产品名称: 甘草素
英文名: Liquiritigenin
中文别名: 甘草醇
英文别名:
Cas 号: 578-86-9
产品编码:BP0873
分子式: C₁₅H₁₂O₄
分子量: 256.257
来源: Centrolobium, Dalbergia, Medicago, Umtiza, Zollernia, Onobrychis, Myroxylon, Peltogyne, Glycyrrhiza, Cicer and Platymiscium (all Leguminosae). Also in Citrus
物理性状: Cryst.
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

甘草素是一种来源于甘草的黄酮类化合物。甘草素具有抗糖尿病和抗胆汁的特性。它通过抑制活化B细胞核因子卡帕轻链增强子(NF-κB)依赖的诱导性NOS (iNOS)诱导，对Raw246.7细胞产生抗炎活性。甘草素可通过阻挡Hippo/Yes相关蛋白质并转化生长因子-β1 (TGF-β1)/小母抗Dpp (Smad)组分抑制肝纤维化形成。它是一种选择性雌激素受体β调节剂细胞。甘草素通过破坏线粒体膜电位和增加活性氧的产生而诱导SMM-721细胞凋亡。

甘草素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

甘草素（Liquiritigenin）：从天然黄烷酮到选择性ERβ激动剂的多维药理研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病防治史上书写了辉煌篇章。甘草（Glycyrrhiza species）作为传统医学中应用最为广泛的草药之一，素有“国老”之称，其药用价值跨越数千年文明史。现代药理学研究揭示，甘草所含的多种活性成分，包括三萜皂苷类（如甘草酸）、黄酮类（如甘草苷、异甘草苷）以及黄烷酮类化合物，共同构成了其复杂的药效物质基础。其中，甘草素（Liquiritigenin）作为甘草中重要的黄烷酮类活性成分，近年来因其独特的生物学活性和明确的分子靶点而受到广泛关注。

甘草素（CAS号：578-86-9）是一种天然存在的黄烷酮类化合物，化学名为4′,7-二羟基黄烷酮。该化合物最早从甘草根中分离鉴定，其结构特征决定了其独特的理化性质和生物学功能。值得注意的是，甘草素被证实是一种高度选择性的雌激素受体β（ERβ）激动剂，其对ERβ的亲和力显著高于ERα，这一特性使其在雌激素相关疾病的治疗中展现出独特的优势。此外，甘草素在抗氧化损伤、抗炎、保肝、神经保护等多个领域均显示出显著的药理活性，其作用机制涉及多条信号通路的调控。

本文旨在系统综述甘草素的化学结构特征、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

甘草素（Liquiritigenin）的化学名为（2S）-7-羟基-2-（4-羟基苯基）-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮，分子式为C₁₅H₁₂O₄，分子量为256.2570。从结构分类上看，甘草素属于黄烷酮（Flavanone）类化合物，其基本骨架由A环（苯并吡喃酮环）和B环（苯环）通过C环（二氢吡喃环）连接而成。具体而言，A环的C-7位和B环的C-4′位各有一个羟基取代基，这两个酚羟基的存在是甘草素发挥抗氧化活性和与靶点相互作用的关键结构基础。

甘草素分子中存在一个手性中心（C-2位），天然存在的甘草素主要为（2S）-构型，该构型决定了其与生物大分子相互作用的立体选择性。值得注意的是，甘草素与甘草苷（Liquiritin）的区别在于后者在C-4′位羟基上连接了一个葡萄糖基，形成糖苷结构，而甘草素则是其苷元形式。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定结果，甘草素具有以下关键的理化性质参数：

脂水分配系数（LogP）：2.3030。该值表明甘草素具有适中的脂溶性，既能够透过生物膜结构，又保持一定的水溶性，有利于在体内的吸收和分布。LogP值在2-3范围内通常被认为是药物分子理想的脂水平衡区间。

拓扑极性表面积（TPSA）：66.7600 Ų。TPSA是预测药物口服吸收和血脑屏障穿透能力的重要参数。甘草素的TPSA值低于70 Ų，提示其具有良好的口服吸收潜力，同时其血脑屏障穿透能力被评估为“低”，这一特性对于需要避免中枢神经系统副作用的药物而言可能是有利的。

水溶性：0.2103 mg/mL。甘草素在水中的溶解度较低，这与其黄烷酮骨架的疏水特性一致。在实际应用中，可能需要通过制剂技术（如环糊精包合、纳米载体等）来改善其水溶性，以提高生物利用度。

hERG抑制：阴性。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的重要预测指标，甘草素对hERG通道无抑制作用，表明其心脏安全性风险较低。

Ames试验：0.0。Ames试验结果为阴性，提示甘草素无明显的致突变性，遗传毒性风险较低。

这些理化性质参数共同勾勒出甘草素作为先导化合物的基本轮廓：适中的脂溶性、良好的口服吸收潜力、低中枢神经系统暴露风险、以及较低的心脏毒性和遗传毒性风险，为其后续的药物开发奠定了有利基础。

植物来源与提取方法

植物来源

甘草素主要来源于豆科（Fabaceae）甘草属（Glycyrrhiza）植物的根和根茎。甘草属植物在全球约有30余种，其中药用价值最高的包括：

1. 乌拉尔甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）：又称中国甘草，主要分布于中国北方、蒙古和西伯利亚地区，是中国药典收载的主要甘草品种。
2. 光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）：又称洋甘草或西班牙甘草，主要分布于地中海地区、中亚和西亚。
3. 胀果甘草（Glycyrrhiza inflata Batal.）：主要分布于中国新疆、甘肃等干旱地区。

甘草素在甘草根中的含量因品种、产地、采收季节和加工方法而异。一般而言，甘草素以苷元形式存在的含量相对较低，而其主要以甘草苷（Liquiritin）的形式存在，后者在体内或加工过程中可水解为甘草素。研究表明，乌拉尔甘草根中甘草素的含量约为0.1%-0.5%，而甘草苷的含量可达1%-3%。

除甘草属植物外，甘草素或其类似物也存在于其他植物中，如大豆（Glycine max）的发酵产物、某些豆科植物的根茎等，但甘草仍是目前最主要的天然来源。

提取方法

甘草素的提取方法经历了从传统溶剂提取到现代绿色提取技术的发展演变，主要包括以下几种：

1. 传统溶剂提取法

这是最经典的提取方法，利用甘草素在有机溶剂中的溶解性进行提取。常用的溶剂包括乙醇、甲醇、乙酸乙酯等。具体操作流程为：甘草根粉碎后，用70%-80%乙醇回流提取2-3次，合并提取液，减压浓缩后，用乙酸乙酯萃取，再经硅胶柱层析分离纯化。该方法操作简便，但存在有机溶剂消耗量大、提取效率有限、环境友好性差等缺点。

2. 超声辅助提取（UAE）

超声辅助提取利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，促进活性成分的释放。研究表明，在50%乙醇作为提取溶剂、料液比1:20、超声功率200W、温度50℃条件下提取30分钟，甘草素的提取率可比传统回流提取提高30%-50%。该方法具有提取时间短、温度低、效率高等优点，尤其适用于热敏性成分的提取。

3. 微波辅助提取（MAE）

微波辅助提取利用微波的介电加热效应，使植物细胞内部温度迅速升高，导致细胞破裂，加速目标成分的溶出。优化的微波提取条件通常为：微波功率400-600W，提取时间5-10分钟，溶剂为60%-70%乙醇。该方法提取效率高，但需注意控制温度以避免甘草素降解。

4. 酶辅助提取（EAE）

鉴于甘草素在植物中主要以糖苷形式存在，酶辅助提取法通过添加纤维素酶、果胶酶或β-葡萄糖苷酶等，破坏细胞壁结构并水解糖苷键，从而提高甘草素的释放量。该方法条件温和，环境友好，但酶的成本较高，且需要精确控制pH和温度。

5. 超临界流体萃取（SFE）

超临界CO₂萃取是一种绿色提取技术，通过调节压力和温度改变CO₂的溶解能力。由于甘草素极性较大，纯CO₂对其提取效率较低，通常需要添加乙醇作为共溶剂（5%-10%）。该方法无有机溶剂残留，产品纯度高，但设备投资大，适合工业化生产。

6. 现代色谱分离技术

对于高纯度甘草素的制备，常采用高速逆流色谱（HSCCC）、制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）或大孔吸附树脂色谱等技术。其中，大孔吸附树脂（如HPD-100、AB-8）因其成本低、可重复使用、操作简便等优点，被广泛用于甘草素的初步纯化；而HSCCC则因其无固相载体、样品回收率高等特点，在甘草素的精细分离中显示出独特优势。

药理活性研究

雌激素受体β选择性激动活性

甘草素最引人注目的药理特性是其对雌激素受体β（ERβ）的高度选择性激动作用。雌激素受体包括ERα和ERβ两种亚型，它们在组织分布和生物学功能上存在显著差异。ERα主要表达于乳腺、子宫等生殖器官，与细胞增殖密切相关；而ERβ广泛分布于中枢神经系统、心血管系统、免疫系统、骨骼以及前列腺等组织，主要介导抗增殖、抗炎和分化诱导等效应。

研究表明，甘草素对ERβ的亲和力（Ki值约为10-50 nM）显著高于ERα（Ki值>1000 nM），选择性指数超过20倍。在报告基因实验中，甘草素活化ERE tk-Luc的EC50值为36.5 nM，显示出高效的转录激活能力。分子对接研究揭示，甘草素的4′-羟基与ERβ配体结合域的His475、Glu305等氨基酸残基形成氢键网络，而其A环的7-羟基则与Arg346相互作用，这些特异性相互作用是其选择性结合ERβ的结构基础。

抗氧化损伤活性

氧化应激是多种疾病（包括神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病并发症等）的共同病理机制。甘草素在多个实验模型中显示出显著的抗氧化损伤活性：

1. 直接自由基清除作用：甘草素分子中的两个酚羟基能够直接清除多种自由基，包括DPPH自由基、ABTS阳离子自由基、超氧阴离子和羟自由基。其抗氧化能力与酚羟基的数量和位置密切相关，7-位和4′-位的羟基均能贡献氢原子，中断自由基链式反应。

2. 激活Nrf2/ARE通路：甘草素能够通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，上调一系列抗氧化酶的表达。具体而言，甘草素促进Nrf2从Keap1的隔离中释放，转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游靶基因的转录，包括：
- 超氧化物歧化酶1（SOD1）和超氧化物歧化酶2（SOD2）：催化超氧阴离子歧化为过氧化氢和氧气。
- 过氧化氢酶（CAT）：将过氧化氢分解为水和氧气。
- 谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）：利用谷胱甘肽还原过氧化氢和有机过氧化物。
- 血红素加氧酶1（HMOX1）：催化血红素降解，产生具有抗氧化活性的胆绿素和一氧化碳。

3. 保护线粒体功能：甘草素能够减轻线粒体氧化损伤，维持线粒体膜电位，抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，从而减少细胞色素c的释放和随后的细胞凋亡。

抗炎活性

甘草素在多种炎症模型中显示出抗炎作用。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，甘草素能够抑制促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的产生，降低一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的释放。其抗炎机制涉及：
- 抑制NF-κB信号通路的活化，减少p65亚基的核转位。
- 抑制MAPK通路（包括ERK、JNK、p38）的磷酸化。
- 激活Nrf2/HO-1通路，发挥抗炎-抗氧化协同效应。

保肝活性

甘草素对多种肝损伤模型具有保护作用。在四氯化碳（CCl₄）诱导的急性肝损伤模型中，甘草素预处理能够显著降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝组织坏死和炎症浸润。在酒精性肝损伤模型中，甘草素通过抑制CYP2E1活性、减少氧化应激和脂质过氧化，发挥保护作用。此外，甘草素还能抑制肝星状细胞的活化，减轻肝纤维化进程。

神经保护活性

鉴于ERβ在中枢神经系统中的广泛分布，甘草素的神经保护作用备受关注。在阿尔茨海默病模型中，甘草素能够减少β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，抑制tau蛋白过度磷酸化，改善认知功能。在帕金森病模型中，甘草素通过激活ERβ/Nrf2通路，保护多巴胺能神经元免受6-羟基多巴胺（6-OHDA）或MPTP的损伤。此外，甘草素还能减轻脑缺血再灌注损伤，缩小脑梗死体积，改善神经功能评分。

其他药理活性

• 抗肿瘤活性：甘草素对多种癌细胞（如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌）显示出抑制增殖和诱导凋亡的作用，其机制涉及ERβ介导的细胞周期阻滞和凋亡通路激活。
• 心血管保护：甘草素能够改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，降低血压，抗动脉粥样硬化。
• 骨保护活性：通过激活成骨细胞中的ERβ，促进骨形成，抑制破骨细胞分化，对骨质疏松症具有潜在治疗价值。

作用机制与分子靶点

雌激素受体β介导的信号通路

甘草素作为选择性ERβ激动剂，其核心作用机制是通过与ERβ结合，调控下游基因转录。ERβ属于核受体超家族，其经典作用模式为：

1. 配体结合与构象变化：甘草素进入细胞后，与ERβ的配体结合域（LBD）结合，诱导受体构象变化，促进其与热休克蛋白解离。
2. 二聚化与核转位：配体结合的ERβ形成同源二聚体，转位进入细胞核。
3. DNA结合与转录调控：ERβ二聚体与靶基因启动子区的雌激素反应元件（ERE）结合，招募共激活因子（如SRC-1、CBP/p300）或共抑制因子，调控基因转录。

甘草素激活的ERβ靶基因包括：
- 抗氧化酶基因：SOD1、SOD2、CAT、GPX1、HMOX1等。
- 抗炎基因：IL-10、TGF-β等。
- 细胞周期调控基因：p21、p27、cyclin D1等。

Nrf2/ARE抗氧化通路

甘草素通过多种机制激活Nrf2通路：

1. 直接修饰Keap1：甘草素的酚羟基可能通过氧化还原反应修饰Keap1的巯基，导致Keap1构象变化，释放Nrf2。
2. 激活上游激酶：甘草素可激活PI3K/Akt和PKC等激酶，促进Nrf2的磷酸化和核转位。
3. ERβ与Nrf2的交叉对话：研究表明，ERβ激活后可通过上调Nrf2表达或促进其核转位，增强抗氧化防御系统。

其他分子靶点

• NF-κB通路：甘草素通过抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB的核转位，减少促炎基因的表达。
• MAPK通路：甘草素调节ERK、JNK、p38 MAPK的磷酸化水平，影响细胞增殖、分化和凋亡。
• 凋亡相关蛋白：甘草素调节Bcl-2家族蛋白（上调Bax、下调Bcl-2）和caspase家族蛋白（激活caspase-3、caspase-9），诱导癌细胞凋亡。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于前述理化性质参数，甘草素的成药性特征可总结如下：

优势：
- 分子量（256.26 Da）符合Lipinski五规则（<500 Da）
- LogP值（2.30）在理想范围内（1-3）
- TPSA（66.76 Ų）低于140 Ų，提示良好的口服吸收潜力
- 无hERG抑制活性，心脏安全性良好
- Ames试验阴性，遗传毒性风险低

挑战：
- 水溶性较低（0.21 mg/mL），可能限制口服生物利用度
- 血脑屏障穿透能力低，对于需要中枢神经系统靶向的适应症可能不利
- 黄烷酮骨架的代谢稳定性有待评估

药代动力学特征

吸收：甘草素口服后主要在胃肠道吸收，但受其水溶性限制，绝对生物利用度可能较低。研究表明，甘草素在Caco-2细胞单层模型中的表观渗透系数（Papp）为中等水平，提示其吸收可能受到外排转运体（如P-糖蛋白）的影响。

分布：甘草素在体内分布广泛，主要分布于肝脏、肾脏、肺和心脏等组织。由于其对ERβ的高选择性，可能在ERβ高表达的组织（如前列腺、卵巢、中枢神经系统）中富集。血浆蛋白结合率约为85%-90%，主要与白蛋白结合。

代谢：甘草素在肝脏中经历广泛的I相和II相代谢。I相代谢主要涉及细胞色素P450酶（CYP3A4、CYP2C9）催化的羟基化反应；II相代谢包括葡萄糖醛酸化和硫酸化，生成相应的结合物。甘草素的主要代谢产物包括7-羟基葡萄糖醛酸苷和4′-羟基硫酸酯等。

排泄：甘草素及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。大鼠实验显示，口服给药后24小时内，约60%的剂量通过粪便排出，30%通过尿液排出。

药物相互作用

甘草素可能通过以下机制与其他药物发生相互作用：
- CYP450酶抑制：甘草素对CYP3A4、CYP2C9有中等程度的抑制作用，可能影响经这些酶代谢的药物（如华法林、他汀类药物）的血药浓度。
- 转运体相互作用：甘草素可能抑制P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的活性，影响其他药物的吸收和分布。
- 雌激素通路干扰：作为ERβ激动剂，甘草素可能与选择性雌激素受体调节剂（SERMs）或芳香化酶抑制剂产生药效学相互作用。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于甘草素的药理活性和作用机制，其潜在临床应用领域包括：

1. 更年期综合征与骨质疏松症

作为选择性ERβ激动剂，甘草素可能为更年期女性提供一种新的激素替代疗法选择。与传统的雌激素替代疗法相比，甘草素对ERβ的选择性可避免对乳腺和子宫的过度刺激，降低乳腺癌和子宫内膜癌的风险。临床前研究已证实甘草素能够减轻更年期症状（如潮热、情绪波动），并改善骨密度。

2. 神经退行性疾病

甘草素的神经保护作用，特别是其通过ERβ/Nrf2通路对抗氧化应激和神经炎症的能力，使其成为阿尔茨海默病和帕金森病的潜在治疗药物。目前已有研究团队开展甘草素在轻度认知障碍患者中的初步临床试验。

3. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

甘草素的保肝、抗氧化和抗炎活性，以及其对脂质代谢的调节作用，提示其在NAFLD治疗中的潜力。动物实验显示，甘草素能够减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。

4. 心血管疾病

甘草素通过改善血管内皮功能、抗动脉粥样硬化、降低血压等作用，可能用于高血压、冠心病等心血管疾病的辅助治疗。

5. 前列腺疾病

鉴于ERβ在前列腺组织中的高表达，甘草素可能用于良性前列腺增生（BPH）和前列腺癌的治疗。ERβ激活可抑制前列腺上皮细胞的增殖，诱导分化，且不产生雄激素受体拮抗剂相关的副作用。

面临的挑战与解决策略

1. 生物利用度问题

甘草素的水溶性低和首过代谢效应导致其口服生物利用度较低。解决策略包括：
- 制剂技术：开发脂质体、纳米粒、环糊精包合物等新型给药系统。
- 前药设计：合成甘草素的前药，如磷酸酯前药或氨基酸酯前药，提高水溶性和肠道吸收。
- 结构修饰：在保持ERβ选择性的前提下，引入提高代谢稳定性的基团。

2. 选择性优化

尽管甘草素对ERβ具有选择性，但其选择性指数（ERβ/ERα）仍有提升空间。通过结构-活性关系（SAR）研究，可设计合成具有更高选择性的衍生物。

3. 长期安全性评估

作为ERβ激动剂，甘草素的长期安全性需要全面评估，特别是对生殖系统、心血管系统和骨骼的潜在影响。需要开展长期毒理学研究和临床观察。

未来研究方向

1. 结构优化与构效关系研究：基于甘草素的黄烷酮骨架，系统研究不同取代基对ERβ选择性、活性和药代动力学性质的影响，开发具有更优成药性的衍生物。
2. 多靶点协同作用机制：深入阐明甘草素在ERβ、Nrf2、NF-κB等多条通路之间的交叉对话机制，为多靶点治疗策略提供理论依据。
3. 精准医学应用：探索ERβ基因多态性对甘草素疗效的影响，为个体化用药提供指导。
4. 联合用药研究：评估甘草素与其他药物（如抗氧化剂、抗炎药、化疗药物）的协同作用，开发联合治疗方案。
5. 临床转化研究：推动甘草素进入临床试验，系统评估其在更年期综合征、神经退行性疾病等适应症中的疗效和安全性。

结语

甘草素作为甘草中重要的黄烷酮类活性成分，以其对雌激素受体β的高度选择性激动作用而独树一帜。从化学结构上看，甘草素简洁而精巧的分子骨架蕴含着丰富的生物学信息；从药理活性上看，它集抗氧化、抗炎、神经保护、保肝等多重功效于一身；从作用机制上看，它通过ERβ、Nrf2、NF-κB等多条信号通路发挥精细调控作用；从成药性评价上看，它展现出良好的安全性和可接受的药代动力学特征。

然而，从天然产物到临床药物，甘草素的转化之路仍面临诸多挑战。水溶性低、生物利用度有限、长期安全性数据缺乏等问题亟待解决。未来，通过结构优化、制剂创新和深入的临床研究，甘草素有望成为治疗更年期综合征、神经退行性疾病、代谢性疾病等的新型候选药物。

甘草素的研究历程生动诠释了天然产物在现代药物发现中的价值——它既承载着传统医学的智慧结晶，又通过现代药理学和分子生物学技术被赋予了新的科学内涵。随着对ERβ生物学功能的深入理解和药物化学技术的不断进步，甘草素及其衍生物必将在精准医疗时代展现出更加广阔的应用前景。