新橙皮苷二氢查尔酮

英文名: Neohesperidin Dihydrochalcone; NHDC
中文别名: 新橘皮苷二氢查耳酮；新橙皮苷二氢查耳酮; 新甲基橙皮苷二氢查尔酮
英文别名: Neohesperidine Dihydrochalcone
Cas 号: 20702-77-6
产品编码：BP0992
分子式: C₂₈H₃₆O₁₅
分子量: 612.581
来源:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

新橙皮苷二氢查尔酮的HPLC图谱

新橙皮苷二氢查尔酮的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现和功能性食品开发的重要源泉。在众多具有生物活性的植物次生代谢产物中，二氢查尔酮类化合物因其独特的甜味特性和多样的药理活性而备受关注。新橙皮苷二氢查尔酮（Neohesperidin Dihydrochalcone，简称NHDC）便是其中的杰出代表。作为一种通过化学转化或天然存在于特定柑橘类植物中的糖苷查耳酮，NHDC以其高甜度、低热量、无致龋性等优点，自20世纪中期被发现以来，已在全球范围内被广泛批准作为食品甜味剂和风味改良剂使用。

NHDC的发现源于对柑橘类果实中苦味成分的研究。人们观察到，某些柑橘苷如新橙皮苷（Neohesperidin）和柚皮苷（Naringin）在特定条件下可转化为具有强烈甜味的二氢查尔酮衍生物。这一发现不仅为低热量甜味剂领域开辟了新方向，也促使科学家们深入探究其更广泛的生物学效应。近年来，随着代谢性疾病如肥胖、糖尿病及其并发症的全球流行，NHDC的研究焦点已从单纯的食品添加剂属性，扩展至其在调节糖脂代谢、抗炎、抗氧化以及抗肥胖等方面的潜在药用价值。特别是，基于系统药理学和网络药理学的研究揭示，NHDC可能通过作用于多个与能量代谢和脂肪生成相关的关键靶点，展现出干预肥胖及相关代谢综合征的潜力。

本综述旨在全面梳理新橙皮苷二氢查尔酮的研究进展，从其化学结构、理化性质、植物来源与提取工艺出发，系统阐述其在抗肥胖等领域的药理活性、分子作用机制，并结合其成药性参数与药代动力学特征，评估其作为先导化合物或功能性成分的临床转化前景，以期为该天然产物的深入开发与利用提供科学依据。

化学结构与理化性质

新橙皮苷二氢查尔酮的化学结构是其功能特性的基础。从化学分类上看，NHDC属于二氢查尔酮（Dihydrochalcone），是查尔酮（Chalcone）的氢化衍生物。其核心骨架为3,2',4',6'-四羟基-4-甲氧基二氢查尔酮，即一个二氢查尔酮苷元。该苷元通过一个糖苷键，在4'位点连接了一个新橙皮糖残基（Neohesperidose）。新橙皮糖是一种二糖，由鼠李糖（Rhamnose）和葡萄糖（Glucose）通过α-1,2糖苷键连接而成。因此，NHDC的完整化学名可表述为：1-[4-[[2-O-(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-2,6-二羟基苯基]-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-丙酮。其分子式为C₂₈H₃₆O₁₅，CAS号为20702-77-6。

NHDC的理化性质决定了其应用范围和生物利用度。其分子量为612.58 g/mol，属于中等大小的分子。计算得到的LogP值为-0.0211，表明其亲脂性极低，几乎不溶于脂类，而具有极高的亲水性。这一特性与其分子结构中包含多个酚羟基和糖基部分密切相关。极高的极性也反映在其拓扑极性表面积（TPSA）高达245.29 Ų，远高于口服药物通常的阈值（约140 Ų），这预示着其跨膜渗透能力较差，尤其是难以穿透血脑屏障。水溶性参数为8.2578，证实其在水中有良好的溶解性，这为其作为食品添加剂在饮料等水基体系中的应用提供了便利。

在感官特性方面，NHDC最显著的特征是其强烈的甜味。其甜度约为蔗糖的1500-2000倍，且甜味持久，但伴有轻微的甘草或薄荷醇样后味。与许多高倍甜味剂不同，NHDC具有显著的增香和掩苦作用，能够改善食品的整体风味轮廓。在稳定性方面，NHDC对热和酸具有较好的耐受性，但在强碱或特定酶的作用下可能发生水解。其作为异生素（Xenobiotic）和环境污染物的角色，提示其在体内外可能经历代谢转化，这对其药理活性和安全性评估至关重要。

植物来源与提取方法

尽管NHDC在自然界中含量极微，但其前体化合物新橙皮苷在芸香科柑橘属植物中广泛存在。新橙皮苷主要存在于酸橙（Citrus aurantium）、葡萄柚（Citrus paradisi）以及某些苦橙的果皮和果实中。NHDC本身并非植物直接大量合成的终产物，而是通过化学或酶法转化新橙皮苷或柚皮苷而来。因此，NHDC的生产通常依赖于从柑橘加工副产物（如果皮、果渣）中提取前体，再进行后续的氢化转化。

传统的提取方法主要针对新橙皮苷。首先，将干燥的柑橘果皮粉碎，采用溶剂提取法，常用的溶剂包括水、甲醇、乙醇或其混合溶液。为了提高提取效率和选择性，可结合超声辅助提取、微波辅助提取或酶辅助提取等技术。例如，纤维素酶和果胶酶可破坏细胞壁结构，促进新橙皮苷的溶出。提取液经过滤、浓缩后，通过大孔吸附树脂（如D101、AB-8型）进行纯化，以去除糖类、色素等杂质。随后，用不同浓度的乙醇溶液进行梯度洗脱，收集富含新橙皮苷的流分，经结晶或喷雾干燥得到高纯度的新橙皮苷。

获得新橙皮苷后，关键的转化步骤是将其转化为NHDC。经典的化学合成方法是在碱性条件下，使用钯碳（Pd/C）或雷尼镍（Raney Ni）等催化剂，对新橙皮苷进行催化加氢。该反应选择性地还原查尔酮结构中的α,β-不饱和双键，生成二氢查尔酮。反应条件（如温度、压力、pH值）需要严格控制，以避免过度氢化或副反应的发生。近年来，生物转化方法因其绿色、温和的特点而受到关注。特定的微生物或酶（如来源于Aspergillus niger的柚皮苷酶）能够水解新橙皮苷的糖苷键生成柚皮素，再通过化学或酶法还原得到NHDC。此外，也有研究直接利用柑橘果实中的内源酶系进行原位转化。这些方法在提高产率、降低成本和环境友好性方面各有优势。

药理活性研究

近年来，新橙皮苷二氢查尔酮的药理活性研究已远超其作为甜味剂的范畴，尤其在抗肥胖、调节糖脂代谢、抗炎和抗氧化方面展现出显著潜力。

1. 抗肥胖与调节脂质代谢
肥胖是全球性的健康挑战，其本质是能量摄入与消耗失衡导致的脂肪过度积累。多项体外和体内研究表明，NHDC具有明确的抗肥胖作用。在3T3-L1前脂肪细胞分化模型中，NHDC能够显著抑制脂肪细胞的分化和成熟，减少细胞内甘油三酯的积累。其机制与下调关键脂肪生成转录因子如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）和固醇调节元件结合蛋白1（SREBF1）的表达密切相关。PPARG是脂肪细胞分化的主调控因子，而SREBF1则调控脂肪酸合成酶（FASN）等一系列脂肪合成基因的表达。NHDC通过抑制这些核心因子的活性，从源头上阻断脂肪的生成。

在动物模型中，给予高脂饮食诱导的肥胖小鼠NHDC干预后，观察到体重、附睾脂肪垫重量和血清甘油三酯、总胆固醇水平显著降低。此外，NHDC还能调节与能量稳态相关的激素和因子。例如，它能够上调瘦素受体（LEPR）的表达，改善瘦素抵抗；同时，通过激活β3-肾上腺素能受体（ADRB3）和解偶联蛋白1（UCP1），促进白色脂肪组织棕色化，增加能量消耗。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（FABP4）和瘦素（LEP）的分泌也受到NHDC的抑制，进一步减少了脂肪组织的炎症和肥大。

2. 调节糖代谢与改善胰岛素抵抗
与抗肥胖作用相辅相成的是，NHDC在改善糖代谢紊乱方面也表现出活性。研究显示，NHDC能够降低糖尿病模型动物的空腹血糖和糖化血红蛋白水平，并改善口服葡萄糖耐量。其机制可能涉及多个方面：首先，通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，促进骨骼肌和肝脏对葡萄糖的摄取和利用；其次，抑制肝脏糖异生关键酶（如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，PEPCK）的表达，减少内源性葡萄糖的产生；最后，通过上调脂联素（ADIPOQ）的表达，增强胰岛素敏感性。脂联素是一种由脂肪组织分泌的胰岛素增敏激素，其水平与胰岛素抵抗呈负相关。NHDC对ADIPOQ的上调作用，是其改善整体代谢健康的重要环节。

3. 抗炎与抗氧化活性
慢性低度炎症是肥胖和代谢综合征的重要特征。NHDC作为一种多酚类化合物，具有显著的抗氧化和抗炎能力。在细胞模型中，NHDC能够清除活性氧（ROS），抑制脂质过氧化，并上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化酶的活性。在炎症方面，NHDC能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。其抗炎机制部分是通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活来实现的。这些抗炎和抗氧化特性，不仅有助于缓解肥胖相关的脂肪组织炎症，也可能对心血管、肝脏等其他器官提供保护作用。

4. 其他药理活性
除了上述主要活性，NHDC还被报道具有其他有益作用。例如，它能够抑制α-葡萄糖苷酶的活性，从而延缓碳水化合物的吸收，有助于控制餐后血糖。此外，一些初步研究提示NHDC可能具有神经保护作用，尽管其穿透血脑屏障的能力较低，但可能通过调节肠道菌群或影响外周信号间接影响中枢神经系统。在心血管保护方面，NHDC显示出舒张血管、抑制血小板聚集和抗动脉粥样硬化的潜力。

作用机制与分子靶点

NHDC的药理活性是其与多个分子靶点相互作用的结果，呈现出多靶点、多通路协同调控的特点。基于现有研究，特别是针对抗肥胖作用，其核心分子机制可归纳如下：

1. 调控脂肪生成与分化的转录网络
如前所述，PPARG和SREBF1是NHDC作用的关键核内靶点。NHDC通过抑制PPARG的转录活性和SREBF1的成熟切割，下调其下游靶基因如FASN、FABP4、脂蛋白脂肪酶（LPL）等的表达。FASN是脂肪酸从头合成的限速酶，其表达下降直接减少了脂肪酸的供应。FABP4负责细胞内脂肪酸的转运和储存，其下调则抑制了脂肪滴的形成。此外，NHDC还可能通过激活Wnt/β-catenin信号通路来抑制脂肪细胞分化，因为该通路的激活可拮抗PPARG的功能。

2. 调节能量代谢与产热
NHDC通过影响能量消耗来对抗肥胖。它能够上调ADRB3的表达，ADRB3主要分布在脂肪组织，其激活可刺激脂肪分解和产热。同时，NHDC促进UCP1的表达，UCP1是棕色脂肪组织和米色脂肪细胞中线粒体内膜上的关键蛋白，它通过解偶联氧化磷酸化，将化学能转化为热能散发，从而增加能量消耗。这一过程被称为“白色脂肪棕色化”，是近年来抗肥胖药物研发的热点。NHDC对UCP1的诱导作用，使其成为潜在的“产热”激活剂。

3. 干预食欲与能量稳态的中枢与外周信号
NHDC对瘦素（LEP）和脂联素（ADIPOQ）的调节是其发挥抗肥胖作用的另一重要途径。瘦素由脂肪细胞分泌，作用于下丘脑的瘦素受体（LEPR），抑制食欲并促进能量消耗。肥胖者常伴有瘦素抵抗，即高瘦素水平但无法发挥正常生理效应。NHDC能够上调LEPR的表达，可能有助于恢复瘦素敏感性。同时，NHDC上调ADIPOQ的表达，脂联素具有增强胰岛素敏感性、抗炎和抗动脉粥样硬化的作用。此外，NHDC还可能影响阿黑皮素原（POMC）神经元的活动。POMC是下丘脑中一种重要的前体蛋白，其裂解产物如α-促黑素细胞激素（α-MSH）可作用于黑皮质素受体，产生抑制食欲的信号。NHDC对POMC的调控作用，提示其可能通过中枢机制影响摄食行为。

4. 信号通路整合
上述多个靶点并非孤立作用，而是通过复杂的信号网络相互联系。AMPK信号通路被认为是NHDC发挥代谢调节作用的核心枢纽之一。NHDC可激活AMPK，活化的AMPK一方面抑制SREBF1的活性，减少脂肪合成；另一方面促进脂肪酸氧化和线粒体生物合成。此外，AMPK的激活还能上调ADIPOQ的表达，并增强胰岛素信号转导。NHDC对NF-κB通路的抑制，则与其抗炎活性直接相关，而炎症本身又是导致胰岛素抵抗和瘦素抵抗的重要因素。因此，NHDC通过作用于PPARG、SREBF1、AMPK、NF-κB等多个节点，形成了一个协同调控糖脂代谢、能量平衡和炎症反应的网络。

成药性评价与药代动力学

将NHDC从食品添加剂发展为治疗性药物，需要对其成药性进行严格评估。基于提供的参数，NHDC的成药性呈现出明显的优势和挑战。

优势：
* 高水溶性： 8.2578的溶解度参数表明其在水溶液中溶解性良好，这有利于口服制剂的开发，无需复杂的增溶技术。
* 安全性良好： Ames试验结果为0.0，表明其在细菌回复突变试验中无致突变性，遗传毒性风险低。hERG抑制为“否”，提示其引起心脏QT间期延长和致命性心律失常的风险较低。这些是药物安全性评价中的关键指标。
* 明确的药理活性与靶点： 如前所述，NHDC在抗肥胖、调节代谢方面具有明确的活性和多个已知靶点，这为其作为候选药物提供了坚实的生物学基础。

挑战：
* 低口服生物利用度： 这是NHDC面临的最大挑战。其极高的极性（LogP = -0.0211）和巨大的TPSA（245.29 Ų）严重限制了其通过肠上皮细胞的被动扩散能力。此外，作为糖苷类化合物，NHDC在胃肠道中可能被肠道菌群或刷状缘酶水解，进一步降低其原型药物的生物利用度。研究表明，口服NHDC后，血浆中原型药物浓度极低，主要以代谢物形式存在。
* 低血脑屏障穿透性： 低BBB穿透性虽然可能减少中枢神经系统副作用，但也限制了其在中枢性肥胖或神经退行性疾病中的应用潜力。其抗肥胖作用可能主要通过外周机制（如调节脂肪组织、肝脏、肠道）实现。
* 代谢不稳定性： NHDC在体内经历广泛的代谢。主要代谢途径包括：糖苷键水解生成苷元（新橙皮苷二氢查尔酮苷元），以及苷元上的羟基发生甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化结合反应。这些代谢物可能具有不同的生物活性，增加了药效学和药代动力学研究的复杂性。

药代动力学特征：
动物实验显示，NHDC口服后吸收缓慢，达峰时间（Tmax）较长，峰值浓度（Cmax）较低。其半衰期（t½）相对较短，表明清除较快。由于广泛的肠道代谢，其绝对口服生物利用度通常低于5%。然而，值得注意的是，NHDC的代谢产物，特别是其苷元，可能仍保留部分生物活性，甚至在某些方面活性更强。因此，NHDC可能作为一种前药，在体内转化为活性代谢物发挥长效作用。此外，NHDC对肠道菌群的调节作用，也可能间接影响宿主的代谢健康。

成药性优化策略：
针对上述挑战，未来的药物开发可考虑以下策略：
1. 结构修饰： 通过前药设计，如将酚羟基酯化或磷酸化，提高脂溶性，改善肠道吸收。或者，设计成纳米制剂、脂质体或磷脂复合物，提高其生物利用度。
2. 剂型优化： 开发肠溶制剂或缓控释制剂，保护NHDC免受胃酸和酶的降解，并在肠道特定部位释放，提高局部浓度和吸收。
3. 联合用药： 与吸收增强剂（如胡椒碱）联用，或与其他代谢调节剂（如二甲双胍）联用，发挥协同作用，降低有效剂量。

临床应用前景与展望

新橙皮苷二氢查尔酮作为一种兼具甜味剂和生物活性的天然产物，其临床应用前景广阔，但同时也面临诸多挑战。

1. 功能性食品与膳食补充剂
这是NHDC最直接、最成熟的转化路径。鉴于其已被批准作为食品添加剂，利用其抗肥胖、调节糖脂代谢的功效，开发针对超重、肥胖及代谢综合征人群的功能性食品或膳食补充剂具有天然优势。例如，可以开发成代餐奶昔、能量棒、功能性饮料或餐后甜点。其高甜度特性使其能够在不增加热量的前提下改善产品口感，同时提供额外的健康益处。关键在于通过临床试验验证其在特定人群中的有效性和最佳剂量。

2. 抗肥胖与代谢疾病药物
尽管口服生物利用度低是主要障碍，但NHDC的多靶点作用机制和良好的安全性使其仍具备成为抗肥胖候选药物的潜力。未来的药物开发应聚焦于：
* 靶向肠道： 鉴于NHDC在肠道中浓度较高且与肠道菌群相互作用，可开发为肠道局部作用的药物，用于调节肠道菌群组成、改善肠道屏障功能、抑制肠道对脂质的吸收。
* 前药与纳米技术： 通过现代药物化学和药剂学手段，克服其吸收障碍。例如，设计成靶向脂肪组织的纳米颗粒，实现药物的精准递送。
* 联合疗法： 与现有的GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）或SGLT2抑制剂（如达格列净）联用，可能通过互补机制产生更强的减重和代谢改善效果。

3. 其他潜在应用
基于其抗炎和抗氧化活性，NHDC在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、心血管疾病、糖尿病肾病等慢性炎症性疾病的辅助治疗中也具有探索价值。此外，其对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，使其可作为餐后血糖管理的辅助手段。

展望：
未来研究应重点关注以下几个方面：
* 深入的药代动力学研究： 明确NHDC及其主要代谢物在体内的动态过程、组织分布和活性贡献。
* 基于肠道菌群的机制研究： 阐明NHDC如何通过调节肠道菌群（如增加短链脂肪酸产生菌、减少内毒素产生菌）来发挥全身性代谢调节作用。
* 长期毒性与安全性评估： 虽然Ames试验阴性，但仍需进行更全面的长期毒性、生殖毒性和致癌性研究，以支持其作为药物或长期服用的功能性成分的安全性。
* 临床转化研究： 设计严谨的随机对照临床试验，在目标人群中验证NHDC或其衍生物的有效性和安全性，确定最佳剂量和给药方案。

结语

新橙皮苷二氢查尔酮，这一源自柑橘的天然甜味剂，正经历着从“调味品”到“多功能生物活性分子”的角色转变。其独特的化学结构赋予了它高甜度、低热量的感官特性，以及通过调控PPARG、SREBF1、UCP1、ADIPOQ等多个靶点干预糖脂代谢、抗炎抗氧化的药理活性。在肥胖和代谢性疾病日益严峻的今天，NHDC展现出了作为功能性食品成分和潜在药物先导物的巨大价值。

然而，其极低的生物利用度和复杂的体内代谢过程，是将其推向临床应用必须跨越的鸿沟。未来的研究需要综合运用药物化学、药剂学、药理学和微生物学等多学科手段，深入揭示其作用机制，优化其成药性。我们有理由相信，随着研究的不断深入，新橙皮苷二氢查尔酮及其衍生物有望在人类健康领域，特别是在代谢性疾病的防治中，发挥更加重要和独特的作用。