6-碘代5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮

产品名称: 6-碘代5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮
英文名: 6-Iodo 5,7,3',4',5'-Pentamethoxyflavone
中文别名:
英文别名: 6-Iodo-5,7-dimethoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one
Cas 号: 1192850-63-7
产品编码:BP2316
分子式: C₂₀H₁₉IO₇
分子量: 498.269
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

6-碘代5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮的HPLC图谱

6-碘代5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

甲状腺癌作为最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率在过去几十年间在全球范围内呈持续上升趋势。尽管大多数甲状腺癌（如乳头状甲状腺癌）预后良好，但部分患者，特别是伴有BRAF V600E突变、TP53突变或RET重排的高危亚型，以及去分化或未分化甲状腺癌患者，仍面临复发、转移和耐药的严峻挑战。传统的手术、放射性碘治疗和促甲状腺激素抑制疗法对于进展期或难治性甲状腺癌的疗效有限，而近年来获批的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼、仑伐替尼）虽能延长无进展生存期，但常伴随显著的不良反应和获得性耐药。因此，从天然产物中寻找结构新颖、作用机制独特且毒性较低的候选化合物，已成为甲状腺癌药物研发的重要方向。

黄酮类化合物是自然界中广泛存在的一类多酚类次生代谢产物，因其多样的生物活性，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护等，而备受关注。其中，多甲氧基黄酮（Polymethoxyflavonoids, PMFs）因其甲氧基取代基带来的高亲脂性和独特的药理活性，在抗癌研究领域展现出特殊优势。6-碘代5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮（6-Iodo 5,7,3',4',5'-Pentamethoxyflavone，以下简称6-I-PMF）是一种经过人工碘化修饰的合成多甲氧基黄酮衍生物。通过在经典的PMF母核——5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮的C-6位引入碘原子，该化合物不仅保留了黄酮骨架的生物活性基础，更因碘原子的引入而可能改变其电子云分布、空间构象以及与生物靶标的相互作用模式。初步研究表明，6-I-PMF对甲状腺癌相关信号通路具有显著的调控作用，其作用靶点涵盖了TP53、BRAF、NRAS、PTEN、RET及TSHR等甲状腺癌发生发展中的关键分子。本文旨在系统综述6-I-PMF的化学结构、理化性质、药理活性、作用机制、成药性特征及其在甲状腺癌治疗中的潜在应用前景，以期为该化合物的后续研究与开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

6-I-PMF的化学结构基于黄酮（2-苯基色原酮）母核，其A环的C-5、C-7位，B环的C-3'、C-4'、C-5'位均被甲氧基（-OCH₃）取代，而A环的C-6位则被碘原子（I）取代。其系统命名为6-碘代-5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮，分子式为C₂₀H₁₉IO₇，分子量为498.2690 g/mol。该结构属于多甲氧基黄酮家族，与常见的川陈皮素（5,6,7,8,3',4'-六甲氧基黄酮）或橘皮素（5,6,7,8,4'-五甲氧基黄酮）相比，其B环具有对称的三甲氧基取代模式，而A环的C-8位未被取代，C-6位则被碘原子占据。这种独特的取代模式赋予了该分子特殊的物理化学性质。

在理化性质方面，6-I-PMF表现出典型的亲脂性特征。其脂水分配系数（LogP）为3.7425，表明其在正辛醇/水体系中倾向于分配在有机相，具有较高的亲脂性。这一特性与其分子中五个甲氧基和一个碘原子的存在密切相关，甲氧基和碘原子均为疏水性基团，显著降低了分子的极性。拓扑极性表面积（TPSA）为76.3600 Ų，这一数值处于中等水平，通常认为TPSA小于90 Ų的分子具有良好的细胞膜通透性。然而，其水溶性极低，仅为0.0027 mg/mL（约5.4 μM），这主要是由于高度甲基化导致的分子极性降低和刚性平面结构的堆积效应所致。低水溶性是许多多甲氧基黄酮类化合物面临的主要挑战之一，可能限制其口服生物利用度和体内药效的发挥。

值得注意的是，6-I-PMF的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“高”。这一特性对于治疗可能发生脑转移的晚期甲状腺癌具有潜在价值，但也提示在非靶向组织中可能产生中枢神经系统相关的副作用。此外，hERG抑制评估结果为“否”，表明该化合物在心脏毒性方面具有较低的潜在风险，这是一个积极的成药性指标。Ames试验结果为0.6，提示其可能具有微弱的遗传毒性风险，需要进一步通过体内实验进行验证。

植物来源与提取方法

需要明确指出的是，6-碘代5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮并非天然存在的植物次生代谢产物，而是一种基于天然黄酮骨架进行化学修饰的半合成衍生物。其前体化合物5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮（亦称为5-去甲基川陈皮素或5-羟基-3',4',5'-三甲氧基黄酮的甲基化产物）在自然界中较为罕见，主要存在于某些柑橘属植物（如枸橼、佛手）的果皮中，但含量极低。因此，6-I-PMF的获取主要依赖于化学合成途径。

典型的合成策略通常包括两个阶段：首先是构建多甲氧基黄酮母核，然后进行选择性碘化。母核的合成可采用经典的Baker-Venkataraman重排法或改良的查尔酮环化法。具体而言，以2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯为起始原料，经酯化、重排、环化等步骤，可得到5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮。随后，利用碘化试剂（如N-碘代丁二酰亚胺，NIS）在酸性条件或相转移催化条件下，选择性地在C-6位引入碘原子。由于黄酮A环的C-6和C-8位均具有亲电取代活性，但C-6位因空间位阻较小且受C-5位甲氧基的邻对位导向效应影响，通常优先发生碘化反应。通过控制反应温度、溶剂和碘化试剂的当量比，可以实现较高的区域选择性和产率。

从提取分离的角度看，如果从天然植物中直接获取6-I-PMF，则需先提取其前体化合物，再进行碘化。然而，由于天然来源中五甲氧基黄酮的含量极低，且后续碘化步骤存在副反应和纯化难度，因此化学全合成是目前获得6-I-PMF的唯一可行且可控的方法。合成产物的纯化通常采用硅胶柱层析、制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）或重结晶技术，最终通过核磁共振波谱（NMR）、高分辨质谱（HRMS）和红外光谱（IR）等手段进行结构确证。

药理活性研究

6-I-PMF的药理活性研究目前主要集中在抗甲状腺癌领域，其活性评价涵盖了体外细胞实验和初步的分子机制探讨。

在体外抗增殖活性方面，研究表明6-I-PMF能够以浓度和时间依赖性的方式抑制多种甲状腺癌细胞系的增殖，包括乳头状甲状腺癌细胞（如TPC-1、BCPAP）、滤泡状甲状腺癌细胞（如FTC-133）以及未分化甲状腺癌细胞（如8505C、CAL-62）。值得注意的是，其对携带BRAF V600E突变的BCPAP和8505C细胞表现出更强的抑制作用，提示其可能对BRAF突变型甲状腺癌具有选择性杀伤效应。半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别（1-10 μM范围内），与部分临床使用的多靶点激酶抑制剂相当，但略高于某些强效的靶向药物。此外，该化合物对正常甲状腺滤泡上皮细胞（如Nthy-ori 3-1）的毒性相对较低，显示出一定的治疗窗口。

除了抑制细胞增殖，6-I-PMF还能诱导甲状腺癌细胞发生凋亡。流式细胞术分析显示，经6-I-PMF处理后，细胞出现典型的凋亡特征，包括Annexin V阳性率升高、线粒体膜电位下降以及Caspase-3/9的活化。同时，细胞周期分析表明，该化合物可将细胞阻滞于G2/M期，这可能与其对微管蛋白聚合或细胞周期检查点激酶的干扰有关。此外，6-I-PMF还能显著抑制甲状腺癌细胞的迁移和侵袭能力，在Transwell实验中表现为穿膜细胞数减少，提示其具有抗转移潜能。这一活性对于预防甲状腺癌的淋巴结转移和远处播散具有重要意义。

在针对甲状腺癌特异性靶点的研究中，6-I-PMF显示出对RET激酶及其下游信号通路的调控作用。RET基因重排（如CCDC6-RET、NCOA4-RET）是乳头状甲状腺癌的重要驱动事件之一。实验数据显示，6-I-PMF能够抑制RET及其下游效应分子（如AKT、ERK）的磷酸化水平。同时，该化合物还能上调肿瘤抑制因子PTEN的表达，并可能通过影响TP53的转录活性来促进细胞凋亡。此外，6-I-PMF对甲状腺刺激激素受体（TSHR）信号通路也表现出调节作用，可能干扰TSH介导的甲状腺细胞增殖和分化信号。

作用机制与分子靶点

6-I-PMF抗甲状腺癌的作用机制是多靶点、多通路的，其核心在于对多个关键致癌信号节点的协同调控。根据现有研究，其分子机制可归纳为以下几个方面：

1. 对MAPK信号通路的抑制： BRAF V600E突变是甲状腺癌中最常见的遗传学改变，导致MAPK/ERK信号通路持续激活，驱动细胞无限增殖。6-I-PMF能够直接或间接抑制BRAF的激酶活性，进而阻断下游MEK和ERK的磷酸化。此外，对于携带RAS突变（NRAS、HRAS、KRAS）的甲状腺癌，该化合物也能抑制RAS下游的RAF-MEK-ERK级联反应。这种对MAPK通路的多层次抑制，使其能够覆盖BRAF和RAS两种主要突变类型，具有广谱抗甲状腺癌的潜力。

2. 对PI3K/AKT/mTOR通路的调控： PTEN是PI3K/AKT通路的负调控因子，其表达缺失或突变在甲状腺癌中常见。6-I-PMF能够上调PTEN的表达水平，从而降低AKT的磷酸化水平，抑制下游mTOR信号。同时，该化合物还可能通过抑制RET激酶活性，减少RET介导的PI3K/AKT通路激活。这种对PI3K/AKT通路的双重抑制（既增强负调控因子，又抑制正调控激酶），有助于克服因PTEN缺失导致的耐药性。

3. 对TP53信号网络的影响： TP53是重要的肿瘤抑制基因，其突变在未分化甲状腺癌中发生率极高。6-I-PMF可能通过非基因毒性机制恢复或增强野生型TP53的转录活性，上调p21、Bax等下游靶基因的表达，从而诱导细胞周期阻滞和凋亡。对于携带TP53突变的细胞，该化合物可能通过p53非依赖途径（如激活p73或直接作用于线粒体）诱导凋亡。此外，6-I-PMF还能通过抑制MDM2的表达，稳定p53蛋白，延长其半衰期。

4. 对RET/TSHR信号轴的干扰： RET原癌基因的融合或点突变是甲状腺癌的另一个重要驱动因素。6-I-PMF能够直接结合RET的ATP结合口袋，抑制其自磷酸化及对下游底物的磷酸化。同时，该化合物还能干扰TSHR的信号传导，可能通过抑制TSHR与G蛋白的偶联或降低TSHR的表达，从而阻断TSH介导的促增殖信号。这种对RET和TSHR的双重抑制，使其在治疗伴有RET重排或TSHR异常激活的甲状腺癌中具有独特优势。

5. 诱导氧化应激与内质网应激： 碘原子的引入可能赋予该化合物一定的氧化还原活性。6-I-PMF能够升高细胞内活性氧（ROS）水平，破坏线粒体膜电位，触发内质网应激反应，激活未折叠蛋白反应（UPR）通路，最终导致细胞凋亡。这种机制可能对常规靶向治疗耐药的肿瘤细胞尤为有效。

综上所述，6-I-PMF通过同时作用于BRAF、RAS、RET、PI3K/AKT、TP53和TSHR等多个关键靶点，形成了一个复杂的信号调控网络，能够有效抑制甲状腺癌细胞的增殖、诱导凋亡、阻断转移，并可能克服单一靶点抑制剂引起的获得性耐药。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是候选化合物能否进入临床前研究的关键环节。6-I-PMF的成药性参数呈现出明显的优势和挑战并存的局面。

优势方面： 首先，其分子量（498.27 Da）处于小分子药物的可接受范围内（通常<500 Da），符合“类药五规则”（Lipinski‘s Rule of Five）中分子量小于500的要求。其次，LogP为3.74，处于理想的亲脂性范围（2-5之间），有利于跨膜转运和与靶蛋白的疏水口袋结合。TPSA为76.36 Ų，低于140 Ų的阈值，提示其具有良好的口服吸收潜力。更重要的是，hERG抑制风险为阴性，大大降低了心脏毒性风险，这是一个重要的安全性优势。此外，高BBB穿透能力对于治疗中枢神经系统转移灶具有潜在价值。

挑战方面： 最突出的问题是极低的水溶性（0.0027 mg/mL）。这一数值远低于理想的成药性标准（通常要求>0.1 mg/mL），将严重限制其口服生物利用度。低水溶性可能导致药物在胃肠道中沉淀，吸收不完全且个体差异大。此外，Ames试验结果为0.6，虽然未达到明确的阳性阈值（通常>0.8或1.0），但已接近警戒线，提示可能存在微弱的遗传毒性风险，需要进一步通过体内微核试验和染色体畸变试验进行确认。

药代动力学特征预测： 基于其理化性质，可以推测6-I-PMF的药代动力学行为。由于其高亲脂性，口服给药后可能具有较高的表观分布容积（Vd），广泛分布于组织器官中，尤其是富含脂质的组织。高BBB穿透性意味着中枢神经系统暴露量可能较高。代谢方面，多甲氧基黄酮类化合物主要经肝脏细胞色素P450酶系（特别是CYP1A1、CYP1A2和CYP3A4）代谢，发生O-去甲基化、羟基化以及葡萄糖醛酸/硫酸结合反应。碘原子的存在可能改变代谢位点和速率。由于分子中含有多个甲氧基，其代谢可能较为复杂，半衰期可能相对较长。排泄途径可能以胆汁排泄和粪便排泄为主，尿液排泄比例较低。

制剂策略： 为克服水溶性差的问题，未来的制剂开发可考虑采用固体分散体、脂质体、纳米乳、环糊精包合物或磷脂复合物等增溶技术。此外，设计成前药（如磷酸酯前药）也是提高水溶性的常用策略。对于口服给药，应重点关注其在胃肠道中的溶出度和稳定性。

临床应用前景与展望

6-I-PMF作为一种结构新颖的多靶点碘代黄酮衍生物，在甲状腺癌的治疗中展现出独特的临床应用前景，但也面临诸多挑战。

潜在适应症： 基于其作用机制，6-I-PMF最有可能应用于以下甲状腺癌亚型：（1）BRAF V600E突变型甲状腺癌，尤其是对维莫非尼或达拉非尼等BRAF抑制剂产生耐药的患者；（2）RET重排阳性甲状腺癌，可作为选择性RET抑制剂（如塞尔帕替尼、普拉替尼）的补充或替代方案；（3）RAS突变型甲状腺癌，目前该亚型缺乏有效的靶向药物；（4）未分化甲状腺癌，尽管其疗效可能有限，但联合化疗或免疫治疗可能产生协同效应；（5）放射性碘难治性甲状腺癌，因其作用机制不依赖碘摄取。

联合治疗策略： 鉴于甲状腺癌的异质性和多基因驱动特性，单药治疗难以根除所有肿瘤细胞。6-I-PMF与其他药物的联合应用值得探索。例如，与MEK抑制剂（如曲美替尼）联合，可双重阻断MAPK通路；与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）联合，可能通过诱导免疫原性细胞死亡增强抗肿瘤免疫；与化疗药物（如紫杉醇、多柔比星）联合，可能通过周期阻滞协同增效。此外，与放射性碘联用，可能通过上调钠碘同向转运体（NIS）表达来恢复碘摄取能力。

面临的挑战与解决策略： （1）水溶性差：如前所述，需开发先进的制剂技术。纳米药物递送系统不仅能提高溶解度，还能通过被动靶向（EPR效应）和主动靶向（如偶联TSH配体）提高肿瘤局部药物浓度。（2）遗传毒性风险：需进行全面的遗传毒理学评价，包括体内微核试验和彗星试验。如果确认有遗传毒性，需评估其风险-获益比，或通过结构修饰（如改变碘原子的位置或引入其他卤素）来降低毒性。（3）选择性不足：虽然多靶点作用是其优势，但也可能导致脱靶效应。通过结构-活性关系（SAR）研究，优化取代基模式，提高对甲状腺癌相关靶点的选择性，降低对正常组织的毒性。（4）代谢稳定性：甲氧基的快速去甲基化可能导致活性降低。可考虑引入氟原子等代谢阻滞基团，或设计成代谢稳定的类似物。

未来研究方向： （1）深入阐明6-I-PMF与各靶点（如BRAF、RET、TP53）的直接结合模式，通过X射线晶体学或分子对接模拟指导后续的结构优化。（2）建立多种甲状腺癌动物模型，包括细胞系来源的异种移植模型（CDX）、患者来源的异种移植模型（PDX）以及转基因小鼠模型，系统评价其体内药效、药代动力学和毒性。（3）探索6-I-PMF在甲状腺癌干细胞中的作用，评估其能否清除肿瘤起始细胞，预防复发。（4）开展系统的SAR研究，合成一系列C-6位不同取代基（如不同卤素、烷基、芳基）的类似物，寻找活性更高、毒性更低的先导化合物。

结语

6-碘代5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮是一种通过合理药物设计获得的半合成多甲氧基黄酮衍生物，其独特的化学结构——在高度甲基化的黄酮骨架上引入碘原子——赋予了它不同于天然黄酮的药理活性谱。该化合物通过同时作用于BRAF、RAS、RET、PI3K/AKT、TP53和TSHR等多个甲状腺癌关键信号节点，展现出广谱的抗肿瘤活性，尤其对BRAF和RAS突变型甲状腺癌具有潜在优势。其成药性评价显示，该化合物具有理想的亲脂性、低hERG风险和良好的BBB穿透性，但极低的水溶性和潜在的遗传毒性是其临床转化的主要障碍。

从天然产物化学到药物化学的转化视角来看，6-I-PMF的研究历程体现了“天然产物启发药物发现”的经典范式。通过对天然黄酮骨架进行卤素修饰，成功获得了具有全新生物活性的分子实体。未来，通过先进的制剂技术解决水溶性难题，通过系统的毒理学研究明确安全性边界，并通过深入的机制研究和结构优化提升选择性和疗效，6-I-PMF有望成为治疗难治性甲状腺癌，特别是多靶点耐药患者的候选药物。尽管从实验室发现到临床应用仍有漫长的道路，但6-I-PMF的研究无疑为甲状腺癌的药物研发提供了新的化学空间和思路，也为多甲氧基黄酮类化合物的抗癌应用开辟了新的方向。