预MIRI的复杂病理过程。

成药性评价与药代动力学

尽管丹参酮IIA药理活性明确，但其固有的理化性质给其成药性带来了挑战。

吸收与生物利用度：Tan IIA口服吸收快但不完全，首过效应显著，导致其绝对生物利用度低（约2-5%）。其主要吸收部位在小肠，其高LogP值有利于被动扩散吸收，但极低的水溶性限制了其在胃肠液中的溶出速率，成为吸收的限速步骤。
分布：Tan IIA在体内分布广泛，因其高亲脂性，在心、脑、肝等血流丰富组织中浓度较高。其高血脑屏障透过性已在动物实验中证实，这拓展了其治疗脑部疾病的潜力。
代谢：肝脏是Tan IIA代谢的主要器官，主要通过细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4和CYP2C19）进行I相代谢，发生羟基化、去甲基化等反应，生成丹参酮IIA磺酸钠（STS）等代谢产物。STS水溶性增强，且被证实保留了部分母核的药理活性，目前已开发成注射剂用于临床。
排泄：Tan IIA及其代谢产物主要经胆汁和粪便排泄，肾脏排泄较少。
制剂策略：为了克服其成药性缺陷，目前研究聚焦于新型递药系统：①前药策略：如制成水溶性的磺酸盐（丹参酮IIA磺酸钠注射液已上市）。②纳米制剂：制备成纳米晶体、聚合物纳米粒、脂质体等，提高溶解度和靶向性。③固体分散体：与聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等载体共沉淀，以无定形态存在，极大提高溶出度。④复合物：与环糊精形成包合物，改善水溶性和稳定性。

临床应用前景与展望

目前，丹参酮IIA的临床应用形式主要是其水溶性衍生物丹参酮IIA磺酸钠注射液，已在中国获批用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗，显示出良好的安全性和一定的疗效。然而，单体Tan IIA的全面开发仍处于研究阶段，未来前景与挑战并存。

前景：
1. 多适应症拓展：基于其多靶点机制，Tan IIA的研究可超越MIRI，拓展至心力衰竭、动脉粥样硬化、肺动脉高压、糖尿病心肌病等慢性心血管疾病，以及缺血性脑卒中、阿尔茨海默病等神经系统疾病。
2. 联合治疗策略：Tan IIA与传统心血管药物（如他汀类、抗血小板药）联用，可能产生协同效应，减少各自用量和副作用，为复杂心血管疾病提供新方案。
3. 精准制剂开发：利用纳米技术开发靶向心肌或缺血区域的智能递送系统，提高疗效并降低全身副作用。口服新型制剂（如自微乳、纳米晶）的成功开发，将极大提升患者用药依从性。
4. 结构优化与新药创制：以其菲醌母核为先导化合物，进行合理的结构修饰，旨在在保留活性的同时，优化其水溶性、代谢稳定性和靶点选择性，有望创制出具有自主知识产权的一类新药。

挑战与展望：
1. 机制深度挖掘：现有靶点研究多为“相关性”，需更多化学生物学手段（如光亲和标记、蛋白质组学）鉴定其直接作用靶点蛋白，绘制更精确的靶点图谱。
2. 临床证据升级：需要设计严谨的大规模、多中心、随机双盲对照临床试验，提供高级别的循证医学证据，以推动其从辅助用药向一线或核心治疗药物的转变。
3. 质量控制与标准化：从药材种植到制剂生产，需建立全产业链的标准化质量控制体系，确保活性成分的稳定均一。
4. 系统生物学整合：利用组学技术（转录组、蛋白组、代谢组）和生物信息学方法，从系统层面全面解析Tan IIA的体内作用网络和个体化响应差异。

结语

丹参酮IIA作为丹参的核心活性成分，是连接传统中药智慧与现代生命科学的典范。其通过调控AMPK/SIRT1、Nrf2、Bcl-2、VEGFR2等关键靶点构成的复杂网络，在对抗心肌缺血再灌注损伤中展现出多维度、多层次的保护作用。尽管其固有的低水溶性和低生物利用度带来了成药性挑战，但通过现代药剂学、药物化学和分子生物学技术的交叉融合，这些挑战正逐步被攻克。从水溶性衍生物的成功上市到新型纳米制剂的蓬勃研发，标志着Tan IIA正从一种古老的植物成分向现代化创新药物稳步迈进。未来，随着对其作用机制的更深入解析、临床研究的不断推进以及制剂技术的持续创新，丹参酮IIA有望在心血管疾病乃至更广泛的疾病领域发挥更重要的治疗价值，为人类健康贡献源自天然产物的独特力量。