大黄酸-8-O-葡萄糖苷

产品名称: 大黄酸-8-O-葡萄糖苷
英文名: Rhein-8-glucoside
中文别名: 大黄酸-8-葡萄糖苷；大黄酸-8-O-β-D-葡萄糖苷
英文别名: 8-Glucosylrhein; Glucorhein
Cas 号: 34298-86-7
产品编码:BP1527
分子式: C₂₁H₁₈O₁₁
分子量: 446.364
来源:
物理性状:
化合物类型: Anthraquinones

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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大黄酸-8-O-β-D-葡萄糖苷的HPLC图谱

大黄酸-8-O-β-D-葡萄糖苷的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

蒽醌类化合物是广泛存在于自然界，尤其是蓼科、茜草科、豆科等植物中的一类重要次级代谢产物，以其多样的生物活性而备受关注。大黄作为传统中药的代表性药材，其泻下、抗炎、抗菌等功效已被沿用数千年，现代研究证实其药效物质基础与所含的蒽醌类成分密切相关。大黄酸-8-O-葡萄糖苷（Rhein-8-glucoside, CAS: 34298-86-7）是大黄中一种关键的蒽醌糖苷化合物，是大黄酸（Rhein）在C-8位与一分子葡萄糖通过糖苷键结合而成。相较于其苷元大黄酸，该糖苷化合物在溶解性、生物利用度及靶向递送方面展现出不同的特性，其经典的泻下作用仅是冰山一角。近年来，随着天然产物化学与分子药理学的深度融合，对大黄酸-8-O-葡萄糖苷的研究已超越传统认知，其潜在的抗炎、抗氧化、抗肿瘤及调节代谢等多重药理活性逐渐被揭示，作用机制也日益明晰。本文旨在系统综述大黄酸-8-O-葡萄糖苷的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

大黄酸-8-O-葡萄糖苷的化学名称为1,8-二羟基-3-羧基-蒽醌-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。其分子式为C21H18O11，分子量为446.3640。从结构上看，其母核为9,10-蒽醌，在1位和8位各有一个羟基，在3位有一个羧基。其中，8位的羟基与β-D-吡喃葡萄糖的端基碳通过氧苷键相连，形成糖苷结构。这一糖基化修饰显著改变了其理化性质。

在理化性质方面，糖苷键的引入极大地增强了分子的亲水性。其理论脂水分配系数（LogP）为0.5730，表明其为中等偏亲水性化合物。拓扑极性表面积（TPSA）高达191.0500 Ų，这主要归因于分子中众多的氢键受体（羟基、羧基、糖环上的氧原子）。其水溶性预测值为4.8320（通常以log mol/L或mg/mL表示，此处数值提示其具有较好的水溶性），这与其糖苷结构相符，有利于在水性介质中的溶解和吸收。该化合物在常温下常呈黄色至橙黄色结晶或粉末。在光谱特征上，其紫外-可见光谱在蒽醌特征吸收区（约220-280 nm及400-450 nm）有强吸收；红外光谱可显示羟基、羰基（蒽醌的C=O及羧基C=O）、糖环C-O-C等特征吸收峰；核磁共振氢谱和碳谱可清晰区分苷元与糖基的信号，特别是糖基端基氢的偶合常数可用于判定糖苷键的构型（β型）。

植物来源与提取方法

大黄酸-8-O-葡萄糖苷主要来源于蓼科（Polygonaceae）大黄属（Rheum）植物，如掌叶大黄（Rheum palmatum L.）、唐古特大黄（Rheum tanguticum Maxim. ex Balf.）或药用大黄（Rheum officinale Baill.）的干燥根及根茎。这些植物统称为“大黄”，是中药大黄的正品来源。此外，在同科其他属植物如虎杖（Polygonum cuspidatum）中也可能检测到结构类似的蒽醌糖苷。

从植物材料中提取大黄酸-8-O-葡萄糖苷，通常遵循天然产物提取的通用原则，并针对其蒽醌糖苷的性质进行优化。常用方法包括：
1. 溶剂提取法：最传统和常用的方法。鉴于目标物兼具一定极性和亲水性，常采用不同浓度的乙醇（如50%-70%）或甲醇水溶液进行回流提取或超声辅助提取。高浓度醇可有效提取游离蒽醌及糖苷，而水则更利于糖苷的溶出，因此醇水混合体系是平衡提取效率与选择性的优选。
2. 现代辅助提取技术：为提高提取效率、缩短时间并减少溶剂消耗，微波辅助提取（MAE）和超声辅助提取（UAE）被广泛应用。这些技术通过物理作用加速植物细胞壁破裂和成分溶出。
3. 纯化与分离：粗提物经浓缩后，通常采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）进行富集，利用树脂对蒽醌类物质的吸附特性，用水和不同浓度乙醇梯度洗脱，可初步分离糖苷类与苷元类成分。进一步的纯化则依赖于柱层析技术，如硅胶柱层析（以氯仿-甲醇-水等系统梯度洗脱）、反相硅胶（如ODS，以甲醇-水系统洗脱）以及制备型高效液相色谱（HPLC）。高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）和核磁共振（NMR）是鉴定其化学结构的关键技术。

药理活性研究

大黄酸-8-O-葡萄糖苷的药理活性研究已从传统的泻下作用扩展到多个现代药理学领域。

1. 泻下作用：这是其最早被认知且最经典的作用。其作用部位主要在大肠。该糖苷本身极性较大，口服后不易被上消化道吸收，可直达结肠。在结肠细菌分泌的β-葡萄糖苷酶作用下，糖苷键被水解，释放出苷元大黄酸。大黄酸直接刺激结肠黏膜，抑制肠壁细胞对Na⁺和水的吸收，同时促进肠腔内水分和电解质分泌，并增强肠蠕动，从而产生缓和的泻下效应。这种“前药”特性使其作用更具结肠靶向性，减少了上消化道的刺激。

2. 抗炎与免疫调节活性：研究表明，大黄酸-8-O-葡萄糖苷及其代谢产物大黄酸对多种急慢性炎症模型表现出抑制作用。它能显著抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7）产生一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6的表达。其抗炎作用与调节炎症信号通路密切相关。

3. 抗氧化活性：蒽醌结构赋予其清除自由基的能力。大黄酸-8-O-葡萄糖苷能够清除DPPH自由基、ABTS⁺自由基，并表现出铁离子还原抗氧化能力。其抗氧化作用有助于减轻氧化应激相关疾病中的组织损伤。

4. 抗肿瘤活性：初步体外研究显示，大黄酸-8-O-葡萄糖苷及其苷元对多种肿瘤细胞系（如肝癌、乳腺癌、结肠癌细胞）的生长有抑制作用，能诱导细胞周期阻滞（如G1期）和细胞凋亡。其机制可能涉及线粒体途径的激活、 caspase级联反应的触发以及相关蛋白表达的调控。

5. 抗菌与抗病毒活性：对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等常见细菌具有一定的抑制作用。近年来也有研究探索其对某些病毒的潜在抑制效果。

6. 代谢调节作用：新近研究提示，大黄酸-8-O-葡萄糖苷可能通过调节与糖脂代谢相关的信号通路，对糖尿病及其并发症、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病展现出潜在的治疗价值。

作用机制与分子靶点

大黄酸-8-O-葡萄糖苷的生物活性，尤其是其抗炎、抗氧化和抗肿瘤作用，主要通过干预细胞内关键信号转导通路实现，其作用靶点具有多维度特征。

1. 核因子-κB（NF-κB）信号通路：这是其发挥抗炎作用的核心机制之一。在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB结合存在于细胞质中。在LPS等炎症刺激下，IκB激酶（IKK）复合体被激活，磷酸化并降解IκB，使NF-κB（主要是p65/p50二聚体）得以入核，启动下游炎症因子基因转录。研究表明，大黄酸-8-O-葡萄糖苷/大黄酸能抑制IKK活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位及其DNA结合活性，最终下调TNF-α、IL-6、IL-1β、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）等炎症介质的表达。

2. 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路：该通路包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun N-末端激酶（JNK）和p38 MAPK三个主要分支。大黄酸-8-O-葡萄糖苷被证实可以抑制LPS诱导的巨噬细胞中JNK和p38的磷酸化激活，而对ERK通路的影响因细胞类型和条件而异。通过抑制JNK/p38通路，进一步调节AP-1等转录因子活性，协同抑制炎症反应。

3. 核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（Nrf2/ARE）通路：这是细胞对抗氧化应激的核心防御通路。在氧化应激下，Nrf2与Keap1解离，转入细胞核，与ARE结合，启动下游一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白（如血红素加氧酶-1，HO-1；醌氧化还原酶1，NQO1）的转录。研究提示，大黄酸-8-O-葡萄糖苷可能通过激活Nrf2/ARE通路，上调HO-1等蛋白的表达，从而增强细胞的抗氧化能力。

4. 凋亡相关通路：在抗肿瘤方面，其能上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活caspase-9和caspase-3，诱发细胞凋亡。此外，也可能涉及死亡受体通路（如Fas/FasL）的调控。

5. 其他潜在靶点：还包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等与代谢调节相关的靶点，以及Toll样受体4（TLR4）等模式识别受体上游信号分子。

值得注意的是，大黄酸-8-O-葡萄糖苷作为糖苷，其部分生物效应可能源于其在体内经肠道菌群或组织酶解后释放的苷元大黄酸。因此，其最终的作用机制网络是糖苷本身及其活性代谢产物共同作用的结果。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步生物学数据，对大黄酸-8-O-葡萄糖苷进行初步成药性评价。

成药性参数分析：
- 分子量（446.36）：符合类药五规则（<500 Da）。
- 脂水分配系数（LogP 0.57）：适中，表明其具有一定的两亲性，有利于跨膜吸收，但过强的亲水性可能限制其被动扩散通过脂质双分子层。
- 拓扑极性表面积（TPSA 191.05 Ų）：数值较高，是影响其口服吸收和血脑屏障穿透的关键负向因素。高TPSA通常与低膜渗透性相关。
- 水溶性：预测值良好，有利于制剂开发和在胃肠液中的溶解。
- 血脑屏障穿透性：预测为“低”，这与高TPSA和存在羧基、多个羟基等极性基团相符，提示其不易进入中枢神经系统，对于主要作用于外周系统的药物而言，这可能减少中枢副作用。
- hERG抑制：预测为“否”，初步提示其心脏毒性（QT间期延长）风险较低，但需实验验证。
- Ames试验（1.2）：该数值通常指回复突变率（突变菌落数/对照菌落数），1.2接近1.0（阴性对照），初步提示其致突变风险可能较低，但同样需要规范的实验确认。

药代动力学特征：
现有研究多集中于其苷元大黄酸，对大黄酸-8-O-葡萄糖苷本身的系统药代研究相对有限，但可基于其结构进行推断：
- 吸收：口服后，由于其糖苷结构和极性，在上消化道（胃、小肠）的吸收可能有限，主要以原型到达结肠。结肠部位的肠道菌群富含β-葡萄糖苷酶，可将其水解为苷元大黄酸，后者吸收进入体循环。因此，其口服生物利用度可能较低，且呈现结肠靶向释放的特征。
- 分布：吸收后的大黄酸（或少量原型糖苷）在体内分布较广，但主要分布于血流丰富的器官，如肝、肾。由于其高极性和低LogP，预测其血浆蛋白结合率中等，组织渗透性一般，不易分布到脂肪和大脑。
- 代谢：除结肠菌群的水解代谢外，进入肝脏后可能经历进一步的Ⅱ相结合反应，如葡萄糖醛酸化和硫酸化。
- 排泄：主要经肾脏通过尿液排泄，部分结合物也可能通过胆汁进入肠道，形成肠肝循环。

总体而言，大黄酸-8-O-葡萄糖苷本身的口服绝对生物利用度可能不高，但其作为结肠靶向前药的特性是其发挥泻下作用的优势。若要开发其系统性药理作用（如抗炎、抗肿瘤），可能需要通过制剂技术（如纳米载药、前药修饰）或改变给药途径来提高其生物利用度。

临床应用前景与展望

大黄酸-8-O-葡萄糖苷的临床应用前景建立在其多重药理活性和相对明确的作用机制之上，但也面临挑战。

1. 传统应用的现代化阐释与优化：作为大黄泻下的主要活性成分之一，可基于其结肠靶向释放的特点，开发更温和、更具定位释放优势的缓泻剂或治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）的药物，减少全身性副作用。

2. 炎症性疾病治疗：其明确的抗炎机制（抑制NF-κB、MAPK通路）使其在治疗慢性炎症性疾病方面具有潜力，如溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病（IBD），以及关节炎、皮炎等。利用其结肠靶向性，开发IBD的局部治疗药物是极具吸引力的方向。

3. 代谢性疾病：针对其可能调节PPARγ、AMPK等通路的作用，探索其在2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病等代谢综合征治疗中的应用价值。

4. 抗肿瘤辅助治疗：其诱导肿瘤细胞凋亡和抑制炎症微环境的作用，使其可能作为传统化疗或放疗的辅助药物，用于结直肠癌、肝癌等的治疗或预防。

5. 挑战与展望：

   • 生物利用度问题：这是其系统性应用的最大瓶颈。未来研究需聚焦于新型给药系统，如纳米粒、脂质体、微乳、环糊精包合物等，以提高其溶解性、稳定性和跨膜吸收能力。
   • 结构修饰：通过化学合成手段，对其糖基部分或苷元部分进行修饰，合成一系列衍生物，筛选活性更高、成药性更优的候选化合物。
   • 深入机制研究：需利用基因敲除、蛋白质组学、代谢组学等技术，更精确地阐明其多靶点作用网络及在复杂疾病中的调控机制。
   • 安全性系统评价：蒽醌类成分长期使用的潜在肾毒性、肝毒性及“黑肠病”等风险需进行系统、规范的临床前和临床安全性评价。
   • 临床转化：目前绝大多数研究停留在体外和动物实验阶段，亟需设计严谨的临床试验来验证其有效性和安全性。

结语

大黄酸-8-O-葡萄糖苷作为大黄中一种重要的蒽醌糖苷类成分，其研究价值已从传统泻下药效物质基础延伸到现代多靶点治疗药物的先导化合物。其独特的化学结构决定了其结肠靶向的代谢特性和多样的生物活性。在作用机制上，它通过调控NF-κB、MAPK、Nrf2等关键信号通路，发挥抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多重效应。尽管在成药性方面面临生物利用度低的挑战，但其明确的药理活性和相对清晰的机制为后续开发提供了坚实基础。随着药物递送技术的进步、结构修饰策略的优化以及深入系统的药理毒理研究，大黄酸-8-O-葡萄糖苷及其衍生物有望在炎症性疾病、代谢性疾病及肿瘤辅助治疗等领域实现从传统药用植物成分到现代创新药物的跨越，展现出广阔的开发前景。对它的持续深入研究，不仅是对中药宝库的现代化挖掘，也是推动天然产物新药创制的重要实践。