大黄素甲醚-8-葡萄糖苷

产品名称: 大黄素甲醚-8-葡萄糖苷
英文名: Physcion 8-glucoside
中文别名: 大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷
英文别名: Anthraglycoside A；Physcion 8-O-β-D-glucoside;Physcion 8-O-β-D-glucopyranoside
Cas 号: 23451-01-6
产品编码:BP4506
分子式: C₂₂H₂₂O₁₀
分子量: 446.408
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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大黄素甲醚-8-葡萄糖苷的HPLC图谱

大黄素甲醚-8-葡萄糖苷的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，蒽醌类化合物因其广泛的生物活性而备受关注，尤其在中草药体系中占有显著地位。大黄素甲醚-8-葡萄糖苷（Physcion 8-glucoside，亦称Parietin， CAS号：23451-01-6）便是其中一类具有重要研究价值的代表性分子。该化合物主要从中药大黄（Rheum palmatum L.等）中分离得到，是蒽醌苷类化合物的典型成员。传统上，大黄及其组分以其显著的泻下作用闻名，但现代药理学研究不断揭示其更为深层的生物活性与分子机制。研究表明，大黄素甲醚-8-葡萄糖苷不仅保留了蒽醌类物质调节肠道功能的作用，更展现出多靶点、多通路的药理特性。其作为口服有效且能透过血脑屏障的6-磷酸葡萄糖酸去氢酶（6PGD）抑制剂，以及TLR4/NF-κB信号通路抑制剂，在抗炎、抗菌、抗癌等领域显示出巨大潜力，特别是其诱导癌细胞凋亡与自噬的双重作用机制，为肿瘤治疗提供了新思路。本文旨在系统综述大黄素甲醚-8-葡萄糖苷的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

大黄素甲醚-8-葡萄糖苷的化学名称为1,8-二羟基-3-甲氧基-6-甲基蒽醌-8-O-β-D-葡萄糖苷。其分子式为C22H22O10，分子量为446.4080。从结构上看，该化合物以大黄素甲醚（Physcion）为苷元，在其母核的第8位羟基上通过糖苷键连接了一个β-D-葡萄糖基。这种糖基化修饰显著改变了其母体苷元的理化性质和生物活性。

在理化性质方面，糖苷键的引入极大地增强了分子的亲水性。其计算脂水分配系数（LogP）为0.8892，表明该化合物具有较好的亲水亲油平衡性。拓扑极性表面积（TPSA）高达162.9800 Ų，这主要归因于分子中众多的氧原子（来自羟基、甲氧基、羰基和糖单元），进一步印证了其较强的极性。其水溶性预测值为0.8037 mg/mL，属于微溶至可溶范围，这有利于其在生物体内的溶解和吸收。然而，尽管其结构具有一定极性，但基于其分子量和极性描述符的综合评估，其穿透血脑屏障的能力被预测为“低”，这可能限制了其对中枢神经系统疾病的直接疗效，但同时也可能降低中枢神经副作用的风险。此外，初步的成药性风险评估显示，其对hERG钾通道无显著抑制（hERG抑制：否），提示其心脏毒性风险较低；Ames试验值为1.2，表明其致突变风险较低，为其安全性提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

大黄素甲醚-8-葡萄糖苷主要来源于蓼科植物掌叶大黄（Rheum palmatum L.）、唐古特大黄（Rheum tanguticum Maxim. ex Balf.）或药用大黄（Rheum officinale Baill.）的干燥根及根茎，这些正是传统中药“大黄”的正品来源。在这些植物中，该化合物常与其他蒽醌类物质（如大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、大黄酚及其各自的葡萄糖苷）共存。

其提取分离方法遵循天然产物化学的常规流程，并不断优化。传统方法多采用溶剂提取法：
1. 提取：通常将干燥的大黄药材粉碎后，采用甲醇、乙醇或不同浓度的醇-水混合溶剂进行回流提取或超声辅助提取。为增加蒽醌苷类的提取率，有时会采用酸水解与提取同步或分步进行的方法，但需注意控制条件以避免糖苷键的过度断裂。
2. 分离纯化：粗提物经减压浓缩后，依次采用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇等有机溶剂进行梯度萃取，大黄素甲醚-8-葡萄糖苷因其极性较大，主要富集于正丁醇萃取部位或水层。进一步的纯化依赖于柱层析技术，常使用硅胶、大孔吸附树脂（如D101、AB-8）、聚酰胺或葡聚糖凝胶（如Sephadex LH-20）作为固定相，以氯仿-甲醇、石油醚-乙酸乙酯或甲醇-水等体系进行梯度洗脱。
3. 鉴定：分离得到的单体化合物通过现代波谱学技术进行结构确证，包括紫外-可见光谱（UV-Vis，蒽醌特征吸收）、红外光谱（IR）、质谱（MS，提供分子量及碎片信息）以及核磁共振谱（NMR，特别是1H-NMR和13C-NMR，可精确解析分子中氢与碳的化学环境及连接方式，是确定糖苷键位置和构型的关键）。

近年来，绿色、高效的提取技术如超临界流体萃取（SFE）、微波辅助萃取（MAE）和高速逆流色谱（HSCCC）等也被应用于大黄蒽醌类成分的分离中，有望提高目标化合物的得率和纯度。

药理活性研究

大量体外和体内研究揭示，大黄素甲醚-8-葡萄糖苷具有多样化的药理活性，远超其传统的泻下作用范畴。

1. 抗炎作用：该化合物表现出显著的抗炎活性。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7）炎症模型中，它能有效抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生。其抗炎作用在动物模型中也得到验证，如在小鼠耳肿胀、关节炎等模型中显示出良好的治疗效果。
2. 抗菌作用：对多种细菌和真菌具有抑制作用。研究表明，其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌等常见病原微生物的生长有一定抑制能力，其机制可能与破坏微生物细胞膜结构、干扰能量代谢有关。
3. 抗肿瘤作用：这是目前研究最为活跃的领域。大黄素甲醚-8-葡萄糖苷对多种人类癌细胞系，包括肝癌（如HepG2、SMMC-7721）、乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、结肠癌（如HCT-116、SW480）、肺癌（如A549）等，均显示出增殖抑制和细胞毒性作用。其抗癌效应主要通过诱导细胞周期阻滞（如G0/G1期或G2/M期）、触发线粒体依赖性凋亡通路以及激活细胞自噬过程来实现。
4. 对代谢酶的特异性抑制：该化合物被鉴定为6-磷酸葡萄糖酸去氢酶（6PGD）的有效抑制剂。6PGD是磷酸戊糖途径（PPP）氧化阶段的关键限速酶，在核酸合成和细胞抗氧化中起核心作用，尤其在快速增殖的癌细胞中活性异常升高。抑制6PGD可干扰癌细胞的代谢重编程，导致核糖-5-磷酸和NADPH生成减少，从而抑制肿瘤生长。
5. 传统泻下作用：作为大黄泻下成分之一，它通过影响肠道离子通道和水通道蛋白（如文中提及的CFTR、AQP3、KCNJ13等靶点），增加肠腔内水分和电解质含量，促进肠蠕动，从而产生缓泻效果。

作用机制与分子靶点

大黄素甲醚-8-葡萄糖苷的多重药理活性源于其对多个分子靶点和信号通路的调控。

1. 抑制TLR4/NF-κB信号通路：这是其发挥抗炎作用的核心机制。该化合物能够与Toll样受体4（TLR4）相互作用或干扰其下游信号转导，从而抑制核因子κB（NF-κB）的激活。NF-κB是调控炎症因子基因表达的关键转录因子，其被抑制后，下游的iNOS、COX-2以及多种炎性细胞因子的表达随之下降，最终缓解炎症反应。
2. 抑制6PGD及干扰肿瘤代谢：其作为6PGD抑制剂（IC50 = 38.5 μM， Kd = 26.0 μM），直接结合并抑制该酶活性。在肿瘤细胞中，这导致磷酸戊糖途径受阻，一方面减少了用于核苷酸合成的核糖-5-磷酸，抑制DNA/RNA合成；另一方面降低了维持细胞氧化还原稳态的NADPH水平，增加细胞内活性氧（ROS）积累，引发氧化应激，进而诱导细胞凋亡和自噬。
3. 诱导细胞凋亡（Apoptosis）：该化合物可通过上调促凋亡蛋白（如Bax、Bak），下调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL），导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活caspase级联反应（如caspase-3、-9），最终导致程序性细胞死亡。
4. 诱导细胞自噬（Autophagy）：研究表明，它还能通过抑制mTOR通路或激活AMPK通路等方式，促进自噬相关蛋白（如LC3-II）的表达和自噬体的形成。自噬在癌症中具有双重作用，而在该化合物的作用下，往往诱导的是细胞保护性自噬向细胞毒性自噬转化，或与凋亡协同作用，加速癌细胞死亡。
5. 调节肠道离子/水转运靶点（泻下作用机制）：其泻下作用涉及对肠上皮细胞上多个转运体和通道的复杂调节：
   • SLC5A1（钠/葡萄糖协同转运蛋白1）：可能影响其功能，间接改变肠腔渗透压。
   • CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节蛋白）：作为氯离子通道，其激活可导致氯离子和水分大量分泌入肠腔。
   • AQP3（水通道蛋白3）：可能影响肠道水分的跨膜重吸收。
   • KCNJ13（内向整流钾通道）、KCNMA1（大电导钙激活钾通道）：调节钾离子外流，影响膜电位和细胞分泌。
   • SLC12A2（钠-钾-氯协同转运蛋白1）、SCNN1B（上皮钠通道β亚基）：影响钠、氯离子的协同转运和重吸收。
     通过综合影响这些靶点，大黄素甲醚-8-葡萄糖苷最终增加肠液体积，刺激肠道蠕动。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步生物学数据，大黄素甲醚-8-葡萄糖苷展现出一定的成药潜力，但也面临挑战。

优势：
* 口服有效性：作为天然产物苷类，其口服吸收性通常优于其苷元。适中的LogP值和一定的水溶性有利于其在胃肠道的溶解和跨膜吸收。
* 安全性初步提示良好：无hERG抑制和低Ames致突变风险，为其临床前安全性评估提供了积极起点。
* 多靶点作用：针对炎症和肿瘤的多个关键通路，可能产生协同疗效并降低耐药风险。

挑战与未知：
* 血脑屏障透过性：预测为“低”，这对于治疗中枢神经系统相关疾病（如神经炎症、脑瘤）是一个限制，但可能有益于减少中枢副作用。
* 药代动力学（PK）数据缺乏：目前公开的关于该化合物系统PK研究（如吸收、分布、代谢、排泄）的详细数据相对有限。作为葡萄糖苷，其在肠道可能被菌群或肠黏膜上的糖苷酶部分水解为苷元（大黄素甲醚），后者吸收后可能经历不同的代谢途径（如肝微粒体酶的羟基化、甲基化、葡萄糖醛酸化等）。苷元及其代谢物的活性、分布和毒性可能与原型苷不同，需要深入研究。
* 生物利用度：尽管口服有效，但其绝对生物利用度尚不明确。糖苷结构可能影响其跨细胞转运效率。
* 剂量与毒性：长期或高剂量使用的潜在毒性（如基于其他蒽醌类物质已知的肝毒性、肾毒性或致癌性担忧）需要严格的临床前毒理学评估。

未来研究需重点开展系统的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）研究，明确其体内命运，为剂型设计（如纳米制剂、前药策略以提高生物利用度或靶向性）和临床给药方案提供依据。

临床应用前景与展望

大黄素甲醚-8-葡萄糖苷的多重药理活性为其在多个治疗领域的应用描绘了广阔前景。

1. 炎症性疾病：作为TLR4/NF-κB通路抑制剂，它有望开发用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD）、哮喘、皮炎等慢性炎症性疾病。其天然产物的身份和多重抗炎机制可能提供优于单一靶点化学抗炎药的选择。
2. 肿瘤治疗：其通过抑制6PGD和诱导凋亡/自噬发挥抗癌作用，使其成为有潜力的抗肿瘤候选药物，尤其适用于代谢异常活跃的肿瘤类型。它可以作为单一疗法，或与现有化疗药物、放疗联合使用，以增强疗效、降低耐药或减轻副作用。针对其血脑屏障透过性低的问题，可开发局部给药系统（如用于皮肤癌）或利用纳米递送技术实现脑部靶向。
3. 代谢性疾病：鉴于6PGD在细胞代谢中的核心地位，其对6PGD的抑制可能对某些代谢紊乱（如与NADPH代谢相关的疾病）有调节作用，但这方面研究尚处早期。
4. 肠道功能调节：基于其传统泻下作用机制，可作为温和泻剂或治疗便秘的组分，但需注意控制剂量以避免过度刺激和电解质紊乱。
5. 抗菌辅助治疗：其抗菌活性虽可能不足以作为一线抗菌药，但可作为辅助成分，用于治疗某些耐药菌感染或与抗生素联用。

未来的研究方向应聚焦于：
* 深入机制探索：阐明其与TLR4、6PGD等靶点的精确结合模式，发现其潜在的新靶点。
* 结构优化：通过药物化学手段对其进行结构修饰，以提高活性、选择性、代谢稳定性和生物利用度。
* 递送系统开发：利用现代药剂学技术开发新型纳米制剂、脂质体或前药，改善其药代动力学特性和靶向性。
* 临床前与临床研究：开展规范的药效学、药代动力学和毒理学研究，并逐步推进至临床试验，验证其安全性和有效性。

结语

大黄素甲醚-8-葡萄糖苷作为从中药大黄中发掘出的活性天然产物，是连接传统医学智慧与现代科学研究的典范。其化学结构上的糖苷化修饰赋予了其独特的理化性质与生物活性谱。超越传统的泻下用途，该化合物在抗炎、抗菌，尤其是抗肿瘤领域展现出的多靶点作用机制——包括特异性抑制6PGD代谢酶、阻断TLR4/NF-κB炎症通路以及有效诱导癌细胞凋亡与自噬——使其成为一个极具吸引力的先导化合物。尽管在成药性方面仍面临血脑屏障透过性、系统药代动力学不明等挑战，但其良好的初步安全性和明确的作用靶点为后续开发奠定了坚实基础。随着对其分子机制更深入的解析、药物化学的合理优化以及先进递送技术的应用，大黄素甲醚-8-葡萄糖苷有望从实验室走向临床，为炎症性疾病和肿瘤的治疗提供新的天然来源药物选择，充分彰显了天然产物在创新药物研发中的持续生命力与价值。