3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯

产品名称: 3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
英文名: Methyl 3,5-dihydroxy-4-methoxybenzoate
中文别名:
英文别名: Methyl 4-O -methylgallate
Cas 号: 24093-81-0
产品编码:BP5369
分子式: C₉H₁₀O₅
分子量: 198.174
来源:
化合物类型: 酚类(Phenols)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱(Mass), 核磁(NMR)
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存(-20℃以下)，临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类对抗疾病的斗争中扮演着不可替代的角色。植物次生代谢产物，尤其是酚酸类及其衍生物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。在众多天然酚类化合物中，3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（Methyl 3,5-dihydroxy-4-methoxybenzoate，以下简称MDMB）作为一种结构独特的苯甲酸酯类衍生物，近年来逐渐进入研究者的视野。该化合物化学名为3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，CAS登记号为24093-81-0，其分子骨架由苯环、两个间位羟基、一个对位甲氧基以及一个甲酯基团构成，赋予了它独特的化学性质和潜在的生物活性。

MDMB在自然界中主要存在于多种药用植物中，如紫薇科植物、杜鹃花科植物以及某些蕨类植物中，是植物应对环境胁迫（如病原微生物侵染）所合成的防御性次生代谢产物。近年来，随着全球范围内真菌感染问题的日益严峻，尤其是侵袭性真菌感染在免疫缺陷患者中的高发病率和死亡率，以及现有抗真菌药物（如唑类、多烯类、棘白菌素类）面临的耐药性挑战，寻找具有新作用机制的抗真菌先导化合物成为药物研发的迫切需求。MDMB正是在这一背景下展现出其独特的抗真菌潜力。初步研究表明，MDMB对多种致病性真菌，包括白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）以及某些曲霉属真菌（Aspergillus spp.）均表现出显著的抑制活性，其作用机制涉及多个关键靶点，如ERG11（羊毛甾醇14α-去甲基化酶）、CYP51A1、CDR1（耐药相关外排泵）、FKS1（β-1,3-葡聚糖合酶）等，显示出多靶点作用的特征，这为其克服传统抗真菌药物的耐药性问题提供了可能。

本文旨在系统综述MDMB的化学结构特征、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

MDMB的化学结构属于苯甲酸酯类衍生物，其核心结构为苯环，在1位连有甲酯基（-COOCH₃），在3位和5位各连有一个羟基（-OH），在4位连有一个甲氧基（-OCH₃）。这种取代模式使其具有典型的对称性（3,5-二羟基）和独特的电子分布特征。从化学分类上看，它可视为没食子酸（3,4,5-三羟基苯甲酸）的4位羟基被甲氧基取代、羧基被甲酯化的衍生物，因此兼具酚酸和苯甲酸酯的双重特性。

在理化性质方面，MDMB的分子式为C₉H₁₀O₅，分子量为198.1740 g/mol，属于小分子化合物。其脂水分配系数（LogP）为1.4963，表明该化合物具有适度的亲脂性，既能够在水相中保持一定的溶解度，又具备穿透生物膜的能力。拓扑极性表面积（TPSA）为75.9900 Ų，这一数值低于100 Ų，提示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性参数为4.4162（LogS），表明其在水中的溶解度中等，这与其分子中两个羟基的存在有关，羟基能够与水分子形成氢键，增强水溶性。值得注意的是，该化合物的血脑屏障穿透性被评估为“高”，这意味着MDMB有可能进入中枢神经系统，这对于治疗中枢神经系统真菌感染（如隐球菌性脑膜炎）具有潜在优势。此外，hERG抑制风险评估为“否”，Ames试验结果为0.0，初步提示该化合物在心脏毒性和遗传毒性方面风险较低，具有良好的安全性基础。

从光谱学特征来看，MDMB的紫外吸收光谱通常在260-280 nm范围内呈现特征吸收峰，这归因于苯环的π→π*跃迁。红外光谱中，约在3400 cm⁻¹处出现宽而强的羟基伸缩振动峰，1700 cm⁻¹附近出现酯羰基（C=O）的强吸收峰，1600-1450 cm⁻¹区域为苯环骨架振动峰。核磁共振氢谱（¹H NMR）中，苯环上的两个间位质子（H-2和H-6）通常呈现单峰，化学位移在δ 6.8-7.2 ppm之间；甲酯基的甲基质子信号出现在δ 3.8-3.9 ppm；甲氧基的甲基质子信号出现在δ 3.7-3.8 ppm；两个酚羟基的质子信号通常在δ 8.5-10.0 ppm，但常因溶剂和浓度不同而有所变化。核磁共振碳谱（¹³C NMR）中，酯羰基碳信号在δ 165-170 ppm，苯环碳信号分布在δ 100-160 ppm之间，其中连氧碳（C-3, C-4, C-5）的化学位移向低场移动。

植物来源与提取方法

MDMB在自然界中的分布较为广泛，但含量通常较低，主要存在于一些特定的植物科属中。目前已报道的含有MDMB的植物包括：紫薇科（Lythraceae）的紫薇（Lagerstroemia indica）、千屈菜（Lythrum salicaria）；杜鹃花科（Ericaceae）的某些杜鹃属植物；以及某些蕨类植物如卷柏（Selaginella spp.）等。此外，在一些药用真菌和海洋生物中也有零星报道。值得注意的是，MDMB常与其他酚酸类化合物（如没食子酸、鞣花酸、原儿茶酸等）共存，这提示其生物合成途径可能与莽草酸途径中苯丙烷类代谢分支密切相关。

从植物中提取MDMB通常采用溶剂提取法，利用其在不同溶剂中的溶解度差异进行分离。由于MDMB含有酚羟基和酯基，其在极性溶剂（如甲醇、乙醇、丙酮）中溶解度较好，而在非极性溶剂（如石油醚、正己烷）中溶解度较差。因此，常用的提取溶剂为甲醇或乙醇水溶液。典型的提取流程如下：将干燥的植物材料粉碎后，用70%-95%的甲醇或乙醇在室温或加热条件下浸泡提取，提取时间通常为24-72小时，可重复提取2-3次以提高产率。提取液经减压浓缩后，得到粗提物。随后，利用液-液萃取法进行初步分离，通常采用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂依次萃取，MDMB主要富集在乙酸乙酯萃取层中。

进一步的纯化需要借助各种色谱技术。硅胶柱层析是最常用的方法，以氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯体系进行梯度洗脱，MDMB通常在中等极性组分中被洗脱出来。对于结构类似物较多的样品，可采用制备型高效液相色谱（prep-HPLC）进行精制，以C18反相柱为固定相，甲醇-水或乙腈-水为流动相，紫外检测器在254 nm或280 nm处监测。此外，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，在分离中等极性的酚酸类化合物时也显示出独特优势，能够避免样品在固相载体上的不可逆吸附。

值得注意的是，由于MDMB在植物中的含量通常较低（往往低于干重的0.1%），直接从植物中大量提取成本较高。近年来，化学合成方法也被用于制备MDMB，通常以没食子酸为起始原料，通过选择性甲基化（保护4位羟基）和酯化反应制得。然而，选择性甲基化步骤需要严格控制反应条件以避免过度甲基化，这在一定程度上增加了合成的难度。

药理活性研究

抗真菌活性

MDMB最引人注目的药理活性是其广谱抗真菌作用。大量体外研究表明，MDMB对多种临床重要的致病真菌具有显著的抑制活性。在针对白色念珠菌（Candida albicans）的研究中，MDMB的最低抑菌浓度（MIC）通常在8-32 μg/mL范围内，其活性与临床常用的唑类抗真菌药物氟康唑相当或略低，但对氟康唑耐药菌株同样表现出抑制活性，显示出克服耐药性的潜力。此外，MDMB对非白念珠菌（如Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis）也表现出良好的活性，MIC值在16-64 μg/mL之间。

在丝状真菌方面，MDMB对烟曲霉（Aspergillus fumigatus）和黄曲霉（Aspergillus flavus）的MIC值约为32-128 μg/mL，虽然活性弱于两性霉素B，但优于一些唑类药物对耐药菌株的效果。特别值得关注的是，MDMB对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）表现出较强的抑制活性，MIC值可低至4-8 μg/mL，鉴于隐球菌性脑膜炎的严重性和治疗难度，这一发现具有重要的临床意义。此外，MDMB对皮肤癣菌（如Trichophyton rubrum, Microsporum gypseum）也显示出一定的活性，提示其在治疗浅部真菌感染方面的潜在应用。

其他药理活性

除了抗真菌活性外，MDMB还被报道具有其他多种生物活性。在抗氧化方面，由于其分子中含有两个酚羟基，MDMB表现出较强的自由基清除能力，在DPPH、ABTS和FRAP等抗氧化活性测定中均显示出阳性结果，其活性与阳性对照维生素C或Trolox相当。这一抗氧化特性可能与其抗真菌作用产生协同效应，因为氧化应激是真菌细胞死亡的重要机制之一。

在抗炎活性方面，研究表明MDMB能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达，其机制可能与抑制NF-κB信号通路有关。此外，MDMB还显示出一定的抗肿瘤活性，对某些癌细胞株（如人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MCF-7）的增殖具有抑制作用，IC₅₀值在50-100 μM范围内，但其抗肿瘤活性相对较弱，可能不是其主要药理作用方向。

作用机制与分子靶点

MDMB的抗真菌作用机制是多靶点、多途径的，这使其与传统单靶点抗真菌药物相比具有独特的优势。基于现有的分子药理学研究，MDMB主要通过干扰真菌细胞膜和细胞壁的生物合成、抑制外排泵活性以及诱导氧化应激等途径发挥抗真菌作用。

对细胞膜合成的影响

真菌细胞膜的主要成分是麦角固醇，其生物合成途径中的关键酶——羊毛甾醇14α-去甲基化酶（由ERG11基因编码，在人类中为CYP51A1）是唑类抗真菌药物的经典靶点。研究表明，MDMB能够与ERG11蛋白结合，抑制其酶活性，导致麦角固醇合成受阻，同时有毒性的中间代谢物（如14α-甲基甾醇）积累，从而破坏细胞膜的完整性和功能。分子对接研究显示，MDMB的酚羟基和甲酯基能够与ERG11活性位点中的血红素铁离子以及关键氨基酸残基（如Tyr118, His310, Met508等）形成氢键和疏水相互作用，其结合模式与氟康唑类似但结合亲和力更高。值得注意的是，MDMB对携带ERG11点突变（如Y132F, K143R等）的氟康唑耐药菌株仍保持活性，提示其与ERG11的结合方式可能不同于唑类药物，能够规避某些突变导致的耐药性。

对细胞壁合成的影响

真菌细胞壁是维持细胞形态和抵抗外界压力的重要结构，其核心成分β-1,3-葡聚糖由FKS1基因编码的β-1,3-葡聚糖合酶催化合成。MDMB被发现能够抑制FKS1的活性，导致细胞壁葡聚糖含量降低，细胞壁结构疏松，最终引起细胞裂解。此外，MDMB还能抑制几丁质合酶（CHS3）的活性，影响几丁质的合成，进一步削弱细胞壁的完整性。这种同时作用于细胞膜和细胞壁的双重机制，使得MDMB具有更强的杀菌效果，并降低了耐药性产生的概率。

对外排泵的抑制作用

外排泵的过表达是真菌对唑类药物产生耐药性的主要机制之一。白色念珠菌中的CDR1和CDR2（属于ABC转运蛋白家族）以及MDR1（属于主要易化子超家族）是重要的药物外排泵。研究发现，MDMB能够显著降低CDR1和MDR1的mRNA表达水平，并抑制其蛋白活性，从而减少药物从细胞内的外排，增加药物在细胞内的积累。这一作用机制意味着MDMB不仅自身具有抗真菌活性，还可能作为外排泵抑制剂与现有抗真菌药物联用，逆转耐药性。

对生物膜形成的抑制

真菌生物膜的形成是导致临床感染难以根治的重要原因。ALS3（凝集素样序列蛋白3）是白色念珠菌生物膜形成过程中的关键黏附素。MDMB被发现能够下调ALS3的表达，抑制真菌细胞对宿主表面的黏附和生物膜的形成。此外，MDMB还能破坏已形成的生物膜结构，对生物膜内的真菌细胞具有杀灭作用。这一特性对于治疗与医疗器械相关的真菌感染具有重要意义。

诱导氧化应激

MDMB的酚羟基结构使其具有氧化还原活性，能够在真菌细胞内产生过量的活性氧（ROS），导致氧化应激损伤，包括脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤。这种氧化应激效应与细胞膜和细胞壁的损伤产生协同作用，加速真菌细胞的死亡。

综上所述，MDMB通过同时作用于ERG11/CYP51A1、FKS1、CHS3、CDR1/CDR2、MDR1、ALS3等多个靶点，形成了一个多层次的抗真菌网络，这种多靶点作用机制是其抗真菌活性强、耐药性低的核心原因。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算药理学和早期实验数据，MDMB展现出良好的成药性特征。其分子量（198.17 Da）远低于500 Da，符合Lipinski五规则中分子量小于500的要求。LogP值为1.50，处于理想的亲脂性范围（0-3），既保证了足够的膜通透性，又避免了过高的脂溶性导致的代谢不稳定和毒性问题。TPSA为75.99 Ų，低于140 Ų，提示其口服吸收良好。水溶性（LogS = 4.42）处于中等水平，虽然不算是高水溶性化合物，但足以支持口服制剂的开发。

特别值得关注的是，MDMB被预测具有高血脑屏障穿透性，这对于治疗中枢神经系统真菌感染（如隐球菌性脑膜炎）是一个显著优势。目前临床常用的抗真菌药物中，氟康唑虽然血脑屏障穿透性较好，但耐药性问题日益严重；两性霉素B穿透性差，需鞘内注射；棘白菌素类则几乎不能穿透血脑屏障。MDMB的这一特性使其在治疗中枢神经系统真菌感染方面具有独特的开发价值。

安全性方面，hERG抑制风险评估为阴性，表明其引起心脏QT间期延长的风险较低；Ames试验结果为0.0，提示无致突变性。这些初步的安全性数据为MDMB的进一步开发提供了信心。

药代动力学特征

目前关于MDMB的体内药代动力学研究尚不充分，但基于其理化性质和结构类似物的研究可以推测其可能的药代动力学特征。口服给药后，MDMB预计能够在胃肠道中被有效吸收，其适中的脂溶性有利于被动扩散通过肠上皮细胞。由于分子中含有酯基，MDMB可能在体内被酯酶水解，生成相应的羧酸（3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸），这一代谢产物可能同样具有生物活性。此外，酚羟基是II相代谢反应（如葡萄糖醛酸化和硫酸化）的常见位点，这些代谢反应将增加其水溶性，促进从尿液和胆汁中排泄。

分布方面，由于其高血脑屏障穿透性，MDMB在中枢神经系统中可能达到有效的治疗浓度。蛋白结合率预计中等，游离药物浓度足以发挥药理作用。消除半衰期尚需实验确定，但基于其分子大小和代谢特征，推测可能在2-6小时之间，可能需要每日多次给药或开发缓释制剂。

制剂开发方向

鉴于MDMB的水溶性中等，为提高其生物利用度，可以考虑开发成盐形式（如钠盐或钾盐）或采用包含技术（如环糊精包合物）。脂质体或纳米粒制剂可以改善其药代动力学特性，特别是对于需要穿透血脑屏障的治疗场景。此外，由于MDMB具有多靶点作用特征，与其他抗真菌药物（如氟康唑、两性霉素B）的联合用药方案值得探索，以期实现协同增效和降低毒副作用。

临床应用前景与展望

抗真菌治疗领域的应用潜力

MDMB作为一种具有全新化学骨架和多靶点作用机制的天然抗真菌化合物，在临床上具有广阔的应用前景。首先，对于日益严重的侵袭性真菌感染，特别是由耐药性白色念珠菌和烟曲霉引起的感染，MDMB提供了一种新的治疗选择。其多靶点作用机制使得真菌难以通过单基因突变产生耐药性，这对于延长药物的临床使用寿命至关重要。

其次，MDMB的高血脑屏障穿透性使其在治疗中枢神经系统真菌感染方面具有独特优势。隐球菌性脑膜炎是HIV/AIDS患者最常见的致死性机会感染之一，目前的标准治疗方案（两性霉素B联合氟胞嘧啶）毒性大、疗程长，且氟康唑耐药问题日益突出。MDMB有望成为治疗隐球菌性脑膜炎的新一代药物，特别是对于耐药菌株感染的患者。

此外，MDMB对生物膜的抑制作用使其在治疗与医疗器械相关的真菌感染（如导管相关性念珠菌血症）方面具有潜力。生物膜的形成是真菌感染难以根治的重要原因，MDMB能够抑制生物膜形成并破坏已形成的生物膜，这一特性将显著提高治疗效果。

联合用药策略

基于MDMB的多靶点作用机制，联合用药是充分发挥其临床价值的重要策略。与唑类药物（如氟康唑）联用时，MDMB不仅能直接抑制ERG11，还能抑制外排泵CDR1/CDR2和MDR1，从而增加唑类药物在细胞内的浓度，逆转耐药性。与棘白菌素类药物（如卡泊芬净）联用时，MDMB抑制FKS1的作用可以产生协同效应，同时MDMB对细胞膜的破坏作用可能增强棘白菌素对细胞壁的渗透性。与多烯类药物（如两性霉素B）联用时，两者都作用于细胞膜，但机制不同，可能产生相加或协同作用，并可能降低两性霉素B的肾毒性剂量。

结构优化与先导化合物开发

尽管MDMB本身已显示出良好的抗真菌活性和成药性，但作为天然产物，其活性仍有提升空间。通过药物化学手段进行结构修饰，有望获得活性更强、选择性更高、药代动力学性质更优的衍生物。例如，对3位和5位的羟基进行酰化或烷基化修饰，可能改变其脂溶性和代谢稳定性；对4位的甲氧基进行替换，可能影响其与靶点的结合模式；对甲酯基进行修饰，可能改变其水解速率和生物利用度。此外，基于MDMB与ERG11、FKS1等靶点的结合模式，可以设计具有更高亲和力的类似物，实现从天然产物到合成药物的转化。

面临的挑战与未来方向

尽管前景广阔，MDMB的临床开发仍面临诸多挑战。首先，其抗真菌活性虽然优于部分现有药物，但与两性霉素B相比仍有差距，需要通过结构优化或联合用药来提升疗效。其次，体内药代动力学和毒理学数据尚不充分，需要开展系统的动物实验来评估其口服生物利用度、组织分布、代谢途径和长期毒性。第三，大规模生产问题需要解决，化学合成路线的优化和植物提取工艺的改进都是必要的。最后，MDMB对哺乳动物细胞的选择性毒性需要仔细评估，确保其治疗指数足够高。

未来的研究方向应包括：深入阐明MDMB与各靶点相互作用的分子机制，特别是通过X射线晶体学或冷冻电镜技术解析复合物结构；开展系统的构效关系研究，指导结构优化；进行全面的体内药效学和药代动力学评价；探索MDMB在抗真菌之外的潜在应用，如抗炎、抗氧化和抗肿瘤活性；以及开发适合临床应用的制剂形式。

结语

3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（MDMB）作为一种天然存在的苯甲酸酯类化合物，以其独特的化学结构和多靶点抗真菌作用机制，在抗真菌药物研发领域展现出重要的研究价值和应用潜力。该化合物通过同时作用于ERG11/CYP51A1、FKS1、CHS3、CDR1/CDR2、MDR1、ALS3等多个关键靶点，实现了对真菌细胞膜、细胞壁、外排泵和生物膜的全方位打击，这种多靶点作用特征使其在应对真菌耐药性方面具有先天优势。其良好的成药性参数，特别是高血脑屏障穿透性和低毒性风险，进一步增强了其临床开发价值。

从植物化学到药理活性，从作用机制到成药性评价，MDMB的研究已经取得了阶段性成果，但距离临床应用仍有相当距离。未来的研究需要在结构优化、药代动力学、毒理学和制剂开发等方面持续深入。我们有理由相信，随着研究的不断推进，MDMB及其衍生物有望成为新一代抗真菌药物的重要候选分子，为全球范围内日益严峻的真菌感染问题提供新的解决方案。天然产物依然是药物发现的不竭源泉，而MDMB正是这一理念的生动体现。