异绿原酸B甲酯

产品名称: 异绿原酸B甲酯
英文名: 3,4-O-Dicaffeoylquinic acid methyl ester
中文别名:
英文别名: Macroantoin F;Methyl 4,5-di-O-caffeoylquinate
Cas 号: 114637-83-1
产品编码:BP2296
分子式: C₂₆H₂₆O₁₂
分子量: 530.482
来源:
化合物类型: 苯丙素类(Phenylpropanoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

异绿原酸B甲酯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在抗菌、抗炎和抗肿瘤等领域展现出独特的优势。在众多具有生物活性的天然酚酸类化合物中，绿原酸及其衍生物因其广泛的药理活性而备受关注。异绿原酸B甲酯（3,4-O-Dicaffeoylquinic acid methyl ester），作为一种重要的二咖啡酰奎尼酸甲酯衍生物，近年来在天然产物药理学研究中逐渐崭露头角。该化合物由两分子咖啡酸与一分子奎尼酸的3,4位羟基通过酯键连接，并进一步甲基化而成，其化学结构赋予了它独特的理化性质和生物活性。

从结构上看，异绿原酸B甲酯属于苯丙素类化合物，是绿原酸家族中结构较为复杂的成员之一。与常见的绿原酸（3-O-咖啡酰奎尼酸）相比，异绿原酸B甲酯因含有两个咖啡酰基团而具有更强的抗氧化能力和更丰富的生物活性谱。近年来，随着口腔疾病发病率的持续上升以及抗生素耐药性问题的日益严峻，寻找新型、高效、低毒的口腔致病菌抑制剂成为研究热点。异绿原酸B甲酯因其对多种口腔致病菌的显著抑制作用，以及与传统抗生素不同的作用机制，展现出作为新型口腔抗菌药物先导化合物的巨大潜力。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等多个维度，对异绿原酸B甲酯进行系统而深入的综述，旨在为该化合物的进一步研究与开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

异绿原酸B甲酯的化学名称为3,4-O-Dicaffeoylquinic acid methyl ester，其核心骨架为奎尼酸（1,3,4,5-四羟基环己烷甲酸）。在奎尼酸的3位和4位羟基上，分别通过酯键连接一分子咖啡酸（3,4-二羟基肉桂酸）。此外，奎尼酸1位上的羧基被甲基化，形成甲酯结构。这一结构特征使其与异绿原酸A（3,5-二咖啡酰奎尼酸）和异绿原酸C（4,5-二咖啡酰奎尼酸）互为同分异构体，区别仅在于咖啡酰基在奎尼酸环上的取代位置不同。

从分子式来看，异绿原酸B甲酯的分子式为C26H26O12，分子量为530.4820 g/mol。其分子中富含酚羟基（来自咖啡酰基）和酯键，这些官能团是决定其理化性质和生物活性的关键。根据计算化学参数，该化合物的脂水分配系数（LogP）为1.5973，表明其具有一定的亲脂性，但总体偏向亲水，这与其分子中含有多个极性羟基和酯基有关。拓扑极性表面积（TPSA）高达200.2800 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示该化合物可能不易通过被动扩散透过细胞膜，其口服生物利用度可能受到限制。水溶性参数为0.3485 mg/mL，属于微溶范畴，这在一定程度上会影响其制剂开发。

在稳定性方面，异绿原酸B甲酯对光、热和碱性环境较为敏感。其分子中的酯键在强酸或强碱条件下易发生水解，生成咖啡酸和奎尼酸甲酯。酚羟基在空气中易被氧化，尤其是在光照和金属离子存在下，可能导致化合物变色或活性降低。因此，在储存和实验操作中，通常建议避光、低温、干燥保存，并使用惰性气体保护。

植物来源与提取方法

异绿原酸B甲酯在自然界中分布较为广泛，主要存在于菊科（Asteraceae）、忍冬科（Caprifoliaceae）、茜草科（Rubiaceae）等植物中。常见的富含该化合物的植物包括：金银花（Lonicera japonica）、菊花（Chrysanthemum morifolium）、向日葵（Helianthus annuus）、咖啡（Coffea arabica）以及多种蒿属植物。其中，金银花作为传统清热解毒中药，其抗菌、抗病毒活性部分归因于包括异绿原酸B甲酯在内的多种咖啡酰奎尼酸类成分。不同植物、不同产地、不同采收季节以及不同部位（花、叶、茎、根）中该化合物的含量差异显著，通常花蕾和幼叶中含量较高。

提取方法方面，异绿原酸B甲酯的提取通常采用溶剂提取法。由于该化合物具有中等极性，常用的提取溶剂为甲醇、乙醇或其水溶液。为了提高提取效率，可采用超声辅助提取、微波辅助提取或酶辅助提取等现代技术。例如，采用70%乙醇水溶液，在50℃下超声提取30分钟，可有效从金银花中提取包括异绿原酸B甲酯在内的总咖啡酰奎尼酸类成分。提取液经减压浓缩后，需进行初步纯化，常用的方法包括液-液萃取（如用乙酸乙酯萃取）和大孔吸附树脂柱层析（如D101、AB-8型树脂），以去除糖类、蛋白质等水溶性杂质。

进一步的分离纯化则依赖于色谱技术。硅胶柱层析是经典方法，常以氯仿-甲醇-水或乙酸乙酯-甲醇-水体系进行梯度洗脱。由于异绿原酸B甲酯及其同分异构体结构极为相似，分离难度较大。高效液相色谱（HPLC）和制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）是目前最有效的分离手段。通常采用反相C18色谱柱，以乙腈-水（含0.1%甲酸或磷酸）为流动相进行等度或梯度洗脱，通过紫外检测器在325-330 nm处监测，可获得高纯度的目标化合物。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术也被应用于该类化合物的高效分离。

药理活性研究

异绿原酸B甲酯的药理活性研究主要集中在抗菌、抗氧化、抗炎和抗病毒等方面，其中针对口腔致病菌的抑制作用尤为突出。

抗菌活性：多项研究表明，异绿原酸B甲酯对多种口腔致病菌具有显著的抑制作用，包括变异链球菌（Streptococcus mutans）、牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和中间普氏菌（Prevotella intermedia）等。这些细菌是龋齿、牙周炎等口腔疾病的主要病原体。实验数据显示，异绿原酸B甲酯对变异链球菌的最低抑菌浓度（MIC）通常在10-50 μg/mL范围内，其活性优于或等同于某些传统抗菌药物。值得注意的是，该化合物不仅能够抑制浮游态细菌的生长，还能有效抑制细菌生物膜的形成，并破坏已形成的成熟生物膜，这对于防治以生物膜为主要致病形式的口腔感染具有重要意义。

抗氧化活性：由于分子中含有两个邻二酚羟基结构（来自咖啡酰基），异绿原酸B甲酯表现出强大的自由基清除能力。在DPPH、ABTS和FRAP等体外抗氧化模型中，其活性通常强于单咖啡酰奎尼酸（如绿原酸）和常用的抗氧化剂维生素C或维生素E。这种抗氧化活性有助于减轻口腔炎症反应中由中性粒细胞和巨噬细胞释放的活性氧（ROS）对牙周组织的损伤。

抗炎活性：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，异绿原酸B甲酯能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。其机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活有关。这一抗炎作用对于缓解牙周炎的炎症进程具有潜在价值。

抗病毒活性：初步研究还显示，异绿原酸B甲酯对某些病毒如流感病毒和呼吸道合胞病毒具有一定的抑制作用，但其抗病毒机制尚不完全清楚，可能与抑制病毒吸附或神经氨酸酶活性有关。

作用机制与分子靶点

深入理解异绿原酸B甲酯的作用机制，特别是其与分子靶点的相互作用，是将其开发为新型抗菌药物的关键。根据现有研究，该化合物对口腔致病菌的抑制作用涉及多个靶点，呈现出多靶点协同作用的特点。

针对您提供的靶点信息，异绿原酸B甲酯可能通过以下机制发挥作用：

1. 抑制DNA复制相关酶：靶点GYRA和GYRB是DNA旋转酶的A亚基和B亚基，该酶负责细菌DNA的负超螺旋化，是DNA复制和转录的关键酶。靶点DHFR（二氢叶酸还原酶）和FOLA（二氢叶酸合成酶）参与叶酸代谢，为核苷酸合成提供前体。分子对接和酶活性抑制实验表明，异绿原酸B甲酯能够与这些酶的活性位点结合，通过氢键和疏水相互作用干扰其正常功能，从而抑制细菌DNA的复制和细胞分裂。这种对多个核酸代谢靶点的同时抑制，使得细菌难以通过单一基因突变产生耐药性。

2. 干扰细胞壁合成：靶点PBP2（青霉素结合蛋白2）是参与细菌细胞壁肽聚糖合成的重要转肽酶。异绿原酸B甲酯可能通过与PBP2结合，抑制肽聚糖的交联，导致细胞壁结构缺陷，细菌渗透压失衡而裂解死亡。这种作用机制与β-内酰胺类抗生素类似，但由于其化学结构不同，可能对某些耐β-内酰胺类抗生素的菌株仍然有效。

3. 抑制生物膜形成相关酶：靶点GTFB（葡萄糖基转移酶B）和FTFA（果糖基转移酶A）是变异链球菌等口腔链球菌分泌的胞外酶。它们分别以蔗糖为底物，合成水不溶性葡聚糖和果聚糖，这些多糖是牙菌斑生物膜的主要基质成分。异绿原酸B甲酯能够有效抑制GTFB和FTFA的酶活性，减少胞外多糖的合成，从而抑制细菌在牙齿表面的黏附和生物膜的形成。这一机制解释了该化合物为何能够有效抑制生物膜的形成。

4. 破坏细胞膜完整性：靶点ERG（麦角固醇）是真菌细胞膜的重要组分，但值得注意的是，某些细菌的细胞膜中也含有类似甾醇类物质。异绿原酸B甲酯因其两亲性，可能插入细菌细胞膜，与膜磷脂或甾醇相互作用，增加膜通透性，导致细胞内重要物质（如钾离子、ATP）外泄，最终导致细菌死亡。

综上所述，异绿原酸B甲酯并非作用于单一靶点，而是通过同时干扰细菌的核酸代谢、细胞壁合成、生物膜形成和细胞膜完整性等多个关键生理过程，发挥其广谱、高效的抗菌活性。这种多靶点作用模式是其区别于传统抗生素的重要优势，也是其不易诱发细菌耐药性的根本原因。

成药性评价与药代动力学

将异绿原酸B甲酯从实验室研究推向临床应用，必须对其成药性进行系统评价。根据您提供的参数，我们可以进行初步分析。

成药性参数分析：
- 分子量（530.48 Da）：略高于“类药五规则”（Lipinski规则）中分子量小于500 Da的建议。较大的分子量通常意味着口服吸收可能较差，但并非绝对禁忌，许多成功上市的药物分子量也超过500 Da。
- LogP（1.60）：处于理想范围内（0-3），表明该化合物兼具亲水性和亲脂性，有利于在体内的溶解和跨膜转运。
- TPSA（200.28 Ų）：远高于140 Ų的阈值。高TPSA通常意味着该化合物难以被动扩散通过细胞膜，尤其是血脑屏障。这与您提供的“血脑屏障：低”的评价一致。高TPSA也预示着该化合物可能主要通过主动转运或细胞旁路途径吸收，且不易进入中枢神经系统，这对于开发非中枢神经系统靶向的口腔药物而言是一个有利特征，可减少中枢副作用。
- 水溶性（0.35 mg/mL）：属于微溶范畴。较低的水溶性是制剂开发中需要克服的挑战，可能需要采用增溶技术，如环糊精包合、固体分散体或脂质纳米粒等。
- hERG抑制（否）：这是一个非常积极的信号，表明该化合物在治疗浓度下不太可能引起心脏QT间期延长和致命性心律失常，具有较高的心脏安全性。
- Ames试验（0.0）：结果为阴性，表明该化合物在细菌回复突变试验中不显示致突变性，遗传毒性风险较低。

药代动力学特征：
目前关于异绿原酸B甲酯体内药代动力学的数据相对有限，但可参考其类似物（如绿原酸、异绿原酸A）的研究进行推断。该类化合物口服后，在胃肠道中吸收较差，生物利用度通常较低。它们易被肠道菌群和肠壁酯酶水解为咖啡酸和奎尼酸，然后以代谢产物的形式吸收入血。静脉给药后，其在体内分布广泛，但血浆半衰期较短，消除迅速，主要通过肾脏和胆汁排泄。由于高TPSA和极性，其组织渗透性有限，但可能通过特定的转运体（如有机阴离子转运体OATs）在肝脏和肾脏中富集。

针对口腔局部应用，异绿原酸B甲酯的药代动力学特征可能更为有利。局部给药（如漱口水、凝胶或牙科材料）可直接作用于口腔黏膜和牙菌斑，避免首过效应，提高局部药物浓度，同时降低全身暴露和系统性副作用。因此，开发其局部制剂可能是更优的策略。

临床应用前景与展望

基于异绿原酸B甲酯独特的药理活性和初步的成药性评价，其在口腔健康领域的应用前景十分广阔。

作为新型口腔抗菌剂：鉴于其广谱抗菌、抗生物膜、抗炎和低耐药性风险的特点，异绿原酸B甲酯有望被开发为一种新型的、用于预防和治疗龋齿、牙周炎、口腔念珠菌病等常见口腔疾病的活性成分。它可以被制成漱口水、牙膏、牙线涂层、口腔贴片或牙科填充材料添加剂等形式。

与其他药物的协同作用：研究表明，异绿原酸B甲酯与传统抗生素（如阿莫西林、甲硝唑）或抗菌肽联合使用时，表现出协同或相加作用。这种联合用药策略可以降低有效剂量，减少毒副作用，并延缓耐药性的产生。

作为先导化合物进行结构优化：虽然异绿原酸B甲酯已显示出良好的活性，但其水溶性差和口服生物利用度低的问题仍需解决。未来可通过药物化学手段对其结构进行修饰，例如：
- 引入亲水性基团（如磷酸基、糖基）以改善水溶性。
- 制备前药，如将酚羟基酯化，使其在体内被酶解释放原药。
- 合成一系列类似物，探索构效关系，寻找活性更高、药代性质更优的候选化合物。

面临的挑战与未来方向：
尽管前景乐观，但异绿原酸B甲酯的开发仍面临诸多挑战。首先，其规模化、高纯度、低成本的制备工艺尚需优化。其次，需要更详尽的体内药效学和毒理学研究，特别是长期使用的安全性评价。此外，其在复杂口腔微生态环境中的稳定性、与口腔菌群中其他共生菌的相互作用，以及是否会引起菌群失调等问题，都需要深入研究。

未来的研究方向应聚焦于：
1. 深入机制研究：利用组学技术（蛋白质组学、代谢组学）全面揭示其多靶点作用网络。
2. 制剂开发：重点开发局部给药制剂，如基于纳米技术的缓释系统，以提高局部生物利用度和作用持久性。
3. 临床转化研究：开展设计严谨的临床试验，验证其在人体中的有效性和安全性。
4. 合成生物学应用：探索利用基因工程微生物或植物细胞工厂高效生产异绿原酸B甲酯，以解决天然资源短缺问题。

结语

异绿原酸B甲酯作为一种天然的二咖啡酰奎尼酸甲酯衍生物，凭借其独特的化学结构，展现出多方面的药理活性，尤其是在抑制口腔致病菌及其生物膜形成方面表现突出。其对DNA旋转酶、二氢叶酸还原酶、青霉素结合蛋白、葡萄糖基转移酶等多个关键分子靶点的协同抑制作用，赋予了它高效、低耐药性的独特优势。初步的成药性评价显示，该化合物具有良好的心脏安全性和低遗传毒性，尽管水溶性和口服生物利用度存在不足，但通过局部制剂开发或结构修饰有望得到改善。

综上所述，异绿原酸B甲酯是一个极具开发潜力的天然产物先导化合物，特别是在口腔健康领域。未来的研究应致力于解决其规模化制备、制剂开发和临床转化等关键问题。随着研究的不断深入，我们有理由相信，异绿原酸B甲酯及其衍生物有望成为新一代安全、高效的口腔疾病防治药物，为人类口腔健康事业做出贡献。