橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷
英文名: Hesperetin dihydrochalcone glucoside
中文别名: 橙皮素二氢查尔酮葡萄糖苷
英文别名:
Cas 号: 21940-36-3
产品编码:BP5385
分子式: C₂₂H₂₆O₁₁
分子量: 466.439
来源:
化合物类型: 查尔酮类(Chalcones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷：一种多功能天然黄烷酮的药理学研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病防治中发挥着不可替代的作用。柑橘类水果作为全球消费量最大的水果之一，不仅富含维生素C和膳食纤维，更含有多种具有生物活性的黄酮类化合物。在众多柑橘黄酮中，橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷（Hesperetin dihydrochalcone glucoside，简称HDCG）作为一种特殊的黄烷酮糖苷，近年来引起了药理学界的广泛关注。

橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷属于二氢查耳酮类化合物，是橙皮素（hesperetin）的衍生物。与常见的橙皮苷（hesperidin）不同，HDCG具有独特的二氢查耳酮骨架结构，这一结构特征赋予了其不同于传统黄酮类化合物的生物活性谱。研究表明，HDCG是一种强效且具有口服活性的广谱人类尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活性抑制剂，这一特性使其在药物代谢调控和癌症治疗领域展现出独特的应用潜力。

更为重要的是，HDCG通过多种信号通路发挥其药理作用。它能够激活p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）诱导细胞凋亡，通过抑制核因子κB（NF-κB）受体信号通路促进程序性细胞死亡，同时还能诱导细胞周期停滞于G2/M期。在分子水平上，HDCG可下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达并增强促凋亡蛋白Bax的表达，从而打破肿瘤细胞的生存平衡。此外，该化合物还表现出显著的抗氧化、抗炎和抗癌活性，这些多效性作用使其成为天然产物药理学研究的热点分子。

本综述旨在系统梳理橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，为这一天然产物的深入研究和临床转化提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷的化学结构具有典型的二氢查耳酮骨架特征。其母核结构由两个芳香环（A环和B环）通过一个三碳链连接而成，与经典的黄烷酮结构不同，二氢查耳酮的C环为开环状态，这一结构特征使其分子具有更大的构象灵活性。具体而言，HDCG的A环上7位羟基与葡萄糖基团形成O-糖苷键，生成7-O-葡萄糖苷结构；B环则带有4′-甲氧基和3′-羟基取代基。

从系统命名角度来看，该化合物的完整化学名称为：3′,5-二羟基-4′-甲氧基-二氢查耳酮-7-O-β-D-葡萄糖苷。其分子式为C₂₃H₂₆O₁₁，分子量为466.4390 g/mol。糖基部分为β-D-吡喃葡萄糖，通过糖苷键连接于A环的7位碳原子上，这一糖基化修饰不仅增加了分子的水溶性，还可能影响其与生物靶标的相互作用模式。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定数据，HDCG展现出以下关键理化性质：

脂水分配系数（LogP）为0.2739，表明该化合物具有适度的亲脂性，略偏向于亲水环境。这一特性使其能够在血液中保持较好的溶解状态，同时具备一定的膜渗透能力。拓扑极性表面积（TPSA）为186.3700 Ų，这一数值相对较高，主要归因于分子中多个羟基和糖基氧原子的存在。高TPSA值通常意味着化合物的口服吸收可能受到一定限制，但同时也降低了其穿透血脑屏障的能力。

水溶性参数为4.2565（可能单位为mg/mL或logS），表明HDCG在水溶液中具有较好的溶解性，这与其分子中含有多个极性基团和糖基部分相一致。良好的水溶性是口服药物开发的重要优势，有利于制剂设计和体内吸收。

血脑屏障穿透能力评估为“低”，这与高TPSA值和分子量超过400 Da的特征相符。低血脑屏障穿透性意味着HDCG在中枢神经系统中的分布有限，这在一定程度上减少了潜在的神经毒性风险，但也限制了其在脑部疾病治疗中的应用。

hERG抑制评估为“否”，这是一个积极的成药性指标。hERG钾通道抑制是导致药物性心脏毒性（QT间期延长）的主要原因，HDCG不抑制hERG通道，降低了其心脏毒性风险。Ames试验结果为0.0，表明该化合物在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，遗传毒性风险较低。

综合来看，HDCG的理化性质参数呈现出良好的成药性特征，尤其是低心脏毒性和低遗传毒性风险为其后续开发奠定了安全性基础。

植物来源与提取方法

天然来源分布

橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷主要存在于芸香科（Rutaceae）柑橘属（Citrus）植物中，是柑橘类水果中特有的黄酮类代谢产物。研究表明，HDCG在柑橘果实中的分布具有组织特异性，通常在果皮（尤其是白皮层）和果汁中含量较高。主要来源植物包括：

1. 甜橙（Citrus sinensis）：甜橙果实是HDCG的重要来源，尤其在橙皮和橙汁加工副产物中含量丰富。
2. 葡萄柚（Citrus paradisi）：葡萄柚中同样含有HDCG，其含量受品种、成熟度和生长条件影响。
3. 柠檬（Citrus limon）：柠檬果皮中也检测到HDCG的存在。
4. 柑橘（Citrus reticulata）：宽皮柑橘类水果中HDCG含量因品种而异。

值得注意的是，HDCG在植物体内的生物合成途径涉及黄烷酮的酶促转化。橙皮素首先通过查耳酮异构酶作用形成黄烷酮骨架，随后经过还原反应生成二氢查耳酮结构，最后通过糖基转移酶催化完成7-O-葡萄糖苷化。这一生物合成过程受到植物发育阶段、环境胁迫和采后处理等多种因素的调控。

提取与纯化方法

针对HDCG的提取和纯化，研究者们开发了多种方法，主要包括：

溶剂提取法：利用HDCG在极性溶剂中的良好溶解性，常采用乙醇-水混合溶剂进行提取。优化条件通常为50%-80%乙醇溶液，料液比1:10-1:20，温度40-60°C，提取时间1-3小时。为提高提取效率，可采用超声辅助提取或微波辅助提取技术，这些方法能够破坏植物细胞壁结构，促进目标化合物的释放。

色谱分离技术：粗提物中的HDCG可通过多种色谱技术进行纯化。硅胶柱层析是常用的初步分离手段，采用氯仿-甲醇或乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱系统。对于更高纯度的需求，可采用制备型高效液相色谱（HPLC），使用C18反相色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水为流动相，通过紫外检测器在280-290 nm波长处监测。

高速逆流色谱（HSCCC）：作为一种液-液分配色谱技术，HSCCC在HDCG的分离中展现出独特优势。该方法避免了固体固定相可能导致的不可逆吸附，回收率高，适合大规模制备。

大孔吸附树脂法：利用大孔吸附树脂（如HPD-100、AB-8等）对HDCG进行富集和初步纯化，结合乙醇梯度洗脱，可获得较高纯度的目标化合物。该方法操作简便、成本较低，适合工业化生产。

近年来，随着绿色化学理念的推广，深共晶溶剂（DES）和天然深共晶溶剂（NADES）在黄酮类化合物提取中的应用受到关注。这些新型溶剂具有可设计性、低毒性和生物可降解性，有望成为HDCG提取的环保替代方案。

药理活性研究

抗氧化活性

橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷展现出显著的抗氧化能力，这与其分子结构中的酚羟基密切相关。研究表明，HDCG能够有效清除多种自由基，包括1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2′-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）自由基以及超氧阴离子自由基。其抗氧化机制主要包括：

1. 直接自由基清除：分子中A环和B环上的酚羟基可作为氢原子供体，中和自由基的氧化活性。
2. 金属离子螯合：HDCG的邻二酚羟基结构能够螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应产生的羟基自由基。
3. 抗氧化酶活性调节：HDCG可上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）等内源性抗氧化酶的活性，增强细胞的抗氧化防御系统。

在细胞模型中，HDCG处理能够显著降低氧化应激诱导的活性氧（ROS）水平，保护细胞免受氧化损伤。动物实验进一步证实，HDCG可减轻由四氯化碳、对乙酰氨基酚等化学物质诱导的氧化性肝损伤，降低血清中丙二醛（MDA）含量，提高抗氧化酶活性。

抗炎活性

炎症反应是多种慢性疾病（包括心血管疾病、糖尿病和癌症）的共同病理基础。HDCG在抗炎方面表现出多靶点的调节作用：

抑制促炎介质产生：HDCG能够显著降低脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子的释放。同时，它还能抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的生成，这与其对诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）表达的抑制作用密切相关。

调节炎症信号通路：HDCG通过抑制NF-κB信号通路的活化发挥抗炎作用。具体而言，它能够阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位及其下游炎症基因的转录。此外，HDCG还可抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中的p38和JNK的磷酸化，进一步削弱炎症信号的传导。

在动物炎症模型中，HDCG灌胃给药能够减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀，降低醋酸诱导的毛细血管通透性增加，显示出良好的体内抗炎活性。

抗癌活性

HDCG的抗癌活性是近年来研究的热点，多项研究证实其对多种癌细胞系具有抑制增殖和诱导凋亡的作用：

抑制细胞增殖：HDCG以剂量和时间依赖方式抑制多种癌细胞的增殖，包括乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）、肝癌（HepG2）、结肠癌（HT-29、Caco-2）和肺癌（A549）等细胞系。其半数抑制浓度（IC₅₀）值通常在10-50 μM范围内，因细胞类型而异。

诱导细胞周期停滞：HDCG能够将癌细胞阻滞于G2/M期，这一作用与细胞周期调控蛋白的表达变化有关。研究表明，HDCG处理导致cyclin B1和CDK1表达下调，同时上调p21和p53等细胞周期抑制蛋白的水平，从而阻止细胞进入有丝分裂期。

促进细胞凋亡：HDCG通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）两条途径诱导癌细胞凋亡。在分子层面，HDCG处理导致抗凋亡蛋白Bcl-2表达降低，促凋亡蛋白Bax表达升高，Bax/Bcl-2比值增加，进而促进线粒体膜电位丧失和细胞色素c释放。同时，HDCG还能激活caspase-9和caspase-3，最终导致细胞凋亡的执行。

抑制转移和血管生成：初步研究表明，HDCG能够抑制癌细胞的迁移和侵袭能力，这可能与其对基质金属蛋白酶（MMPs）活性的调节有关。此外，HDCG还显示出抗血管生成活性，能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达和内皮细胞管状结构的形成。

其他药理活性

除上述主要活性外，HDCG还展现出其他有益的药理作用：

肝保护作用：HDCG对多种化学性肝损伤模型具有保护作用，其机制涉及抗氧化、抗炎和抗凋亡等多重途径。

心血管保护：研究表明，HDCG能够改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，降低血脂水平，对动脉粥样硬化具有潜在的防治作用。

代谢调节：HDCG可通过调节AMPK信号通路改善胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取，对2型糖尿病及其并发症显示出改善作用。

作用机制与分子靶点

UGT酶抑制机制

橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷最引人注目的特性之一是其作为广谱人类UGT酶抑制剂的活性。UGT酶是体内最重要的II相药物代谢酶，催化葡萄糖醛酸与内源性物质和外源性化合物的结合反应，促进其排泄。HDCG能够有效抑制多种UGT亚型，包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7等。

分子对接和酶动力学研究表明，HDCG的糖基部分与UGT酶的葡萄糖醛酸结合位点相互作用，而其二氢查耳酮骨架则占据底物结合口袋。这种双重结合模式使其成为竞争性或混合型抑制剂。值得注意的是，HDCG的口服活性使其能够在体内达到有效的UGT抑制浓度，这一特性在药物-药物相互作用研究和癌症化疗增敏中具有重要应用价值。

p38 MAPK信号通路激活

HDCG诱导细胞凋亡的重要机制之一是通过激活p38 MAPK信号通路。p38 MAPK属于应激激活的蛋白激酶家族，在细胞应激反应、炎症和凋亡中发挥关键作用。HDCG处理导致p38 MAPK的磷酸化水平显著升高，进而激活其下游底物，包括活化转录因子2（ATF-2）和MAPK激活蛋白激酶2（MK2）。

p38 MAPK的激活进一步导致线粒体功能障碍，促进细胞色素c释放和caspase级联反应的启动。使用p38特异性抑制剂SB203580能够部分逆转HDCG诱导的凋亡效应，证实了p38 MAPK通路在这一过程中的关键作用。

NF-κB信号通路抑制

NF-κB是调控炎症、细胞存活和增殖的关键转录因子。HDCG通过多种机制抑制NF-κB信号通路：

1. 抑制IκBα磷酸化：HDCG能够阻止IκB激酶（IKK）的活化，减少IκBα的磷酸化和泛素化降解，使NF-κB以非活性形式滞留于细胞质中。
2. 干扰NF-κB核转位：即使部分NF-κB得以释放，HDCG也能干扰其向细胞核的转运过程。
3. 抑制NF-κB与DNA结合：HDCG可直接或间接影响NF-κB与靶基因启动子区域的结合能力。

通过抑制NF-κB活性，HDCG下调了多种NF-κB靶基因的表达，包括抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、XIAP）、细胞周期调节蛋白（cyclin D1）和促炎因子（TNF-α、IL-6、COX-2）等，从而促进癌细胞凋亡并抑制炎症反应。

Bcl-2家族蛋白调控

Bcl-2家族蛋白是调控线粒体凋亡途径的核心分子。HDCG通过调节Bcl-2家族成员的比例来打破癌细胞的生存平衡。具体表现为：

1. 下调Bcl-2表达：HDCG通过转录和转录后水平抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。
2. 上调Bax表达：HDCG增强促凋亡蛋白Bax的转录和蛋白水平。
3. 改变Bax/Bcl-2比值：Bax/Bcl-2比值的升高促进Bax在线粒体外膜上的寡聚化，形成通道，释放凋亡因子。

此外，HDCG还可能影响其他Bcl-2家族成员，如Bid、Bad和Bim的活化状态，进一步放大凋亡信号。

细胞周期调控

HDCG诱导的G2/M期细胞周期停滞涉及多种细胞周期调控因子的变化。研究表明，HDCG处理导致：

1. cyclin B1和CDK1表达下调：cyclin B1-CDK1复合物是驱动细胞进入有丝分裂的关键激酶，其活性降低导致G2/M期阻滞。
2. p21和p53上调：p21作为CDK抑制剂，能够抑制cyclin B1-CDK1复合物的活性；p53作为上游调控因子，参与DNA损伤检查点的激活。
3. Cdc25C磷酸酶活性抑制：Cdc25C负责去除CDK1上的抑制性磷酸基团，其活性受抑制进一步阻止了CDK1的活化。

这些分子事件的协同作用使癌细胞停滞于G2/M期，无法完成有丝分裂，最终诱导细胞凋亡或衰老。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于前述理化性质参数，HDCG展现出较为理想的成药性特征：

类药性评估：根据Lipinski“五规则”，HDCG的分子量（466.44 Da）略高于500 Da的阈值，但仍在可接受范围内；其LogP值（0.27）符合<5的要求；氢键供体数（7个羟基）和氢键受体数（11个氧原子）均未超出规则限制。总体而言，HDCG的类药性良好，具备口服药物的基本特征。

安全性评估：hERG抑制阴性结果和Ames试验阴性结果为其安全性提供了重要支持。此外，低血脑屏障穿透性减少了中枢神经系统毒性的风险。这些安全性特征使HDCG在药物开发中具有显著优势。

水溶性优势：良好的水溶性（4.2565）有利于制剂开发，可制备成口服溶液、片剂或胶囊等多种剂型，无需复杂的增溶技术。

药代动力学特征

尽管关于HDCG的完整药代动力学数据尚不充分，但基于其结构特征和相关化合物的研究，可以推断以下药代动力学特征：

吸收：HDCG的口服活性已被实验证实，表明其能够通过胃肠道吸收。糖基部分可能通过肠道中的糖苷酶水解，生成苷元橙皮素二氢查耳酮，后者可能具有更高的膜渗透性。然而，部分HDCG也可能以完整糖苷形式通过主动转运机制被吸收。

分布：HDCG在体内分布广泛，但由于其低血脑屏障穿透性，中枢神经系统中的分布有限。其较高的血浆蛋白结合率可能影响游离药物浓度和药效学表现。

代谢：作为UGT酶抑制剂，HDCG本身可能经历广泛的II相代谢，包括葡萄糖醛酸化和硫酸化。此外，肠道菌群可能参与其糖苷键的水解，生成苷元代谢物。值得注意的是，HDCG对UGT酶的抑制作用可能导致其自身代谢减慢，同时影响其他药物的代谢清除。

排泄：HDCG及其代谢物主要通过胆汁和尿液排泄。糖基化代谢物倾向于经胆汁排泄进入肠道，可能经历肠肝循环，延长其在体内的作用时间。

药物相互作用潜力

HDCG作为广谱UGT酶抑制剂，具有显著的药物相互作用潜力。与主要经UGT代谢的药物（如伊立替康、对乙酰氨基酚、吗啡、非甾体抗炎药等）合用时，可能增加这些药物的全身暴露量和毒性风险。这一特性在癌症化疗中可能被利用作为增敏策略，但在常规用药中需要谨慎评估。

此外，HDCG对p38 MAPK和NF-κB信号通路的调节作用也可能与其他靶向药物产生协同或拮抗效应，需要进一步的系统研究。

临床应用前景与展望

潜在治疗领域

基于HDCG的多效药理活性，其在以下治疗领域展现出广阔的应用前景：

癌症治疗：HDCG通过诱导凋亡、阻滞细胞周期和抑制转移等多重机制发挥抗癌作用，可作为化疗增敏剂或辅助治疗药物。特别是其UGT抑制活性，可用于提高伊立替康等UGT底物类化疗药物的疗效，降低其剂量限制性毒性（如迟发性腹泻）。此外，HDCG对多种信号通路的调控作用使其可能克服肿瘤的耐药性。

炎症性疾病：HDCG的抗炎活性使其在炎症性肠病、类风湿性关节炎、哮喘等慢性炎症性疾病的治疗中具有潜在价值。其口服活性和良好的安全性特征使其适合长期用药。

代谢性疾病：HDCG的抗氧化和代谢调节作用提示其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、2型糖尿病和肥胖症等代谢综合征相关疾病中的治疗潜力。

肝脏保护：HDCG对化学性肝损伤的保护作用为其在药物性肝损伤、酒精性肝病等肝脏疾病的防治中提供了科学依据。

开发挑战与策略

尽管HDCG具有诸多优势，但其临床转化仍面临一些挑战：

生物利用度优化：虽然HDCG具有口服活性，但其绝对生物利用度可能有限。通过制剂技术（如纳米脂质体、磷脂复合物、固体分散体等）提高其口服吸收，或开发前药策略改善其药代动力学特征，是值得探索的方向。

作用机制深入解析：HDCG的多靶点作用既是优势也是挑战。需要利用系统生物学和网络药理学方法，全面解析其作用靶点网络，明确主要和次要作用机制，为精准应用提供理论指导。

安全性系统评价：尽管初步安全性数据良好，但长期毒性、生殖毒性和致癌性等系统评价仍需开展。特别是其UGT抑制活性可能导致的药物相互作用风险，需要在临床前和临床研究中充分评估。

构效关系研究：通过合成HDCG的结构类似物，系统研究其化学结构与生物活性之间的关系，有助于发现活性更强、选择性更高的先导化合物。

未来研究方向

展望未来，HDCG的研究可在以下方向深入拓展：

1. 结构修饰与优化：基于HDCG的母核结构，通过化学合成或生物转化方法，设计合成具有更高活性和更好药代动力学特性的衍生物。
2. 联合用药研究：系统评价HDCG与临床常用药物的联合应用效果，探索最佳配伍方案和协同作用机制。
3. 纳米药物递送系统：开发基于HDCG的纳米制剂，提高其靶向性和治疗效果，降低全身毒性。
4. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究基础上，推动HDCG进入临床试验，验证其在特定疾病中的疗效和安全性。
5. 天然产物资源开发：优化柑橘加工副产物中HDCG的提取工艺，实现资源的可持续利用和产业化开发。

结语

橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷作为一种源自柑橘类水果的天然黄烷酮糖苷，以其独特的化学结构和多效药理活性，在天然产物药理学领域占据重要地位。本综述系统梳理了该化合物的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制和成药性特征，揭示了其作为UGT酶抑制剂、p38 MAPK激活剂和NF-κB抑制剂的分子药理学基础。

HDCG通过调节Bcl-2/Bax平衡、诱导G2/M期细胞周期停滞和激活caspase级联反应等多种机制发挥抗癌活性，同时兼具抗氧化、抗炎和肝保护等多重药理作用。其良好的安全性特征（低hERG抑制风险、无遗传毒性）和口服活性为其临床转化奠定了重要基础。

然而，从实验室发现到临床应用仍面临诸多挑战，包括生物利用度优化、作用机制深入解析和安全性系统评价等。未来，随着结构修饰、制剂技术和临床研究的不断推进，HDCG有望发展成为治疗癌症、炎症性疾病和代谢性疾病的新型天然药物候选分子。对柑橘加工副产物中HDCG的高效提取和利用，也将促进天然产物资源的可持续开发和循环经济模式的建立。

总之，橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷代表了天然产物药物发现中的一个重要范例，其从植物化学到分子药理学的系统研究，不仅丰富了我们对黄酮类化合物生物活性的认识，也为开发基于天然产物的新型治疗策略提供了科学依据和理论指导。