产品名称: 香草酸-4-葡萄糖苷
英文名: Vanillic acid 4-glucoside
中文别名:香草酸-4-β-D-葡萄糖苷
英文别名:Vanillic acid 4-β-D-glucoside;Vanillic acid β-glucoside
Cas 号: 32142-31-7
产品编码:BP5414
分子式: C₁₄H₁₈O₉
分子量: 330.289
来源:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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香草酸-4-葡萄糖苷的核磁图谱

香草酸-4-葡萄糖苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

香草酸-4-葡萄糖苷：从天然单宁酸到潜在药物先导物的系统综述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中始终扮演着不可替代的角色。酚酸类化合物作为植物次生代谢产物的主要组成部分，因其广泛的生物活性和相对较低的毒性而备受关注。香草酸（Vanillic acid, 4-羟基-3-甲氧基苯甲酸）是一种常见的酚酸，广泛存在于多种植物中，具有抗氧化、抗炎、神经保护等多种药理活性。然而，天然酚酸类化合物往往存在水溶性差、生物利用度低等缺陷，限制了其临床应用。糖基化修饰作为植物体内重要的代谢转化途径，不仅能够改变化合物的理化性质，还能显著影响其生物活性和药代动力学特征。

香草酸-4-葡萄糖苷（Vanillic acid 4-glucoside, CAS号：32142-31-7）是香草酸的葡萄糖基化衍生物，属于单宁酸类化合物。该化合物由一分子香草酸与一分子葡萄糖通过β-糖苷键连接而成，其分子式为C14H18O9，分子量为330.2890。与母体化合物香草酸相比，糖基的引入显著改变了其亲水性和分子体积，进而影响其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。近年来，随着对天然产物糖苷类化合物研究的深入，香草酸-4-葡萄糖苷逐渐进入研究者的视野，其在抗氧化、抗炎、抗肿瘤以及代谢调节等方面的潜在活性引起了广泛关注。

本文旨在系统综述香草酸-4-葡萄糖苷的化学结构特征、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

化学结构特征

香草酸-4-葡萄糖苷的化学结构由两部分组成：苷元部分为香草酸（4-羟基-3-甲氧基苯甲酸），糖基部分为D-葡萄糖。两者通过β-糖苷键连接，具体连接位点为香草酸苯环上的4位羟基与葡萄糖的1位半缩醛羟基。这种糖基化模式在植物酚酸类化合物中较为常见，属于O-糖苷类型。

从结构特征来看，香草酸-4-葡萄糖苷分子中包含多个功能性基团：苯环上的羧基（-COOH）赋予其酸性特征；甲氧基（-OCH3）和酚羟基（经糖基化后变为糖苷键）参与电子共轭体系；葡萄糖基团则提供了多个游离羟基。这种结构特征决定了该化合物既保留了香草酸的某些生物活性，又因糖基的引入而展现出独特的理化性质和生物效应。

理化性质参数

根据计算化学和实验数据，香草酸-4-葡萄糖苷的关键理化参数如下：

• 分子量：330.2890 Da，属于小分子天然产物范畴。
• 脂水分配系数（LogP）：-0.2645，表明该化合物具有较好的水溶性，亲水性显著强于其苷元香草酸（香草酸的LogP约为1.2）。这一特性主要归因于葡萄糖基团提供的多个羟基。
• 极性表面积（TPSA）：145.9100 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示该化合物可能难以通过被动扩散透过细胞膜。
• 水溶性：28.5212 mg/mL，属于水溶性良好的化合物，有利于在生物体内的溶解和转运。
• 血脑屏障穿透性：低，这与高TPSA和低LogP值一致，表明该化合物不易透过血脑屏障进入中枢神经系统。
• hERG抑制：阴性，提示其心脏毒性风险较低。
• Ames试验：0.0，表明该化合物在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，遗传毒性风险较低。

这些理化参数共同勾勒出香草酸-4-葡萄糖苷的基本轮廓：一种水溶性良好、极性较大、不易透过血脑屏障、且安全性较高的天然酚酸糖苷。然而，高极性和低脂溶性也意味着其口服吸收可能面临挑战，这将在后续的成药性评价部分详细讨论。

植物来源与提取方法

天然分布与植物来源

香草酸-4-葡萄糖苷作为植物次生代谢产物，广泛存在于多种植物中，尤其在药用植物和食用植物中均有发现。根据现有文献报道，其主要来源包括：

1. 豆科植物：如甘草（Glycyrrhiza uralensis）、黄芪（Astragalus membranaceus）等，这些植物中香草酸糖苷类化合物常作为活性成分之一。
2. 蔷薇科植物：如草莓（Fragaria × ananassa）、树莓（Rubus idaeus）等浆果类植物，其果实中含有丰富的酚酸糖苷。
3. 伞形科植物：如当归（Angelica sinensis）、川芎（Ligusticum chuanxiong）等传统中药。
4. 禾本科植物：如玉米（Zea mays）、小麦（Triticum aestivum）等谷物，其麸皮和胚芽中常含有酚酸糖苷。
5. 菊科植物：如紫锥菊（Echinacea purpurea）、蒲公英（Taraxacum officinale）等。

值得注意的是，香草酸-4-葡萄糖苷在植物体内的含量通常较低，且常与其他酚酸糖苷类化合物共存，这给其分离纯化带来了一定挑战。

提取与分离纯化方法

提取方法

针对香草酸-4-葡萄糖苷的提取，常用的方法包括：

1. 溶剂提取法：基于该化合物良好的水溶性，常采用水或不同浓度的乙醇/甲醇水溶液作为提取溶剂。研究表明，50%-70%的甲醇或乙醇水溶液对酚酸糖苷类化合物具有较好的提取效率。提取条件通常为：料液比1:10-1:20，温度40-60℃，提取时间1-3小时，可重复提取2-3次。

2. 超声辅助提取：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，提高目标化合物的溶出效率。与传统溶剂提取相比，超声辅助提取可缩短提取时间、降低溶剂用量并提高提取率。

3. 微波辅助提取：微波辐射可使植物细胞内的极性分子迅速升温，导致细胞壁破裂，从而加速目标化合物的释放。该方法具有提取时间短、效率高的特点。

4. 酶辅助提取：针对植物细胞壁中的纤维素、果胶等成分，使用纤维素酶、果胶酶等进行预处理，可有效破坏细胞壁结构，提高香草酸-4-葡萄糖苷的提取率。

分离纯化方法

提取后得到的粗提物成分复杂，需要进一步的分离纯化：

1. 液-液萃取：利用不同极性溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等）进行分级萃取，可初步富集目标化合物。香草酸-4-葡萄糖苷因其极性较大，主要富集于正丁醇或水相中。

2. 柱层析：常用固定相包括硅胶、大孔吸附树脂、聚酰胺、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）等。其中，大孔吸附树脂（如AB-8、D101型）对酚酸糖苷类化合物具有良好的吸附和解吸性能，适合初步分离；聚酰胺柱层析则利用氢键作用对酚羟基进行选择性吸附；Sephadex LH-20可根据分子大小进行分离，常用于最终纯化。

3. 高效液相色谱（HPLC）：对于高纯度样品的制备，常采用半制备型或制备型HPLC，使用C18反相色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水体系为流动相，通过梯度洗脱实现目标化合物的分离。

4. 高速逆流色谱（HSCCC）：作为一种液-液分配色谱技术，HSCCC避免了固体固定相带来的不可逆吸附问题，适用于酚酸糖苷类化合物的分离纯化。

药理活性研究

抗氧化活性

香草酸-4-葡萄糖苷的抗氧化活性是其最受关注的药理特性之一。多项体外研究表明，该化合物能够有效清除多种自由基，包括1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）自由基、超氧阴离子自由基和羟基自由基等。

其抗氧化机制主要涉及以下几个方面：首先，分子中的酚羟基（尽管被糖基化，但在特定条件下仍可释放）能够提供氢原子或电子，直接中和自由基；其次，葡萄糖基团的存在可能通过影响分子构象和电子分布，增强其自由基清除能力；此外，该化合物还可能通过螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应产生的活性氧。

值得注意的是，与苷元香草酸相比，香草酸-4-葡萄糖苷的抗氧化活性存在差异。部分研究显示糖基化可能降低酚羟基的供氢能力，导致抗氧化活性减弱；但也有研究认为，糖基的引入改善了化合物的水溶性和稳定性，使其在生理条件下更易发挥作用。这种差异可能与实验体系、测定方法和具体条件有关。

抗炎活性

炎症是机体对有害刺激的防御反应，但过度或持续的炎症反应与多种疾病的发生发展密切相关。研究表明，香草酸-4-葡萄糖苷在多种炎症模型中表现出显著的抗炎活性。

在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，该化合物能够显著抑制促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生，同时降低一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的释放。进一步的机制研究表明，其抗炎作用可能与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活有关，通过阻断IκBα的磷酸化和降解，减少p65亚基的核转位，从而下调下游炎症基因的表达。

此外，香草酸-4-葡萄糖苷还能抑制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，这与其抗炎活性密切相关。在动物模型中，该化合物对角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀和乙酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加均表现出抑制作用。

抗肿瘤活性

近年来，香草酸-4-葡萄糖苷的抗肿瘤活性引起了研究者的关注。体外实验表明，该化合物对多种肿瘤细胞系（如人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HT-29等）具有增殖抑制作用，且呈剂量和时间依赖性。

其抗肿瘤机制可能涉及多个方面：诱导细胞凋亡（通过激活caspase-3和caspase-9，上调Bax/Bcl-2比值）、诱导细胞周期阻滞（主要阻滞于G0/G1期）、抑制肿瘤细胞迁移和侵袭（通过下调基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达）等。值得注意的是，该化合物对正常细胞的毒性较低，显示出一定的选择性抗肿瘤活性。

然而，目前关于香草酸-4-葡萄糖苷抗肿瘤活性的研究仍主要停留在体外水平，体内抗肿瘤实验和临床前研究尚不充分，其抗肿瘤活性的确切机制和潜在应用价值有待进一步阐明。

代谢调节活性

基于酚酸类化合物在糖脂代谢调节方面的潜力，香草酸-4-葡萄糖苷对代谢性疾病的影响也受到关注。初步研究表明，该化合物可能通过以下途径发挥代谢调节作用：

1. 抑制α-葡萄糖苷酶活性：通过竞争性抑制小肠刷状缘的α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的消化和吸收，从而降低餐后血糖水平。
2. 改善胰岛素敏感性：在胰岛素抵抗的细胞模型中，该化合物能够增强胰岛素信号通路（如PI3K/Akt通路）的激活，促进葡萄糖摄取。
3. 调节脂质代谢：通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），抑制脂肪酸合成酶（FAS）和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的表达，减少脂质合成。

这些发现提示香草酸-4-葡萄糖苷可能作为治疗2型糖尿病和代谢综合征的潜在候选化合物，但相关研究仍处于早期阶段。

其他药理活性

除上述活性外，香草酸-4-葡萄糖苷还被报道具有抗菌、抗病毒、肝保护和神经保护等作用。例如，该化合物对某些革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）表现出一定的抑制作用；在肝损伤模型中，能够降低转氨酶水平，减轻氧化应激和炎症反应；在神经细胞模型中，可保护细胞免受氧化应激诱导的损伤。

作用机制与分子靶点

信号通路调控

香草酸-4-葡萄糖苷的药理活性与其对多个信号通路的调控密切相关：

1. NF-κB信号通路：作为炎症反应的核心调控通路，NF-κB的激活与多种炎症性疾病相关。香草酸-4-葡萄糖苷通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性，下调TNF-α、IL-6、COX-2等促炎基因的表达。

2. Nrf2/ARE信号通路：核因子E2相关因子2（Nrf2）是细胞抗氧化防御系统的关键转录因子。研究表明，香草酸-4-葡萄糖苷可能通过激活Nrf2，促进其核转位并与抗氧化反应元件（ARE）结合，上调血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等抗氧化酶的表达，从而增强细胞的抗氧化能力。

3. PI3K/Akt信号通路：该通路在细胞存活、增殖和代谢中发挥重要作用。香草酸-4-葡萄糖苷可能通过激活PI3K/Akt通路，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的膜转位，增强胰岛素敏感性，改善糖代谢。

4. MAPK信号通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族包括ERK、JNK和p38等成员，参与细胞增殖、分化和凋亡的调控。该化合物可能通过调节MAPK通路的磷酸化水平，影响肿瘤细胞的生长和凋亡。

分子靶点识别

尽管香草酸-4-葡萄糖苷的分子靶点尚未完全阐明，但基于现有研究，其可能的作用靶点包括：

1. 酶类靶点：
2. 环氧合酶-2（COX-2）：通过直接结合或间接调控抑制其活性
3. 诱导型一氧化氮合酶（iNOS）：抑制其表达和活性
4. α-葡萄糖苷酶：竞争性抑制

5. 脂肪酸合成酶（FAS）：抑制其表达

6. 受体和转录因子：

7. Toll样受体4（TLR4）：可能通过干扰LPS与TLR4的结合，抑制下游信号
8. 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）：可能作为部分激动剂

9. 核因子κB（NF-κB）：抑制其激活

10. 离子通道和转运体：

11. 葡萄糖转运蛋白（GLUTs）：可能影响葡萄糖的跨膜转运

需要指出的是，目前对香草酸-4-葡萄糖苷分子靶点的认识主要基于间接证据和计算预测，直接结合实验和靶点验证研究尚不充分。未来需要采用表面等离子体共振（SPR）、药物亲和力响应靶标稳定性（DARTS）、细胞热转变分析（CETSA）等技术手段，系统鉴定其直接作用靶点。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski“五规则”和Veber规则等成药性评价标准，对香草酸-4-葡萄糖苷的成药性进行分析：

1. 分子量：330.29 Da，符合<500 Da的要求。
2. LogP：-0.2645，低于5，但远低于-0.4的理想范围，提示脂溶性偏低。
3. 氢键供体数：葡萄糖基团提供多个羟基，氢键供体数约为6，超过5的上限。
4. 氢键受体数：约9个，超过10的上限。
5. 可旋转键数：约6个，符合<10的要求。
6. TPSA：145.91 Ų，超过140 Ų的上限。

综合来看，香草酸-4-葡萄糖苷在分子量和可旋转键数方面符合成药性要求，但在氢键供体/受体数和TPSA方面超出理想范围，这主要归因于葡萄糖基团的存在。这些特征导致其口服生物利用度可能较低，但同时也赋予其良好的水溶性和安全性。

药代动力学特征

吸收

香草酸-4-葡萄糖苷的高极性和低脂溶性提示其口服吸收可能较差。口服给药后，该化合物在小肠中的吸收可能主要通过以下途径：

1. 被动扩散：由于脂溶性低，被动扩散的贡献较小。
2. 载体介导的转运：葡萄糖基团可能使其成为钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT1）或葡萄糖转运蛋白（GLUT2）的底物，从而通过主动转运或易化扩散被吸收。
3. 旁细胞途径：小分子水溶性化合物可能通过细胞间紧密连接被吸收。

此外，口服后部分香草酸-4-葡萄糖苷可能在肠道中被微生物或肠上皮细胞中的β-葡萄糖苷酶水解，释放出苷元香草酸，后者再被吸收进入血液循环。因此，口服给药后，血液中可能同时存在原型药物和代谢产物。

分布

基于其高极性和低脂溶性，香草酸-4-葡萄糖苷主要分布于细胞外液和血液中，组织分布可能有限。血脑屏障穿透性低，提示其在中枢神经系统中的浓度较低。血浆蛋白结合率尚不明确，但基于其极性特征，结合率可能较低。

代谢

香草酸-4-葡萄糖苷的代谢途径主要包括：

1. 水解代谢：在肠道和肝脏中，β-葡萄糖苷酶可将其水解为香草酸和葡萄糖。
2. Ⅱ相代谢：苷元香草酸可进一步发生甲基化、硫酸化或葡萄糖醛酸化结合反应，生成相应的代谢产物。
3. 肠道菌群代谢：肠道微生物可能参与该化合物的代谢转化，产生多种代谢产物。

排泄

原型药物及其代谢产物主要通过肾脏以尿液形式排泄，部分可能通过胆汁排泄进入肠道，参与肠肝循环。

安全性评价

香草酸-4-葡萄糖苷的安全性初步评价结果较为乐观：Ames试验阴性，表明无致突变性；hERG抑制阴性，提示心脏毒性风险低。此外，基于其天然产物属性和在食物中的存在历史，一般认为其安全性较高。然而，系统的毒理学研究（包括急性毒性、慢性毒性、生殖毒性等）尚不完善，需要进一步开展。

临床应用前景与展望

潜在应用领域

基于香草酸-4-葡萄糖苷的药理活性和安全性特征，其潜在临床应用领域包括：

1. 炎症性疾病：如关节炎、结肠炎、皮炎等，利用其抗炎活性。
2. 代谢性疾病：如2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等，利用其代谢调节作用。
3. 氧化应激相关疾病：如心血管疾病、神经退行性疾病、衰老等，利用其抗氧化活性。
4. 肿瘤辅助治疗：作为化疗增敏剂或辅助治疗药物，提高化疗效果并减轻副作用。

面临的挑战与解决策略

香草酸-4-葡萄糖苷的临床转化面临以下主要挑战：

1. 口服生物利用度低：高极性和低脂溶性导致口服吸收差。解决策略包括：
2. 设计前药：通过化学修饰提高脂溶性
3. 开发新型给药系统：如脂质体、纳米粒、磷脂复合物等

4. 改变给药途径：如经皮给药、鼻腔给药等

5. 作用机制不明确：分子靶点和信号通路研究尚不深入。需要采用系统药理学、化学生物学等方法进行深入研究。

6. 体内药效学数据缺乏：目前研究以体外为主，体内药效学评价不足。需要开展系统的动物模型研究。

7. 规模化制备困难：天然含量低，化学合成和生物合成路线有待优化。

未来研究方向

1. 结构修饰与构效关系研究：系统研究糖基类型、连接位置、取代基修饰等对活性和药代性质的影响，寻找活性更强、成药性更好的衍生物。

2. 多靶点作用机制解析：利用组学技术、网络药理学和分子对接等方法，全面揭示其作用网络和分子机制。

3. 药物相互作用研究：评估与其他药物（特别是临床常用药物）的相互作用，预测潜在的药物-药物相互作用。

4. 制剂开发：开发提高口服生物利用度的新型制剂，如纳米乳、固体分散体、磷脂复合物等。

5. 临床前毒理学评价：完成系统的毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、遗传毒性等。

结语

香草酸-4-葡萄糖苷作为一种天然酚酸糖苷类化合物，兼具香草酸的生物活性和糖基化修饰带来的独特理化性质。其良好的水溶性、低毒性、抗氧化、抗炎、抗肿瘤和代谢调节等多重药理活性，使其成为具有潜在开发价值的天然产物先导化合物。然而，口服生物利用度低、作用机制不明确等挑战制约了其临床转化进程。

未来，随着化学合成技术的进步、新型给药系统的发展以及系统药理学研究的深入，香草酸-4-葡萄糖苷及其衍生物有望在炎症性疾病、代谢性疾病和肿瘤等领域发挥重要作用。从天然产物到临床药物的转化之路虽然漫长且充满挑战，但香草酸-4-葡萄糖苷所展现出的多方面潜力，无疑值得研究者的持续关注和深入探索。