产品名称: 4',7-二羟乙基芦丁
英文名: 4',7-Bis(hydroxyethyl)rutoside
中文别名:
英文别名: 4',7-Di-O-(β-hydroxyethyl)rutoside;4',7-Bis(β-hydroxyethyl)rutoside
Cas 号: 13190-91-5
产品编码:BP2412
分子式: C31H38O18
分子量: 698.627
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
4',7-二羟乙基芦丁的HPLC图谱
4',7-二羟乙基芦丁的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
287.89
-0.35
-0.35
4.06
0.47
0.20
低
76.80
4.93
是
否
否
否
有
无
0.0
是
否
是
是
静脉疾病，尤其是慢性静脉功能不全（Chronic Venous Insufficiency, CVI）及其常见临床表现——静脉曲张，是影响全球数百万人的常见血管疾病。其病理生理机制复杂，涉及静脉壁结构重塑、瓣膜功能不全、炎症反应及血流动力学异常。长期以来，药物治疗在缓解症状、延缓疾病进展方面扮演着重要角色。在众多血管活性药物中，来源于天然产物的黄酮类化合物及其衍生物因其良好的疗效和安全性而备受关注。其中，4',7-二羟乙基芦丁（4',7-Bis(hydroxyethyl)rutoside），作为一种半合成的芦丁衍生物，凭借其独特的化学修饰和增强的药理活性，在静脉疾病治疗领域占据了重要地位。
4',7-二羟乙基芦丁，商品名常称为羟乙基芦丁或曲克芦丁（Troxerutin），是芦丁（Rutoside）分子中特定羟基被羟乙基化修饰的产物。这种结构修饰显著改善了原化合物的水溶性和生物利用度，同时增强了其靶向血管内皮细胞的能力。自20世纪60年代被开发以来，羟乙基芦丁已在欧洲、亚洲等多个国家获批用于治疗慢性静脉功能不全、静脉曲张、痔疮以及毛细血管脆性增加引起的各种出血性疾病。其临床价值得到了大量基础研究和临床试验的验证。
本文旨在系统综述4',7-二羟乙基芦丁的化学特性、来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该天然产物衍生物的深入研究和临床合理应用提供全面的科学依据。
4',7-二羟乙基芦丁的化学结构基于经典的黄酮醇苷——芦丁。芦丁由槲皮素（Quercetin）和芸香糖（Rutinose）组成，其结构中存在多个酚羟基。4',7-二羟乙基芦丁则是在芦丁母核的4'位（B环）和7位（A环）的羟基上引入羟乙基（-CH₂CH₂OH）基团。这一修饰赋予了该分子独特的理化性质。
从分子式上看，其精确分子量为698.6270 g/mol，属于中等大小的分子。其脂水分配系数（LogP）为-0.3451，表明该化合物具有较高的亲水性，这与分子结构中存在多个羟基和糖苷键有关。极高的拓扑极性表面积（TPSA）为287.8900 Ų，进一步证实了其强极性特征。这种高水溶性（水溶性参数为4.0609）是其作为注射或口服药物的重要优势，有利于其在血液中的溶解和分布。
在物理形态上，羟乙基芦丁通常为黄色或淡黄色的结晶性粉末，无臭，味微苦。它易溶于水、甲醇和乙醇，微溶于丙酮，几乎不溶于氯仿和乙醚。其水溶液呈中性或弱酸性。该化合物对光、热和空气相对稳定，但在强酸或强碱条件下可能发生水解。值得注意的是，其血脑屏障穿透能力较低，这提示其主要作用于外周血管系统，对中枢神经系统的影响极小，从而降低了相关神经毒性的风险。此外，hERG抑制试验结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.0，提示其不具有明显的致突变性，遗传毒性风险低。这些理化性质和初步安全性数据为其作为临床药物奠定了良好基础。
虽然4',7-二羟乙基芦丁是半合成产物，但其前体物质芦丁广泛存在于自然界多种植物中。芦丁是植物界中分布最广的黄酮苷之一，尤其在芸香科、豆科、蓼科、金丝桃科等植物中含量丰富。常见的富含芦丁的植物来源包括：
工业上生产4',7-二羟乙基芦丁通常采用两步法：
第一步：芦丁的提取与纯化
以槐米为例，经典的提取工艺包括：将槐米粉碎后，用碱性水溶液（如石灰水）渗漉或煎煮，使芦丁以盐的形式溶解。过滤后，向滤液中加入酸（如盐酸）调节pH至酸性，芦丁即沉淀析出。粗品芦丁可通过重结晶或柱层析等方法进一步纯化，得到高纯度的芦丁原料。
第二步：羟乙基化反应
将纯化后的芦丁溶解于碱性水溶液或有机溶剂（如二甲基甲酰胺）中，在碱性催化剂（如氢氧化钠）存在下，与环氧乙烷（或氯乙醇）进行反应。通过控制反应条件（温度、pH、反应时间、环氧乙烷用量），可以选择性地在芦丁的4'和7位羟基上引入羟乙基。反应结束后，通过中和、脱盐、结晶、干燥等步骤，获得最终产品4',7-二羟乙基芦丁。现代生产工艺多采用高效液相色谱（HPLC）技术对反应产物进行监测和纯化，以确保产品的纯度和质量均一性。
4',7-二羟乙基芦丁的药理活性研究主要围绕其在静脉疾病治疗中的核心作用展开，同时也揭示了其抗炎、抗氧化、抗水肿等多重生物学效应。
增强静脉张力与改善静脉功能：这是羟乙基芦丁最核心的药理作用。大量离体血管实验和动物模型研究表明，羟乙基芦丁能够直接作用于静脉壁平滑肌细胞，通过抑制儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的活性，减少去甲肾上腺素的降解，从而延长并增强交感神经对静脉的收缩作用。这导致静脉张力增加，静脉顺应性降低，有效促进静脉回流，减轻血液淤滞。
保护毛细血管，降低通透性：羟乙基芦丁能显著降低毛细血管的通透性，减少血浆蛋白和液体向组织间隙的渗出。其机制与抑制透明质酸酶活性、稳定毛细血管基底膜、以及减少炎症介质（如组胺、缓激肽）引起的血管内皮细胞收缩有关。这种作用对于减轻静脉高压引起的下肢水肿至关重要。
抗炎与抗氧化作用：慢性静脉功能不全本质上是一种炎症性疾病。羟乙基芦丁能够抑制多种炎症介质的产生和释放。它可以通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的表达。同时，作为强效的自由基清除剂，它能直接中和活性氧（ROS），减轻氧化应激对血管内皮细胞的损伤，从而抑制炎症级联反应。
抗水肿作用：基于其降低毛细血管通透性和抗炎作用，羟乙基芦丁在多种水肿模型中均显示出显著的抗水肿效果。临床研究也证实，它能有效减轻慢性静脉功能不全患者的下肢水肿、沉重感、疼痛和夜间痉挛等症状。
抑制血小板聚集与改善微循环：部分研究表明，羟乙基芦丁可以抑制血小板活化因子（PAF）诱导的血小板聚集，降低血液粘稠度，改善红细胞变形能力，从而改善微循环血流，防止微小血栓形成。
近年来，随着分子生物学技术的发展，对4',7-二羟乙基芦丁作用机制的研究已深入到分子和基因水平。其药理作用涉及多个信号通路和分子靶点，特别是在静脉曲张相关的病理过程中，与您提供的靶点列表高度吻合。
对基质金属蛋白酶（MMPs）的调控：静脉壁细胞外基质（ECM）的降解是静脉曲张发生发展的关键环节。MMP2和MMP9是降解IV型胶原和弹性蛋白的主要酶类。在静脉曲张患者中，静脉壁中MMP2和MMP9的表达和活性显著升高，导致血管壁结构弱化。研究表明，羟乙基芦丁能够显著抑制MMP2和MMP9的活性及表达。其机制可能涉及抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和NF-κB通路，从而减少MMP的转录。通过下调MMP2和MMP9，羟乙基芦丁有助于维持静脉壁ECM的完整性，防止血管扩张和瓣膜功能不全。
对炎症因子（TNF-α）的抑制：TNF-α是静脉曲张炎症反应的核心启动因子。它不仅能直接损伤内皮细胞，还能诱导粘附分子表达，促进白细胞浸润，并激活MMPs。羟乙基芦丁通过抑制NF-κB的核转位，有效降低TNF-α的基因转录和蛋白合成。此外，它还可能通过激活Nrf2/ARE抗氧化通路，间接抑制TNF-α介导的炎症信号。
对血管紧张素转换酶（ACE）的影响：肾素-血管紧张素系统（RAS）在血管功能调节中起重要作用。ACE将血管紧张素I转化为强效的血管收缩剂血管紧张素II。在静脉系统中，局部RAS的过度激活与静脉壁增生和纤维化有关。虽然羟乙基芦丁对ACE的直接抑制作用不如经典ACE抑制剂强，但一些研究提示它可能通过干扰ACE的活性或下调其表达，从而部分拮抗血管紧张素II介导的血管收缩和重塑效应，对缓解静脉高压有益。
对转化生长因子-β1（TGF-β1）的调节：TGF-β1是调控细胞外基质合成与降解平衡的关键细胞因子。在静脉曲张的晚期，TGF-β1信号通路的异常激活会导致胶原蛋白（如COL1A1, COL3A1）和弹性蛋白（ELN）的沉积紊乱，引起静脉壁纤维化和僵硬。羟乙基芦丁对TGF-β1的调节具有双向性：在早期炎症阶段，它可能通过抑制TGF-β1的促炎作用；而在纤维化阶段，它可能通过抑制Smad信号通路，减少TGF-β1诱导的胶原过度合成，从而延缓静脉壁的纤维化进程。
对内皮型一氧化氮合酶（NOS3/eNOS）的激活：一氧化氮（NO）是维持血管舒张和内皮功能的重要分子。eNOS（NOS3）是内皮细胞中产生NO的关键酶。静脉曲张患者常伴有eNOS功能紊乱和NO生物利用度降低。研究表明，羟乙基芦丁可以通过激活PI3K/Akt信号通路，促进eNOS的磷酸化，增加NO的生成。NO的增加有助于改善内皮功能，抑制血小板和白细胞粘附，并可能通过cGMP途径调节静脉张力。
对血管内皮生长因子受体（KDR/VEGFR2）的潜在影响：KDR（VEGFR2）是VEGF的主要功能受体，介导血管新生和血管通透性增加。在慢性静脉功能不全中，缺氧和炎症诱导的VEGF表达升高，通过KDR信号导致毛细血管异常增生和通透性增加，加重水肿。一些初步研究提示，羟乙基芦丁可能通过干扰VEGF与KDR的结合或抑制下游信号通路，从而减轻VEGF诱导的血管通透性增加。
综上所述，4',7-二羟乙基芦丁通过多靶点、多通路的作用模式，综合调控静脉壁的结构重塑、炎症反应、血管张力和内皮功能，从而发挥其治疗静脉曲张的药理效应。
基于其理化性质和生物学特性，4',7-二羟乙基芦丁展现出良好的成药性。
成药性优势：
- 高水溶性：LogP为-0.3451，水溶性良好，使其易于制成口服制剂（如片剂、胶囊）和注射剂，且口服后能在胃肠道快速溶解吸收。
- 良好的安全性：如前所述，其血脑屏障穿透性低，降低了中枢神经系统副作用风险；hERG抑制阴性，心脏毒性风险低；Ames试验阴性，遗传毒性风险低。长期临床应用也证实其具有良好的耐受性，不良反应主要为轻微的胃肠道不适。
- 多靶点作用：其作用机制涉及多个与静脉疾病病理生理相关的靶点，使其成为一种综合性的治疗药物，而非单一靶点的拮抗剂。
药代动力学特征：
- 吸收：口服后，羟乙基芦丁在胃肠道吸收迅速。由于其水溶性好，吸收速率较快。但作为黄酮苷类化合物，其绝对生物利用度受到肠道菌群代谢和首过效应的影响，可能不是特别高。然而，其活性代谢产物（如甲基化、硫酸化或葡萄糖醛酸化产物）也可能具有药理活性。
- 分布：吸收后，药物广泛分布于全身组织，尤其对血管壁具有较高的亲和力。其高TPSA和亲水性限制了其通过血脑屏障的能力，主要分布在外周组织。
- 代谢：羟乙基芦丁在体内经历广泛的代谢，主要发生在肝脏和肠道。代谢途径包括：羟乙基基团的氧化、糖苷键的水解（生成苷元）、以及苷元（羟乙基槲皮素）的II相代谢（甲基化、硫酸化、葡萄糖醛酸化）。这些代谢产物可能仍保留一定的生物活性。
- 排泄：药物及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大且极性高，胆汁排泄是其主要清除途径，部分代谢产物经粪便排出体外。血浆半衰期相对较短，通常需要每日多次给药以维持有效血药浓度。
4',7-二羟乙基芦丁已在临床上应用数十年，其疗效和安全性得到了广泛认可。当前，其临床应用主要集中在以下几个方面：
未来展望：
尽管羟乙基芦丁已取得显著成功，但未来的研究和应用仍有广阔空间：
4',7-二羟乙基芦丁作为从天然黄酮芦丁衍生而来的经典血管活性药物，凭借其独特的化学结构、良好的理化性质和卓越的安全性，在静脉疾病治疗领域树立了坚实的地位。其药理作用并非单一，而是通过调控MMP2/9、TNF-α、ACE、TGF-β1、NOS3、KDR等多个与静脉壁重塑、炎症、血管张力和内皮功能密切相关的分子靶点，发挥综合性的治疗效应。从槐米等植物中提取芦丁并进行半合成改造的工艺，也体现了天然产物化学修饰在药物开发中的巨大潜力。
尽管已有数十年的临床应用历史，但对其作用机制的深入探索从未停止。随着分子药理学和药物化学的进步，我们对这个“老药”的认识正在不断深化。未来，通过新剂型开发、联合用药策略探索以及适应症的拓展，4',7-二羟乙基芦丁有望在更广泛的血管疾病治疗中焕发新的生命力，为更多患者带来福祉。其成功经验也为其他天然产物活性成分的成药性改造和临床应用提供了宝贵的范例。
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