英文名: Tanshinone IIA sodium sulfonate
中文别名:
英文别名: Sodium tanshinone IIA sulfonate; Sulfotanshinone sodium II-A
Cas 号: 69659-80-9
产品编码：BP1363
分子式: C19H18NaO6S
分子量: 397.397
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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丹参酮IIA-磺酸钠的HPLC图谱
丹参酮IIA-磺酸钠的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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心血管疾病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，其中缺血性心脏病占据主导地位。心肌缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia-reperfusion injury, MIRI）是临床实践中一个棘手的难题，常见于急性心肌梗死溶栓、经皮冠状动脉介入治疗及心脏外科手术等血运重建过程。尽管恢复血流是挽救缺血心肌的必要手段，但再灌注本身可引发一系列复杂的级联反应，导致心肌细胞凋亡、坏死、氧化应激和炎症反应加剧，最终抵消部分再灌注的益处，甚至造成额外损伤。因此，寻找安全有效的MIRI防治药物是心血管药理学领域的重要方向。
在此背景下，源自传统中药丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）的活性成分及其衍生物受到了广泛关注。丹参酮IIA（Tanshinone IIA）是丹参脂溶性部位的主要菲醌类化合物，具有明确的心血管保护活性，但其水溶性差、生物利用度低限制了其临床应用。为解决这一问题，科学家通过化学修饰合成了其水溶性衍生物——丹参酮IIA-磺酸钠（Tanshinone IIA sodium sulfonate, STS）。该化合物（CAS号：69659-80-9）在保留母核药理活性的基础上，显著改善了溶解性和给药便利性，已成为中国临床上广泛用于治疗冠心病、心绞痛等心血管疾病的注射剂型药物。近年来，大量基础研究深入揭示了STS在防治MIRI中的核心作用及其复杂的分子网络机制。本文旨在系统综述STS的化学特性、药理活性，并重点围绕其在MIRI中的作用机制与分子靶点进行深入探讨，同时对其成药性及临床应用前景进行评价与展望。
丹参酮IIA-磺酸钠是丹参酮IIA的化学修饰产物。其母核丹参酮IIA属于松香烷型二萜醌类化合物，具有菲醌基本骨架。在丹参酮IIA的化学结构基础上，通过磺化反应在其分子上引入磺酸钠基团（-SO₃Na），从而形成了STS。
这一结构修饰带来了理化性质的显著改变。首先，磺酸钠基团的引入极大地增强了分子的极性。计算得到的拓扑极性表面积（TPSA）为101.65 Ų，这解释了其水溶性的飞跃式提升（实测水溶性为0.0182 mg/mL，远优于脂溶性的丹参酮IIA）。其次，分子的亲脂性发生变化，计算LogP值为2.96，表明其具有一定的两亲性，但整体亲水性占主导。其分子量为374.4140 g/mol。
这些理化性质直接影响了其生物药剂学行为。较高的水溶性使其能够方便地制成稳定的注射溶液，用于静脉给药，迅速达到有效血药浓度。适中的LogP值则有助于其在体内的分布与跨膜转运。然而，其较大的极性和TPSA也导致其穿透血脑屏障的能力较低，这在一定程度上限制了其对中枢神经系统疾病的潜在应用，但也降低了相关的中枢副作用风险。从初步的成药性安全参数看，STS未显示明显的hERG钾通道抑制活性（提示潜在的致心律失常风险较低），且Ames试验结果为阴性（0.0），表明在该测试体系下无致突变性，为其临床安全性提供了一定的支持。
STS的直接来源并非植物提取，而是以从丹参中提取的丹参酮IIA为原料，经过化学半合成制备而成。
植物来源：其前体化合物丹参酮IIA来源于唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）的干燥根及根茎。丹参，又称“红根”，是中医“活血化瘀”的要药，已有上千年的临床应用历史。其化学成分主要分为水溶性的丹酚酸类和脂溶性的丹参酮类，丹参酮IIA是后者中含量最丰富、活性最明确的成分之一。
提取与分离：丹参酮IIA的工业化提取通常采用有机溶剂法。常见流程为：将丹参药材粉碎，用乙醇、乙酸乙酯或丙酮等有机溶剂进行加热回流或渗漉提取，浓缩提取液得到浸膏。随后利用丹参酮类成分的脂溶性与丹酚酸类水溶性成分的差异，通过液液分配进行初步分离。进一步的精制常采用硅胶柱色谱法，以石油醚-乙酸乙酯等溶剂系统进行梯度洗脱，结合薄层色谱监测，收集富含丹参酮IIA的流分，经重结晶可获得纯度较高的丹参酮IIA单体。
化学合成：获得丹参酮IIA单体后，通过磺化反应引入磺酸基团。典型的工艺是将丹参酮IIA与磺化剂（如浓硫酸、氯磺酸等）在特定温度和条件下反应，生成丹参酮IIA磺酸，随后用碱（如氢氧化钠）中和成盐，即得丹参酮IIA-磺酸钠。此工艺的关键在于控制磺化反应的位置和程度，以确保产物的均一性和活性。最终产物需经过结晶、过滤、干燥等步骤精制，并符合药品质量标准。
STS的药理活性研究广泛而深入，其核心在于心血管系统保护，尤其在MIRI模型中展现出多方面的有益效应。
1. 抗心肌细胞凋亡与坏死：STS能显著减少MIRI后心肌细胞的凋亡和坏死。在动物模型中，STS预处理或后处理可降低血清心肌酶（如CK-MB、LDH、cTnI）水平，减轻心肌组织病理损伤，缩小心肌梗死面积。其抗凋亡作用与调节Bcl-2家族蛋白平衡密切相关。
2. 抗氧化应激：再灌注阶段产生的大量活性氧（ROS）是MIRI的关键损伤因子。STS具有强大的抗氧化能力，能直接或间接清除ROS，降低心肌组织中丙二醛（MDA）含量，提升超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等内源性抗氧化酶的活性。
3. 抗炎作用：STS能有效抑制MIRI引发的过度炎症反应。它可降低促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达与释放，抑制中性粒细胞浸润，同时可能调节炎症相关信号通路的活化。
4. 改善能量代谢与线粒体功能：心肌缺血导致能量代谢障碍。STS能激活AMPK信号通路，促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，改善能量供应。同时，它能稳定线粒体膜电位，抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，保护线粒体功能，从能量源头减轻损伤。
5. 抑制钙超载与内质网应激：STS可通过调节相关离子通道和蛋白，减轻再灌注导致的细胞内钙离子超载。此外，它还能缓解内质网应激，下调CHOP、GRP78等内质网应激标志蛋白，维持细胞内稳态。
6. 促进血管新生与改善微循环：除了保护心肌细胞，STS还能通过上调血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子，促进缺血区域侧支循环的建立，改善心肌灌注。
STS防治MIRI的作用并非通过单一靶点，而是通过一个多靶点、多通路的协同网络。以下结合所提供的靶点信息，对其核心作用机制进行阐述：
1. 调控细胞存活与凋亡信号：
* BCL2 (Bcl-2)：STS能上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时可能下调促凋亡蛋白Bax的表达，从而抑制线粒体凋亡途径的启动，减少细胞色素C的释放和caspase-3的激活。
* MAPK1 (ERK)：STS可激活细胞外信号调节激酶（ERK）通路。ERK作为生存信号通路，其活化能促进细胞增殖与存活，对抗凋亡信号。
* PRKCA/PKCα与PRKCE/PKCε：蛋白激酶C（PKC）家族成员在缺血预适应和后适应中起关键作用。STS可能通过调节PKCα和PKCε的活化和转位，传递心脏保护信号，涉及对线粒体KATP通道的调控等。
2. 激活内源性防御与应激适应通路：
* AMPK (PRKAA1)：AMPK是细胞能量代谢的核心传感器。STS激活AMPK，不仅改善能量代谢，还能通过磷酸化下游靶点（如eNOS、PGC-1α）发挥抗凋亡、抗氧化和调节自噬的作用。
* SIRT1：沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种NAD+依赖的去乙酰化酶。STS可上调SIRT1的表达或活性。SIRT1通过去乙酰化多种底物（如FOXOs、PGC-1α、p53），在抗氧化、抗凋亡、线粒体生物合成和自噬调节中发挥核心作用。SIRT1与AMPK通路存在正向交互调节。
* NFE2L2 (Nrf2)：核因子E2相关因子2（Nrf2）是抗氧化反应的中枢调节者。STS能促进Nrf2从胞浆向核内转位，增强其与抗氧化反应元件（ARE）的结合，从而上调血红素氧合酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达，构建强大的细胞防御体系。
* HIF1A (HIF-1α)：缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在缺血缺氧条件下稳定表达。STS可能通过调节HIF-1α的稳定性或活性，影响下游靶基因（如VEGF、EPO）的表达，从而在促进血管新生、调节细胞代谢等方面发挥作用。
3. 抑制促损伤介质：
* ALOX5 (5-脂氧合酶)：5-LOX是白三烯生物合成的关键酶，参与炎症和氧化应激。STS可能通过抑制5-LOX的活性或表达，减少促炎、促氧化白三烯（如LTB4）的生成，从而减轻炎症细胞浸润和组织损伤。
综上所述，STS的作用机制网络可概括为：通过激活AMPK/SIRT1/Nrf2等内源性保护通路，增强细胞的抗氧化、抗炎和代谢适应能力；通过调节Bcl-2、MAPK、PKC等信号，抑制凋亡和坏死；同时抑制ALOX5等促损伤因子。这些通路相互交叉、协同作用，共同构成了STS对抗MIRI的复杂而高效的药理学基础。
成药性评价：
STS作为丹参酮IIA的水溶性衍生物，其成药性得到了显著优化。其良好的水溶性是最大的优势，使其能够开发成注射剂，实现快速起效，尤其适用于急性心血管事件的救治。适中的脂溶性（LogP ~2.96）有助于其在组织中的分布。血脑屏障透过性低的特点，对于心血管靶向药物而言，可减少中枢副作用。初步的体外安全性筛选（无hERG抑制、Ames试验阴性）提示了较好的安全窗口，为其长期临床应用奠定了基础。然而，作为一个小分子药物，其体内代谢、分布、排泄的详细特征仍需通过系统的药代动力学研究来阐明。
药代动力学：
现有研究表明，STS在体内的药代动力学过程符合二室模型。静脉给药后，其在血液中分布迅速，广泛分布于心、肝、肺、肾等血流丰富的组织，其中心脏分布浓度较高，这与其靶向作用部位相符。STS在体内的代谢途径尚不完全清晰，可能涉及还原、结合等反应。其主要以原形及代谢产物的形式经肾脏从尿液中排泄，部分经胆汁从粪便排出。半衰期相对较短，这要求临床给药时可能需要持续静脉滴注或多次给药以维持有效血药浓度。值得注意的是，STS与血浆蛋白的结合率较高，这可能影响其游离药物浓度和药效强度，也是其药代动力学研究需要关注的重点之一。
目前，丹参酮IIA-磺酸钠注射液已在中国获批用于冠心病、心绞痛、心肌梗死等疾病的辅助治疗，积累了大量的临床使用经验，证实了其在改善心肌缺血、缓解心绞痛症状方面的有效性和安全性。
未来临床应用前景与研究方向包括：
丹参酮IIA-磺酸钠作为传统中药丹参的现代化产物，是中药活性成分结构修饰提升成药性的成功范例。它通过引入磺酸钠基团，克服了母体化合物水溶性差的瓶颈，成功转化为临床有效的注射剂。大量的药理学研究证实，STS通过一个涉及AMPK、SIRT1、Nrf2、Bcl-2、MAPK等多靶点的复杂网络，发挥抗凋亡、抗氧化、抗炎、改善能量代谢等多重心脏保护作用，从而有效对抗心肌缺血再灌注损伤。其明确的临床疗效和良好的安全性 profile 已在中国市场得到验证。展望未来，通过更深入的机制挖掘、剂型创新和高质量临床研究，STS不仅有望在心血管疾病防治领域确立更精准的地位，其基于多靶点调节的治疗策略也可能为其他氧化应激与炎症相关疾病的药物研发提供新的思路和启示。
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