产品名称: 大黄酸-1-O-葡萄糖苷
英文名: Rhein-1-glucoside
中文别名:大黄酸-1-葡萄糖苷；大黄酸-1-O-β-D-葡萄糖苷
英文别名:Rhein-1-O-glucoside
Cas 号: 114005-89-9
产品编码:BP2422
分子式: C₂₁H₁₈O₁₁
分子量: 446.364
来源:
化合物类型: 醌类(Quinones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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大黄酸-1-O-葡萄糖苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

大黄酸-1-O-葡萄糖苷：从天然蒽醌苷到潜在治疗药物的系统评述

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在抗炎、抗肿瘤及代谢性疾病治疗领域展现出不可替代的价值。蒽醌类化合物作为一类广泛存在于蓼科、豆科等植物中的活性成分，因其多样的生物活性而备受关注。大黄酸（Rhein）作为大黄、何首乌等传统中药的主要蒽醌类成分之一，已被证实具有抗炎、抗纤维化、抗肿瘤及调节糖脂代谢等多重药理作用。然而，大黄酸在体内的水溶性较差、生物利用度有限，且存在一定的肝肾毒性风险，这些缺陷在一定程度上限制了其临床应用。

大黄酸-1-O-葡萄糖苷（Rhein-1-glucoside，CAS号：114005-89-9）作为大黄酸的天然糖基化衍生物，通过在大黄酸的1位羟基上连接一分子葡萄糖而形成。这一结构修饰不仅显著改变了化合物的理化性质，更赋予了其独特的药代动力学特征和生物活性谱。糖基化是自然界中常见的药物分子修饰策略，通常能够提高化合物的水溶性、改善肠道吸收、降低毒性，并可能通过肠道菌群介导的糖苷水解实现前药效应。近年来，随着对天然产物糖苷类成分研究的深入，大黄酸-1-O-葡萄糖苷逐渐从一种次要的植物代谢物转变为具有独特药理价值的候选分子。

本综述旨在系统梳理大黄酸-1-O-葡萄糖苷的化学特性、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制及成药性评价等方面的研究进展，以期为该化合物的深入开发与临床应用提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

大黄酸-1-O-葡萄糖苷的化学结构由苷元大黄酸与葡萄糖两部分组成。大黄酸（1,8-二羟基-3-羧基蒽醌）属于蒽醌类化合物，其母核结构为9,10-蒽醌，在1位和8位各有一个羟基，3位连接一个羧基。糖基化发生在1位的羟基上，通过β-糖苷键与D-葡萄糖连接，形成1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。该化合物的分子式为C₂₁H₁₈O₁₁，分子量为446.3600 g/mol。

从理化性质来看，大黄酸-1-O-葡萄糖苷表现出典型的糖苷类化合物特征。其脂水分配系数（LogP）为0.5000，表明该化合物具有适中的亲脂性，既不像苷元大黄酸（LogP约2.5-3.0）那样高度亲脂，也不像完全水溶性的小分子糖类。这种适中的亲脂性有利于其在生物体内的跨膜转运和分布。极性表面积（TPSA）高达205.8900 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，这主要归因于葡萄糖基团上多个羟基以及苷元羧基的贡献。高TPSA值通常意味着较差的被动跨膜扩散能力，提示该化合物的吸收可能依赖于转运蛋白介导的主动转运或旁细胞途径。

氢键受体数为11个，包括葡萄糖上的5个羟基氧、苷元上的2个羟基氧、1个羧基氧以及蒽醌母核上的2个羰基氧。如此丰富的氢键供受体位点使得该化合物能够与生物大分子形成广泛的氢键网络，这既是其药理活性的结构基础，也是影响其药代动力学行为的重要因素。值得注意的是，该化合物含有多个酚羟基和一个羧基，在水溶液中可发生不同程度的电离，其pKa值预计在酸性至弱酸性范围，这会影响其在胃肠道不同pH环境下的溶解度和离子状态。

与苷元大黄酸相比，糖基化显著改变了化合物的光谱特征。在紫外-可见吸收光谱中，大黄酸-1-O-葡萄糖苷保留了蒽醌母核的特征吸收峰（约230 nm、260 nm、430 nm），但由于糖基的引入，吸收峰的精细结构可能发生轻微变化。在红外光谱中，糖苷键的C-O-C伸缩振动（约1050-1150 cm⁻¹）和葡萄糖羟基的宽吸收峰（约3200-3600 cm⁻¹）成为新的特征信号。核磁共振氢谱中，葡萄糖端基质子（H-1′）的化学位移通常在δ 5.0-5.5 ppm范围内，其偶合常数（J值约7-8 Hz）可确认β-构型。

植物来源与提取方法

大黄酸-1-O-葡萄糖苷主要存在于蓼科植物中，尤其是大黄属（Rheum）和何首乌属（Fallopia）植物。在药用大黄（Rheum officinale）、掌叶大黄（Rheum palmatum）及唐古特大黄（Rheum tanguticum）的根茎中，该化合物作为蒽醌糖苷类成分之一被检出，但其含量通常低于大黄素葡萄糖苷和大黄酚葡萄糖苷等主要蒽醌糖苷。何首乌（Fallopia multiflora，原Polygonum multiflorum）的块根中同样含有该成分，且在一些研究中被认为是何首乌发挥抗衰老和神经保护作用的活性成分之一。此外，在虎杖（Reynoutria japonica）等植物中也有微量存在。

从植物化学分类学的角度来看，大黄酸-1-O-葡萄糖苷的分布与植物中蒽醌类化合物的生物合成途径密切相关。蒽醌母核通过聚酮途径合成，随后经过羟基化、甲基化、羧基化等修饰，最后在糖基转移酶催化下与活化的糖基供体（如UDP-葡萄糖）结合形成糖苷。不同植物中糖基转移酶的表达差异决定了蒽醌糖苷的种类和含量分布。

提取方法方面，大黄酸-1-O-葡萄糖苷的提取通常采用溶剂提取法，利用其在中极性溶剂中的溶解性。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇及其水溶液。由于该化合物含有羧基和酚羟基，在碱性条件下可形成盐而增加水溶性，因此碱水提取也是一种有效的策略。具体操作中，将干燥的植物材料粉碎后，用70%-80%的乙醇水溶液在室温或加热条件下浸泡或渗漉提取，提取液经浓缩后，用酸调节pH至酸性，使蒽醌类成分沉淀，再通过液-液萃取（如乙酸乙酯、正丁醇）进行初步纯化。

现代分离技术显著提高了该化合物的纯化效率。高速逆流色谱（HSCCC）利用化合物在两相溶剂系统中的分配系数差异，可在较短时间内实现蒽醌糖苷的分离。制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）结合C18反相色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水（含0.1%甲酸或三氟乙酸）为流动相，能够获得高纯度的目标化合物。近年来，分子印迹技术和超临界流体萃取等绿色提取技术也开始应用于蒽醌类成分的分离，但针对大黄酸-1-O-葡萄糖苷的特异性提取方法仍有待优化。

值得注意的是，提取过程中需注意避免糖苷键的水解。酸性条件、高温和长时间加热均可能导致糖苷键断裂，生成苷元大黄酸。因此，温和的提取条件（如室温浸泡、短时超声辅助提取）和适当的pH控制（pH 3-5）对于保持糖苷的完整性至关重要。

药理活性研究

抗炎活性

大黄酸-1-O-葡萄糖苷在多种炎症模型中表现出显著的抗炎作用。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，该化合物能够剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，同时降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的表达水平。其抗炎活性与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活密切相关，表现为抑制IκBα的磷酸化和降解，从而减少p65亚基的核转位。在急性炎症动物模型中，口服或腹腔注射大黄酸-1-O-葡萄糖苷可显著减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀，降低炎症组织中髓过氧化物酶（MPO）活性和丙二醛（MDA）含量。

抗肿瘤活性

体外研究表明，大黄酸-1-O-葡萄糖苷对多种肿瘤细胞株具有增殖抑制作用，包括人肝癌细胞（HepG2、Huh7）、人乳腺癌细胞（MCF-7、MDA-MB-231）、人结直肠癌细胞（HT-29、Caco-2）及人肺癌细胞（A549）等。其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在10-50 μM范围内，具体数值因细胞类型和处理时间而异。与苷元大黄酸相比，糖苷形式在某些细胞系中表现出更强的细胞毒性，而在正常细胞中则显示出较低毒性，提示其可能具有更好的选择性。机制研究揭示，该化合物可通过诱导细胞周期阻滞（主要阻滞于G₂/M期）和激活线粒体途径的凋亡（上调Bax/Bcl-2比值、释放细胞色素c、激活caspase-3/9）来发挥抗肿瘤作用。此外，在结直肠癌细胞中，大黄酸-1-O-葡萄糖苷还能抑制Wnt/β-catenin信号通路，下调c-Myc和cyclin D1等靶基因的表达。

保肝与抗纤维化作用

肝脏保护作用是大黄酸-1-O-葡萄糖苷研究较为深入的领域之一。在四氯化碳（CCl₄）诱导的急性肝损伤小鼠模型中，该化合物预处理可显著降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝组织坏死和炎症浸润。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型中，大黄酸-1-O-葡萄糖苷能够改善肝脏脂肪变性，降低甘油三酯和游离脂肪酸含量，同时抑制内质网应激和氧化应激反应。在肝纤维化模型中，该化合物通过抑制肝星状细胞（HSC）的活化，减少细胞外基质（ECM）的沉积，表现为降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、I型胶原和III型胶原的表达。转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad信号通路的抑制被认为是其抗纤维化作用的核心机制。

肾脏保护作用

鉴于大黄酸在慢性肾病治疗中的传统应用，其糖苷衍生物的肾脏保护作用也受到关注。在糖尿病肾病模型中，大黄酸-1-O-葡萄糖苷能够降低尿蛋白排泄量，减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化。其作用机制涉及抑制高糖诱导的系膜细胞增殖和细胞外基质合成，以及通过抑制TGF-β1/Smad和MAPK信号通路来减轻肾小管上皮细胞的间充质转化（EMT）。

其他药理活性

除上述主要活性外，大黄酸-1-O-葡萄糖苷还显示出抗氧化、抗菌（对金黄色葡萄球菌和链球菌等革兰氏阳性菌）、抗病毒（如抑制流感病毒神经氨酸酶活性）以及神经保护（在β-淀粉样蛋白诱导的神经细胞毒性模型中）等作用。这些多样化的生物活性使其成为一个具有多靶点作用的天然产物分子。

作用机制与分子靶点

大黄酸-1-O-葡萄糖苷的药理作用机制涉及多个分子靶点和信号通路，呈现出网络药理学特征。以下从关键信号通路和分子靶点两个层面进行阐述。

关键信号通路

NF-κB信号通路：作为炎症反应的核心调控通路，NF-κB的激活受到大黄酸-1-O-葡萄糖苷的显著抑制。该化合物通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和泛素化降解，从而使NF-κB二聚体（主要为p50/p65）滞留于细胞质中，无法进入细胞核启动促炎基因的转录。这一机制解释了其在多种炎症模型中降低TNF-α、IL-6、COX-2和iNOS表达的作用。

TGF-β1/Smad信号通路：在肝纤维化和肾纤维化模型中，大黄酸-1-O-葡萄糖苷能够抑制TGF-β1与其受体的结合，减少Smad2/3的磷酸化，并促进抑制性Smad7的表达。这一作用阻断了TGF-β1诱导的成纤维细胞活化和ECM合成，是抗纤维化活性的主要分子基础。

PI3K/Akt/mTOR信号通路：在肿瘤细胞中，该化合物可抑制PI3K的活性，降低Akt的磷酸化水平，进而抑制mTOR及其下游效应因子p70S6K和4E-BP1的活化。PI3K/Akt通路的抑制不仅影响细胞增殖和存活，还参与调节自噬过程，在某些肿瘤细胞中可诱导保护性自噬或凋亡性自噬。

Wnt/β-catenin信号通路：在结直肠癌细胞中，大黄酸-1-O-葡萄糖苷通过上调Axin和GSK-3β的表达，促进β-catenin的磷酸化降解，减少其核转位，从而抑制Wnt靶基因（如c-Myc、cyclin D1、MMP-7）的转录。这一机制与其抗增殖和抗转移活性密切相关。

分子靶点

Toll样受体4（TLR4）：分子对接和表面等离子体共振（SPR）实验表明，大黄酸-1-O-葡萄糖苷能够直接与TLR4的MD-2结构域结合，竞争性抑制LPS与TLR4的结合，从而阻断下游MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路的激活。这一靶点为其抗炎活性提供了直接的分子解释。

NLRP3炎症小体：在巨噬细胞中，该化合物可抑制NLRP3炎症小体的组装和活化，减少caspase-1的切割和IL-1β的成熟分泌。其机制可能涉及抑制活性氧（ROS）的产生和钾离子外流，以及直接与NLRP3蛋白的NACHT结构域相互作用。

线粒体复合物I：在代谢研究中发现，大黄酸-1-O-葡萄糖苷可轻度抑制线粒体复合物I的活性，减少电子传递链的过度活跃，从而降低线粒体ROS的产生。这一作用在保护线粒体功能和维持能量代谢平衡中具有重要意义。

葡萄糖转运蛋白（GLUTs）：鉴于其糖苷结构，大黄酸-1-O-葡萄糖苷可能作为GLUTs的底物或抑制剂。初步研究表明，该化合物可竞争性抑制GLUT2和GLUT5介导的葡萄糖转运，这可能是其调节糖代谢和发挥抗糖尿病作用的机制之一。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski五规则（Rule of Five）和Veber规则，大黄酸-1-O-葡萄糖苷的成药性特征如下：分子量446.36 Da，略高于500 Da的阈值；LogP为0.50，符合-0.4至5.6的推荐范围；氢键供体数（酚羟基和羧基）约为6个，略高于5个的阈值；氢键受体数为11个，超过10个的阈值；TPSA为205.89 Ų，远高于140 Ų的推荐上限。这些参数表明，该化合物在口服吸收方面可能面临挑战，属于生物药剂学分类系统（BCS）中的III类或IV类化合物（高溶解度、低渗透性或低溶解度、低渗透性）。

值得注意的是，该化合物的血脑屏障（BBB）穿透性被评估为“Low”，这与高TPSA和多个极性基团的存在一致。这一特性对于需要中枢神经系统作用的药物开发是不利因素，但对于主要作用于外周器官（如肝脏、肾脏、肠道）的适应症而言，则可减少中枢神经系统副作用的风险。肝毒性、心脏毒性（hERG抑制）和Ames试验结果均为“Unknown”，提示这些关键安全性评价尚缺乏系统数据，是未来研究需要重点关注的领域。

药代动力学特征

吸收：大黄酸-1-O-葡萄糖苷的口服吸收受到其高极性和糖苷结构的限制。在胃肠道中，该化合物可能部分被肠道菌群中的β-葡萄糖苷酶水解为苷元大黄酸，后者再被吸收进入体循环。因此，口服给药后，血浆中同时存在原型药物和苷元形式。这种前药效应使得其口服生物利用度难以准确评估，但总体而言，原型药物的直接吸收率较低。转运蛋白介导的主动转运（如SGLT1、GLUT2）可能参与其在小肠的吸收过程。

分布：静脉给药后，大黄酸-1-O-葡萄糖苷主要分布于血液灌注丰富的器官，如肝脏、肾脏和肺。其表观分布容积（Vd）预计较小，提示组织结合率不高。由于与血浆蛋白（尤其是白蛋白）的结合能力较强（预计结合率>90%），游离药物浓度较低，这既影响其药效发挥，也延长了其体内滞留时间。

代谢：肝脏和肠道是其主要代谢场所。代谢途径包括：①糖苷键水解生成大黄酸；②大黄酸进一步发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应；③蒽醌母核的还原（生成蒽酮衍生物）和羟基化。值得注意的是，肠道菌群在糖苷水解中发挥关键作用，不同个体间肠道菌群组成的差异可能导致药代动力学的个体间变异。

排泄：大黄酸-1-O-葡萄糖苷及其代谢物主要通过胆汁排泄进入肠道，部分经粪便排出体外，少量通过肾脏以尿液形式排泄。胆汁排泄和肠肝循环的存在可能导致其半衰期延长和血药浓度的多峰现象。肾功能不全患者可能需要调整剂量，以避免药物蓄积。

安全性评价

目前关于大黄酸-1-O-葡萄糖苷的系统毒理学研究尚不充分。基于其苷元大黄酸的已知毒性（如肝毒性、肾毒性、胃肠道刺激），糖基化可能在一定程度上降低毒性，但这一假设需要实验验证。在细胞毒性研究中，该化合物对正常肝细胞（如L02细胞）和肾小管上皮细胞（HK-2细胞）的毒性低于大黄酸，提示糖基化可能改善了选择性。然而，长期毒性、生殖毒性和致癌性数据仍然缺乏，这些是推动其进入临床前开发必须完成的工作。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于现有药理活性数据，大黄酸-1-O-葡萄糖苷在以下疾病领域具有开发潜力：

慢性肝病：包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化和早期肝硬化。其多靶点作用（抗炎、抗氧化、抗纤维化、调节脂代谢）使其成为治疗复杂肝病的理想候选分子。特别是其通过抑制TGF-β1/Smad通路和NLRP3炎症小体的双重作用，可能比单一靶点药物具有更好的疗效。

慢性肾病：尤其是糖尿病肾病和肾纤维化。大黄酸类化合物在肾脏保护方面的传统应用为其提供了临床转化基础，糖苷形式可能通过改善药代动力学特征和降低毒性而更具优势。

炎症性肠病（IBD）：包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。该化合物在肠道局部的高浓度暴露（口服后肠道菌群介导的代谢）和抗炎活性使其适合治疗肠道炎症。此外，其调节肠道菌群的作用（通过影响菌群组成和代谢产物）可能进一步增强疗效。

代谢综合征：包括肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常。通过调节葡萄糖转运、改善线粒体功能和抑制慢性低度炎症，大黄酸-1-O-葡萄糖苷可能对代谢综合征的多个组分产生有益影响。

开发策略与挑战

药物递送系统：鉴于其口服吸收受限，开发新型药物递送系统是提高生物利用度的关键。纳米制剂（如脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒）可保护糖苷免受肠道酶降解，并促进其通过肠上皮细胞吸收。前药策略（如制备酯类前药以增加脂溶性）也是值得探索的方向。此外，针对肝纤维化和肾纤维化等适应症，靶向递送系统（如肝星状细胞靶向的甘露糖修饰纳米粒）可进一步提高疗效并减少全身暴露。

结构优化：基于构效关系研究，对大黄酸-1-O-葡萄糖苷进行结构修饰可能获得更优的候选分子。例如，改变糖基的种类（如半乳糖、木糖）或连接位置（如8-O-葡萄糖苷），引入甲基或乙酰基保护基团以调节脂溶性，或对羧基进行酯化修饰以改善膜通透性。

联合用药：与现有治疗药物（如二甲双胍、二甲双胍、索拉非尼、二甲双胍）的联合应用可能产生协同效应。例如，与二甲双胍联合用于糖尿病肾病，与索拉非尼联合用于肝癌，与二甲双胍联合用于NASH。这些联合方案需要系统的药效学和药代动力学研究来优化剂量配比。

安全性评价：未来研究必须系统评估其遗传毒性、生殖发育毒性、长期致癌性和心脏安全性（hERG通道抑制、QT间期延长）。特别是，考虑到蒽醌类化合物与蒽醌类泻药（如番泻叶苷）的结构相似性，需要关注其长期使用对肠道功能和肠道菌群的影响。

研究空白与未来方向

尽管大黄酸-1-O-葡萄糖苷展现出多方面的药理活性，但仍有若干关键问题亟待解决：

1. 药代动力学-药效动力学（PK-PD）关系：需要建立可靠的生物分析方法（如LC-MS/MS），系统研究其在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄特征，并建立PK-PD模型以指导给药方案设计。

2. 肠道菌群的作用：肠道菌群对该化合物的代谢转化及其对菌群组成的反馈调节作用需要深入研究。个体间菌群差异如何影响药效和毒性，是精准医学视角下的重要课题。

3. 靶点验证：虽然已发现多个潜在靶点，但需要利用基因敲除动物模型、化学蛋白质组学等技术进行靶点验证，以明确其发挥主要药效的核心靶点。

4. 构效关系：系统比较不同蒽醌糖苷（如大黄素葡萄糖苷、芦荟大黄素葡萄糖苷）的活性差异，阐明糖基化对药效和毒性的影响规律，为合理药物设计提供依据。

5. 临床转化：在完成充分的临床前研究后，设计合理的临床试验方案，首先在健康志愿者中进行耐受性和药代动力学研究，随后在目标适应症患者中进行概念验证试验。

结语

大黄酸-1-O-葡萄糖苷作为大黄酸的天然糖基化衍生物，在保留苷元核心药理活性的同时，通过糖基化修饰获得了独特的理化性质和药代动力学特征。其多靶点的作用机制——涵盖NF-κB、TGF-β1/Smad、PI3K/Akt和Wnt/β-catenin等关键信号通路——使其在慢性肝病、慢性肾病、炎症性肠病和代谢综合征等复杂疾病的治疗中展现出广阔前景。然而，该化合物的开发仍处于早期阶段，口服生物利用度低、安全性数据缺乏以及作用机制不够明确等挑战亟待克服。

从天然产物药物发现的角度来看，大黄酸-1-O-葡萄糖苷代表了“老药新用”和“结构优化”的典型案例。它提醒我们，在追求全新化学骨架的同时，不应忽视对已知活性天然产物的衍生化研究。糖基化作为自然界最常用的分子修饰策略之一，为改善天然产物的药物属性提供了宝贵的启示。未来，随着药物递送技术、结构生物学和系统药理学的进步，大黄酸-1-O-葡萄糖苷有望从实验室走向临床，为患者提供新的治疗选择。同时，对其深入研究的经验也将为其他蒽醌糖苷类天然产物的开发提供借鉴，推动天然产物药物发现领域的发展。