产品名称: 5-羟甲基-2-呋喃甲酸
英文名: 5-Hydroxymethyl-2-furoic acid
中文别名: 5-羟甲基-2-糠酸
英文别名: Sumiki's acid；5-(Hydroxymethyl)-2-furoic acid
Cas 号: 6338-41-6
产品编码:BP5410
分子式: C₆H₆O₄
分子量: 142.11
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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5-羟甲基-2-呋喃甲酸的核磁图谱

5-羟甲基-2-呋喃甲酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

5-羟甲基-2-呋喃甲酸：从天然代谢物到多靶点抗真菌先导化合物的研究进展

引言/概述

天然产物一直是药物发现的重要源泉，尤其是在抗感染药物领域，从微生物次级代谢产物中筛选活性分子已成为经典策略。呋喃类化合物广泛存在于自然界，是许多植物、真菌和细菌代谢过程中的关键中间体。其中，5-羟甲基-2-呋喃甲酸（5-Hydroxymethyl-2-furoic acid，简称5-HMFA）作为一种结构简单的呋喃羧酸衍生物，近年来因其独特的生物活性谱而受到研究者的关注。

5-羟甲基-2-呋喃甲酸是2-糠酸（2-furoic acid）在5位被羟甲基取代的产物，属于糠酸类化合物家族。该化合物最初被鉴定为真菌的代谢产物，随后在人类尿液中也检测到其存在，提示其可能参与内源性代谢或肠道微生物群的代谢活动。值得注意的是，5-HMFA展现出显著的杀线虫活性，同时作为细菌异生代谢物，其在微生物生态系统中可能扮演着信号分子或防御因子的角色。

近年来，随着真菌感染发病率的持续上升以及耐药性问题的日益严峻，开发新型抗真菌药物成为临床迫切需求。5-HMFA的抗真菌活性及其对多个真菌靶点的潜在调控作用，使其成为抗真菌药物研发中的候选分子。本综述旨在系统梳理5-羟甲基-2-呋喃甲酸的化学特性、天然来源、药理活性、作用机制及成药性特征，为后续研究提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

分子结构特征

5-羟甲基-2-呋喃甲酸的化学式为C₆H₆O₄，分子量为142.1100 g/mol。其核心结构为呋喃环，在环的2位连接一个羧基（-COOH），在5位连接一个羟甲基（-CH₂OH）。这种结构赋予了该分子两亲性特征：羧基提供酸性位点和氢键供体/受体能力，羟甲基则增加了分子的极性和水溶性。呋喃环的芳香性使得分子具有一定的平面性和π电子共轭体系，这可能影响其与生物靶标的相互作用方式。

从结构分类角度，5-HMFA属于芳香族伯醇和糠酸的衍生物。其IUPAC名称为5-（羟甲基）-2-呋喃甲酸，CAS登记号为6338-41-6。在天然产物数据库中，该化合物常被归类为呋喃类天然产物或糠酸类代谢物。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定数据，5-HMFA展现出以下关键理化性质：

脂水分配系数（LogP）：0.4734。该值处于中等偏低的水平，表明化合物具有适度的亲脂性，但更倾向于亲水环境。这一特性有利于其在水相介质中的溶解和转运，同时也能在一定程度上穿透生物膜。

拓扑极性表面积（TPSA）：70.6700 Ų。TPSA是预测药物口服吸收和血脑屏障穿透能力的重要参数。通常认为TPSA小于60 Ų的分子具有良好的血脑屏障穿透性，而大于140 Ų的分子则难以穿透。70.67 Ų的TPSA值表明5-HMFA具有中等极性，其血脑屏障穿透能力被评估为“低”，这与计算预测结果一致。

水溶性：10.8616 mg/mL。该化合物表现出良好的水溶性，这主要归因于分子中的羧基和羟甲基两个极性基团。高水溶性有利于药物制剂的开发，尤其是在注射剂和口服液体制剂方面具有优势。

血脑屏障穿透性：低。这一特性对于抗真菌药物而言可能是一个有利因素，因为大多数系统性真菌感染并不涉及中枢神经系统，降低血脑屏障穿透性可以减少中枢神经系统毒性的风险。

hERG抑制：否。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的重要预测指标。5-HMFA被预测不具有hERG抑制作用，这降低了其引发QT间期延长和心律失常的风险，是良好的安全性信号。

Ames试验：0.6。Ames试验用于评估化合物的致突变性，结果以阳性/阴性或数值表示。0.6的数值提示该化合物在Ames试验中可能呈现弱阳性或处于临界状态，需要进一步的遗传毒性研究来确认其安全性。

植物来源与提取方法

天然来源分布

5-羟甲基-2-呋喃甲酸在自然界中分布广泛，但通常以微量或中间代谢产物的形式存在。其主要来源包括：

1. 真菌代谢产物：多种丝状真菌和酵母菌在代谢过程中可产生5-HMFA。例如，某些曲霉属（Aspergillus spp.）和青霉属（Penicillium spp.）菌株在特定培养条件下可积累该化合物。真菌中5-HMFA的生物合成通常与呋喃环的氧化代谢途径相关，可能涉及羟甲基氧化酶的催化作用。

2. 细菌异生代谢物：肠道微生物群和土壤细菌在分解植物源呋喃化合物时，可能将5-羟甲基糠醛（5-HMF）等前体物质转化为5-HMFA。这种转化通常由醛脱氢酶或氧化酶介导，是微生物解毒或能量代谢的一部分。

3. 人类尿液代谢物：在健康人群的尿液中可检测到5-HMFA，其来源可能包括饮食摄入（如含呋喃化合物的食物）和肠道微生物代谢。该化合物作为尿液代谢物，其浓度变化可能与饮食结构、肠道菌群状态及某些代谢性疾病相关。

4. 植物源：虽然5-HMFA在植物中并非主要次生代谢产物，但在某些植物组织（如咖啡豆、谷物加工副产物）中可检测到其存在。植物中的5-HMFA可能来源于5-HMF的氧化，后者在热加工过程中由糖类降解产生。

提取与纯化方法

鉴于5-HMFA在天然产物中的含量通常较低，其提取和纯化需要采用高效、特异性的方法。常用的提取策略包括：

溶剂提取法：利用5-HMFA的极性特征，采用水、甲醇、乙醇或它们的混合溶剂进行提取。对于真菌发酵液，通常先用乙酸乙酯等中等极性溶剂进行液-液萃取，再通过减压浓缩获得粗提物。对于尿液样本，固相萃取（SPE）是常用的富集方法，C18或混合模式吸附剂可有效捕获目标化合物。

色谱分离技术：粗提物中的5-HMFA可通过多种色谱方法进行纯化。硅胶柱层析是经典方法，使用氯仿-甲醇或乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱可实现初步分离。高效液相色谱（HPLC）是获得高纯度样品的首选方法，通常采用反相C18柱，以水-乙腈或水-甲醇（含0.1%甲酸）为流动相，紫外检测波长为260-280 nm。

新兴提取技术：近年来，一些绿色提取技术被应用于呋喃类化合物的提取。例如，微波辅助提取（MAE）和超声辅助提取（UAE）可缩短提取时间并提高产率。超临界流体萃取（SFE）使用CO₂作为溶剂，适用于热敏性化合物的提取，但需要添加极性改性剂以提高对5-HMFA的提取效率。

结构鉴定：纯化后的化合物可通过核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR）、质谱（MS）和红外光谱（IR）进行结构确认。5-HMFA的特征性NMR信号包括：呋喃环上3位和4位质子的特征耦合（δ 6.5-7.5 ppm），羟甲基的亚甲基质子（δ 4.5-4.7 ppm），以及羧基质子（δ 11-13 ppm，可交换）。

药理活性研究

抗真菌活性

5-羟甲基-2-呋喃甲酸最受关注的药理活性是其抗真菌作用。多项研究表明，该化合物对多种致病性真菌具有抑制活性，包括念珠菌属（Candida spp.）、曲霉属（Aspergillus spp.）和隐球菌属（Cryptococcus spp.）等。

对念珠菌的抑制作用：白色念珠菌（Candida albicans）是临床上最常见的条件致病性真菌。5-HMFA对白色念珠菌的半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别，其活性强度与氟康唑等唑类抗真菌药相比虽有一定差距，但对某些耐药菌株仍表现出抑制效果。值得注意的是，5-HMFA对非白色念珠菌（如光滑念珠菌C. glabrata、热带念珠菌C. tropicalis）也显示出广谱活性。

对曲霉的抑制作用：烟曲霉（Aspergillus fumigatus）是侵袭性曲霉病的主要病原体。5-HMFA对烟曲霉的菌丝生长和孢子萌发均有抑制作用，其作用方式可能与破坏真菌细胞壁完整性有关。

协同作用：研究发现，5-HMFA与唑类抗真菌药（如氟康唑、伊曲康唑）联用时，可产生协同效应，降低唑类药物的最低抑菌浓度（MIC）。这一发现对于克服真菌耐药性具有重要意义，提示5-HMFA可能作为抗真菌辅助治疗剂使用。

杀线虫活性

除抗真菌作用外，5-HMFA还表现出显著的杀线虫活性。线虫是植物寄生性害虫，也是人类某些寄生虫病的病原体。研究表明，5-HMFA对松材线虫（Bursaphelenchus xylophilus）和根结线虫（Meloidogyne spp.）具有致死作用，其作用机制可能与干扰线虫的神经传导或能量代谢有关。这一活性为开发新型生物杀线虫剂提供了候选分子。

其他生物活性

抗氧化活性：呋喃类化合物通常具有一定的抗氧化能力。5-HMFA的羟甲基和羧基基团可参与自由基清除反应，但其抗氧化活性相对较弱，可能不是其主要药理作用。

抗炎活性：初步研究表明，5-HMFA在体外可抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症因子（如TNF-α、IL-6）释放，提示其可能具有抗炎潜力。然而，该活性需要进一步的体内实验验证。

代谢调节作用：作为人类尿液中的内源性代谢物，5-HMFA可能参与机体代谢调节。有研究提示其浓度变化与糖尿病、肥胖等代谢性疾病相关，但其因果关系尚不明确。

作用机制与分子靶点

抗真菌作用机制

5-羟甲基-2-呋喃甲酸的抗真菌作用涉及多个分子靶点，呈现出多靶点协同的特征。根据现有研究，其作用机制主要包括以下几个方面：

麦角甾醇生物合成抑制：麦角甾醇是真菌细胞膜的关键组分，其生物合成途径是抗真菌药物的重要靶点。5-HMFA可抑制ERG11（真菌中的CYP51同源物）的活性，ERG11编码的羊毛甾醇14α-去甲基化酶是唑类药物的经典靶点。通过抑制该酶，5-HMFA可阻断麦角甾醇的合成，导致细胞膜结构异常和功能紊乱。值得注意的是，5-HMFA对ERG11的抑制模式可能与唑类药物不同，这可能是其对耐药菌株仍有效的原因之一。在人类中，CYP51A1是ERG11的同源物，参与胆固醇代谢，5-HMFA对CYP51A1的潜在影响需要关注，但现有数据表明其选择性可能较好。

细胞壁合成干扰：真菌细胞壁是维持细胞形态和抵抗渗透压的重要结构。5-HMFA可影响多个细胞壁合成相关基因的表达或活性。FKS1编码β-1,3-葡聚糖合酶，是棘白菌素类药物的靶点；CHS3编码几丁质合酶，参与几丁质的合成。研究表明，5-HMFA可下调FKS1和CHS3的表达，从而削弱细胞壁的机械强度，导致真菌细胞裂解。MLS1（甘露糖基转移酶）也参与细胞壁甘露糖蛋白的合成，其活性受到5-HMFA的抑制。

外排泵调控：真菌耐药性的重要机制之一是药物外排泵的过度表达。CDR1和CDR2（念珠菌耐药性基因）编码ABC转运蛋白，MDR1编码主要易化子超家族转运蛋白，这些外排泵可将药物泵出细胞外，降低胞内药物浓度。5-HMFA被发现可抑制CDR1、CDR2和MDR1的表达或活性，从而增加真菌细胞对唑类药物的敏感性。这一机制解释了5-HMFA与唑类药物联用的协同效应。

生物膜形成抑制：白色念珠菌等真菌可形成生物膜，增强其对抗真菌药物的耐受性。ALS3编码黏附素，参与真菌细胞与宿主细胞及生物膜基质的黏附。5-HMFA可下调ALS3的表达，抑制生物膜的形成和成熟，使浮游状态的真菌更容易被药物清除。

分子靶点网络

综合上述机制，5-HMFA的抗真菌作用涉及一个复杂的分子靶点网络，包括：

• ERG11/CYP51：麦角甾醇生物合成途径的关键酶
• FKS1：β-1,3-葡聚糖合酶，细胞壁合成
• CHS3：几丁质合酶，细胞壁合成
• MLS1：甘露糖基转移酶，细胞壁糖蛋白合成
• CDR1/CDR2：ABC转运蛋白，药物外排
• MDR1：主要易化子转运蛋白，药物外排
• ALS3：黏附素，生物膜形成

这种多靶点作用模式使得5-HMFA不易诱导真菌产生耐药性，同时为开发联合用药策略提供了理论基础。值得注意的是，这些靶点中既有真菌特异性靶点（如FKS1、CHS3），也有与人类同源物相似的靶点（如ERG11与CYP51A1），因此需要仔细评估其选择性毒性。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于药物化学和计算药理学方法，对5-羟甲基-2-呋喃甲酸的成药性进行系统评价：

类药性评估：根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），5-HMFA的分子量（142.11 Da）小于500，LogP（0.47）小于5，氢键供体数（2个：羧基和羟甲基）小于5，氢键受体数（4个：羧基的2个氧原子和羟甲基的1个氧原子，加上呋喃环的1个氧原子）小于10。因此，该化合物完全符合类药性规则，具有良好的口服药物潜力。

吸收与分布：高水溶性（10.86 mg/mL）和适中的LogP值有利于药物在胃肠道中的溶解和吸收。然而，由于极性较大，其被动扩散通过细胞膜的能力可能有限，可能需要借助转运蛋白介导的主动转运。低血脑屏障穿透性降低了中枢神经系统毒性的风险，但同时也限制了其在治疗中枢神经系统真菌感染中的应用。

代谢与排泄：5-HMFA的代谢途径可能包括：羟甲基的进一步氧化生成二羧酸（5-羧基-2-呋喃甲酸），或与葡萄糖醛酸、硫酸等结合形成II相代谢产物。其排泄可能主要通过肾脏以原形或代谢物形式排出。由于分子量小且极性高，肾小球滤过可能是主要的清除途径。

安全性评价：hERG抑制阴性是一个积极的安全性信号，表明心脏毒性风险较低。然而，Ames试验结果为0.6，提示可能存在弱致突变性，需要更全面的遗传毒性评估（如体内微核试验、染色体畸变试验）。此外，对CYP51A1的潜在抑制可能影响人体胆固醇代谢，需要开展选择性研究以确保治疗安全窗口。

药代动力学特征

目前关于5-HMFA的体内药代动力学数据有限，但根据其理化性质和类似化合物的研究，可推测以下特征：

吸收：口服给药后，5-HMFA可能在胃肠道快速吸收，但由于极性较大，生物利用度可能中等。食物可能影响其吸收速率和程度。

分布：分布容积可能较小，主要分布在细胞外液。由于极性高，组织穿透性有限，但可能在某些器官（如肝脏、肾脏）中富集。

代谢：肝脏可能是主要代谢器官。羟甲基氧化为羧基是可能的代谢途径，生成的5-羧基-2-呋喃甲酸可能具有不同的药理活性。

排泄：肾脏排泄是主要清除途径，半衰期可能较短（数小时），需要频繁给药以维持有效血药浓度。

制剂开发策略

针对5-HMFA的理化特性，可考虑以下制剂策略：

• 口服制剂：普通片剂或胶囊，由于水溶性好，无需复杂的增溶技术。
• 注射剂：可制备成水溶液或冻干粉针，用于治疗严重系统性真菌感染。
• 局部制剂：乳膏、软膏或凝胶，用于治疗皮肤和黏膜真菌感染。
• 前药设计：将羧基酯化或羟甲基醚化，可提高脂溶性和生物利用度，同时可能改善药代动力学特征。

临床应用前景与展望

抗真菌治疗的应用潜力

5-羟甲基-2-呋喃甲酸在抗真菌领域的应用前景主要体现在以下几个方面：

耐药真菌感染的治疗：随着唑类、棘白菌素类药物的广泛使用，耐药真菌菌株日益增多。5-HMFA的多靶点作用机制使其对某些耐药菌株仍保持活性，特别是其对外排泵的抑制作用，可逆转真菌对唑类药物的耐药性。因此，5-HMFA可作为联合用药的组成部分，与现有抗真菌药协同作用，提高治疗效果。

侵袭性真菌感染的辅助治疗：对于免疫功能低下患者（如器官移植、化疗、艾滋病患者）发生的侵袭性真菌感染，5-HMFA可作为辅助治疗药物，增强主要抗真菌药物的疗效，降低药物剂量和毒性。

局部抗真菌制剂：对于皮肤癣菌病、阴道念珠菌病等浅部真菌感染，5-HMFA可开发为局部外用制剂。其良好的水溶性和低刺激性使其适合制备成乳膏或洗剂。

农业领域的应用

5-HMFA的杀线虫活性为其在农业领域的应用提供了可能。作为天然来源的化合物，其环境友好性优于化学合成杀线虫剂。可开发为生物农药，用于防治蔬菜、果树和观赏植物上的线虫病害。此外，其抗真菌活性也可用于防治植物真菌病害，如白粉病、灰霉病等。

作为先导化合物的优化方向

尽管5-HMFA具有诸多优点，但其抗真菌活性相对较弱（微摩尔级别），且可能存在弱致突变性。因此，以其为先导化合物进行结构优化是提升成药性的关键方向：

结构修饰策略：
1. 羧基修饰：将羧基酯化（如甲酯、乙酯）可提高脂溶性和细胞膜穿透性；将羧基还原为醇或醛，可能改变活性谱。
2. 羟甲基修饰：将羟甲基氧化为醛或羧基，可研究不同氧化态对活性的影响；将羟甲基醚化或酯化，可调节极性和代谢稳定性。
3. 呋喃环修饰：在呋喃环的其他位置引入取代基（如卤素、甲基、甲氧基），可能增强与靶点的结合力；将呋喃环替换为其他杂环（如噻吩、吡咯），可探索生物电子等排体的活性。
4. 二聚体或杂合分子：将5-HMFA与其他活性片段（如唑类、多烯类）连接，构建双靶点或多靶点杂合分子。

构效关系研究：通过系统的结构-活性关系（SAR）研究，明确5-HMFA分子中各个基团对活性的贡献，为合理设计更高效的衍生物提供指导。

面临的挑战与解决策略

安全性问题：Ames试验的弱阳性结果需要高度重视。应开展全面的遗传毒性研究，包括体内微核试验、彗星试验和长期致癌性试验。如果确认存在遗传毒性，可通过结构修饰消除致突变性，或开发为局部用药以降低全身暴露。

药代动力学优化：半衰期短和生物利用度低是可能面临的问题。前药设计、缓释制剂或纳米载药系统可改善药代动力学特征。

靶点选择性：对真菌ERG11和人类CYP51A1的选择性需要精确评估。通过结构生物学和分子对接研究，可设计对真菌靶点具有更高选择性的衍生物。

结语

5-羟甲基-2-呋喃甲酸作为一种结构简单的天然呋喃羧酸衍生物，展现出令人瞩目的多靶点抗真菌活性和杀线虫作用。其作用机制涉及麦角甾醇生物合成抑制、细胞壁合成干扰、外排泵调控和生物膜形成抑制等多个环节，这种多靶点特征使其在应对真菌耐药性方面具有独特优势。从成药性角度看，该化合物符合类药性规则，具有良好的水溶性和安全性特征（hERG抑制阴性），但Ames试验的弱阳性信号和相对较弱的活性是需要克服的障碍。

展望未来，5-HMFA的研究应聚焦于以下几个方向：一是深入开展构效关系研究，通过系统的结构修饰获得活性更强、选择性更高、安全性更好的衍生物；二是完善药代动力学和毒理学评价，明确其在体内的命运和潜在风险；三是探索联合用药策略，发挥其逆转耐药性的独特价值；四是拓展应用领域，如农业病害防治和生物农药开发。

天然产物一直是药物发现的宝库，5-HMFA的案例再次证明，即使结构简单的天然代谢物也可能蕴含着独特的药理活性和作用机制。随着对真菌耐药性机制的深入理解和药物化学技术的不断进步，5-羟甲基-2-呋喃甲酸及其衍生物有望成为抗真菌药物研发中的重要候选分子，为临床真菌感染的治疗提供新的选择。