产品名称: 6-羟基木犀草素
英文名: 6-Hydroxyluteolin
中文别名:
英文别名: 6-Hydroxyluteolol; Demethylpedalitin; Nornepetin; Nornepitin
Cas 号: 18003-33-3
产品编码:BP5031
分子式: C₁₅H₁₀O₇
分子量: 302.238
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

6-羟基木犀草素：一种多功能天然类黄酮的药理学研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。类黄酮化合物作为植物次生代谢产物的主要类别之一，因其广泛的生物活性和相对较低的毒性而备受关注。在众多类黄酮中，木犀草素及其衍生物因其显著的抗炎、抗氧化和抗肿瘤活性而成为研究热点。6-羟基木犀草素（6-Hydroxyluteolin），作为木犀草素的羟基化衍生物，近年来逐渐进入研究者的视野，展现出独特的药理特性和潜在的治疗价值。

6-羟基木犀草素（CAS号：18003-33-3）是一种天然存在的类黄酮化合物，其化学结构在木犀草素的基础上于C-6位引入了一个额外的羟基基团。这一结构修饰不仅改变了分子的理化性质，更赋予了其独特的生物活性谱。研究表明，6-羟基木犀草素具有显著的醛糖还原酶（Aldose Reductase, AR）抑制活性，这一特性使其在糖尿病并发症的防治中具有潜在应用价值。此外，该化合物还表现出多靶点的抗肿瘤活性，涉及MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等多个与肿瘤发生发展密切相关的分子靶点。

随着对天然产物药理学研究的不断深入，6-羟基木犀草素的多种生物活性被逐步揭示，包括抗氧化、抗炎、抗菌、神经保护以及心血管保护等作用。然而，相较于其他类黄酮化合物如槲皮素、山奈酚等，关于6-羟基木犀草素的系统性研究仍相对有限。本文旨在全面综述6-羟基木犀草素的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性评价，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

6-羟基木犀草素属于黄酮类化合物，其基本母核为2-苯基色原酮（2-phenylchromen-4-one）结构。具体而言，其化学名称为2-(3,4-二羟基苯基)-5,6,7-三羟基-4H-色烯-4-酮，分子式为C₁₅H₁₀O₇，分子量为302.2380 g/mol。与木犀草素（5,7,3',4'-四羟基黄酮）相比，6-羟基木犀草素在A环的C-6位额外含有一个羟基基团，因此其羟基取代模式为5,6,7,3',4'-五羟基黄酮。

从结构特征来看，6-羟基木犀草素分子中存在多个酚羟基，这些羟基不仅赋予分子良好的氢键供体和受体能力，也是其抗氧化活性的结构基础。A环上的5-羟基与C-4位的羰基可形成分子内氢键，这一结构特征在黄酮类化合物中普遍存在，有助于稳定分子构象。B环上的邻二酚羟基（3',4'-二羟基）结构是许多具有强抗氧化活性的类黄酮的共有特征，该结构能够有效螯合金属离子并清除自由基。

理化性质

6-羟基木犀草素的理化性质对其生物利用度和成药性具有重要影响。根据计算化学参数，该化合物的脂水分配系数（LogP）为1.9154，表明其具有适中的亲脂性，能够在脂质环境和水相环境之间达到一定平衡。拓扑极性表面积（TPSA）为131.3600 Ų，这一数值高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其可能存在一定的膜通透性限制。

水溶性是影响天然产物生物利用度的关键因素之一。6-羟基木犀草素的水溶性参数为0.0144 mg/mL，属于难溶性化合物。这一特性与其分子中多个酚羟基形成的分子内和分子间氢键网络有关，导致晶体结构稳定，溶解过程需要克服较高的晶格能。低水溶性可能限制其在胃肠道中的溶出和吸收，从而影响口服生物利用度。

值得注意的是，6-羟基木犀草素的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”，这一特性可能限制其在中枢神经系统疾病治疗中的应用，但同时也可能降低对中枢神经系统的潜在毒性。此外，hERG抑制评估结果为“否”，表明该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低，这是一个有利的安全性特征。Ames试验结果为1.2，提示其可能具有潜在的遗传毒性风险，需要进一步验证和评估。

植物来源与提取方法

植物来源

6-羟基木犀草素在自然界中分布较为广泛，主要存在于多种药用植物和食用植物中。研究发现，该化合物在菊科（Asteraceae）、唇形科（Lamiaceae）、豆科（Fabaceae）等多个植物科属中均有检出。其中，含量较为丰富的植物包括：

1. 菊花（Chrysanthemum morifolium）：菊花作为传统中药材和常见茶饮，含有多种黄酮类化合物，6-羟基木犀草素是其中的活性成分之一。

2. 黄芩（Scutellaria baicalensis）：黄芩根中富含多种黄酮类化合物，包括黄芩苷、汉黄芩苷等，同时也含有6-羟基木犀草素及其糖苷衍生物。

3. 紫苏（Perilla frutescens）：紫苏叶中含有丰富的多酚类化合物，6-羟基木犀草素是其主要活性成分之一。

4. 芹菜（Apium graveolens）：芹菜及其种子中含有多种黄酮类化合物，6-羟基木犀草素在其中的含量虽不高，但具有重要的生物活性贡献。

5. 其他来源：还包括金银花（Lonicera japonica）、蒲公英（Taraxacum mongolicum）、车前草（Plantago asiatica）等多种药用植物。

值得注意的是，6-羟基木犀草素在植物中通常以游离苷元形式存在，但更多情况下以糖苷形式存在，如6-羟基木犀草素-7-O-葡萄糖苷、6-羟基木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷等。这些糖苷形式在体内经肠道菌群或酶解作用可释放出游离苷元，发挥生物活性。

提取方法

6-羟基木犀草素的提取方法主要基于其理化性质，利用其在不同溶剂中的溶解度差异进行分离纯化。常用的提取方法包括：

1. 溶剂提取法：采用甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂或其水溶液进行提取。由于6-羟基木犀草素含有多个酚羟基，具有一定的极性，因此常用70%-80%的乙醇水溶液作为提取溶剂。提取方式可采用冷浸、热回流、超声辅助或微波辅助等。超声辅助提取因其操作简便、提取效率高而被广泛采用。

2. 酶辅助提取法：针对6-羟基木犀草素在植物中常以糖苷形式存在的特点，可在提取过程中加入纤维素酶、果胶酶等，破坏植物细胞壁结构，促进活性成分的释放。此外，使用β-葡萄糖苷酶可将糖苷转化为游离苷元，提高目标产物的得率。

3. 超临界流体提取：采用超临界CO₂作为提取溶剂，可避免有机溶剂残留问题，适合制备高纯度的天然产物。但由于6-羟基木犀草素极性较高，单纯使用超临界CO₂提取效率较低，通常需要添加甲醇、乙醇等夹带剂。

提取后的粗提物需经过进一步的分离纯化步骤，常用的方法包括：硅胶柱层析、聚酰胺柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、制备型高效液相色谱（prep-HPLC）等。其中，聚酰胺柱层析对黄酮类化合物具有较好的选择性，是分离纯化6-羟基木犀草素及其糖苷的常用方法。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术等新型分离技术也被应用于该类化合物的纯化。

药理活性研究

醛糖还原酶抑制活性

6-羟基木犀草素最受关注的药理活性之一是其对醛糖还原酶（AR）的抑制作用。醛糖还原酶是多元醇代谢通路中的关键限速酶，在正常情况下催化葡萄糖转化为山梨醇。在高血糖条件下，醛糖还原酶活性显著升高，导致山梨醇在细胞内大量蓄积，引起渗透压失衡、氧化应激增加等一系列病理改变，与糖尿病并发症如白内障、视网膜病变、神经病变和肾病的发生发展密切相关。

研究表明，6-羟基木犀草素对醛糖还原酶具有显著的抑制作用，其IC₅₀值在微摩尔级别。构效关系分析显示，C-6位的羟基基团对AR抑制活性具有重要贡献。与木犀草素相比，6-羟基木犀草素表现出更强的AR抑制活性，提示C-6位羟基的引入增强了与酶活性位点的相互作用。分子对接研究进一步揭示，6-羟基木犀草素能够与醛糖还原酶活性位点中的关键氨基酸残基（如Tyr48、His110、Trp111等）形成氢键和π-π堆积作用，从而有效抑制酶的催化活性。

抗肿瘤活性

6-羟基木犀草素在多种肿瘤细胞系中表现出显著的抗增殖活性，其作用机制涉及多个信号通路和分子靶点。研究发现，该化合物能够抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌等多种癌细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

在乳腺癌研究中，6-羟基木犀草素通过下调雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的表达，抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长。同时，该化合物能够抑制STAT3信号通路的激活，降低抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，从而促进肿瘤细胞凋亡。此外，6-羟基木犀草素还可抑制基质金属蛋白酶MMP2的表达和活性，减少肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。

在肝癌研究中，6-羟基木犀草素通过抑制HIF1A的表达，降低缺氧诱导的血管内皮生长因子（VEGF）分泌，从而抑制肿瘤血管新生。同时，该化合物能够抑制拓扑异构酶TOP1和TOP2A的活性，干扰DNA复制和转录过程，导致肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。MAPK1（ERK2）信号通路也被证实是6-羟基木犀草素的作用靶点之一，该化合物通过抑制MAPK/ERK通路的激活，阻断细胞增殖信号的传递。

抗氧化与抗炎活性

作为多酚类化合物，6-羟基木犀草素表现出显著的抗氧化活性。其分子中的邻二酚羟基结构能够有效清除多种自由基，包括羟基自由基、超氧阴离子自由基、DPPH自由基等。此外，该化合物还能够螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应产生的活性氧物种。在细胞水平上，6-羟基木犀草素能够上调抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）的表达和活性，增强细胞的抗氧化防御能力。

在抗炎活性方面，6-羟基木犀草素能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症反应。研究表明，该化合物通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活，减少促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素1β（IL-1β）的产生。同时，6-羟基木犀草素还能够抑制环氧合酶2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，减少前列腺素E2和一氧化氮的生成。

其他药理活性

除上述主要活性外，6-羟基木犀草素还表现出多种其他药理作用。在神经保护方面，该化合物能够减轻氧化应激诱导的神经元损伤，抑制β-淀粉样蛋白的聚集，对阿尔茨海默病具有潜在的治疗价值。在心血管保护方面，6-羟基木犀草素能够抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，改善血管内皮功能，降低动脉粥样硬化的风险。此外，该化合物还表现出一定的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等常见致病菌具有抑制作用。

作用机制与分子靶点

多靶点作用特征

6-羟基木犀草素的药理活性呈现出典型的多靶点作用特征，这一特性使其在复杂疾病如肿瘤的治疗中具有独特优势。基于现有研究，该化合物涉及的分子靶点可归纳为以下几类：

1. 凋亡调控蛋白：MCL1和BCL2是BCL-2家族中重要的抗凋亡蛋白，在多种肿瘤中过表达，与肿瘤的化疗耐药密切相关。6-羟基木犀草素能够下调MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，改变BAX/BCL2比值，激活线粒体凋亡通路，促进肿瘤细胞凋亡。

2. 信号转导分子：STAT3是一种转录因子，在多种肿瘤中被异常激活，促进肿瘤细胞的增殖、存活和血管新生。6-羟基木犀草素通过抑制JAK/STAT3信号通路的磷酸化激活，降低STAT3的转录活性，从而抑制其下游靶基因的表达。MAPK1（ERK2）是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的关键组分，该通路在细胞增殖和分化中发挥重要作用。6-羟基木犀草素能够抑制MAPK1的磷酸化，阻断增殖信号的传递。

3. 肿瘤微环境相关靶点：HIF1A是细胞对缺氧反应的关键转录因子，在肿瘤缺氧微环境中被稳定表达，促进血管新生和糖酵解。6-羟基木犀草素通过抑制HIF1A的蛋白表达和转录活性，减少VEGF等血管新生因子的分泌，抑制肿瘤血管新生。MMP2是基质金属蛋白酶家族成员，参与细胞外基质的降解，在肿瘤侵袭和转移中发挥关键作用。6-羟基木犀草素能够抑制MMP2的表达和活性，减少肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

4. DNA拓扑异构酶：TOP1和TOP2A是DNA复制和转录过程中的关键酶，通过调节DNA拓扑结构维持基因组稳定性。6-羟基木犀草素能够与TOP1和TOP2A结合，抑制其催化活性，导致DNA损伤和细胞周期阻滞，最终诱导肿瘤细胞凋亡。

5. 激素相关靶点：ESR1（雌激素受体α）和CYP19A1（芳香化酶）是雌激素信号通路中的关键分子，在乳腺癌等激素依赖性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。6-羟基木犀草素能够与ESR1竞争性结合，抑制雌激素信号的传递；同时，该化合物还能够抑制CYP19A1的活性，减少内源性雌激素的合成。

信号通路网络调控

6-羟基木犀草素的作用机制并非孤立地作用于单一靶点，而是通过调控多个信号通路形成复杂的网络效应。例如，STAT3信号通路的抑制不仅直接降低MCL1和BCL2的表达，还能够通过下调HIF1A的表达间接抑制血管新生。同样，MAPK/ERK通路的抑制不仅影响细胞增殖，还能够通过调控MMP2的表达影响肿瘤细胞的侵袭能力。这种多靶点、多通路的协同作用机制使得6-羟基木犀草素在较低浓度下即可产生显著的药理效应，同时可能降低单一靶点药物常见的耐药性问题。

成药性评价与药代动力学

类药性分析

基于Lipinski的“五规则”（Rule of Five）对6-羟基木犀草素的类药性进行评价：分子量302.2380（<500），LogP 1.9154（<5），氢键供体数5（>5，不符合），氢键受体数7（<10）。值得注意的是，该化合物的氢键供体数为5，略高于Lipinski规则中规定的5个上限，这可能影响其口服吸收。此外，TPSA为131.3600 Ų，高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，进一步提示其膜通透性可能受限。

水溶性是影响口服药物吸收的关键因素之一。6-羟基木犀草素的水溶性较低（0.0144 mg/mL），属于BCS分类中的低溶解性化合物。这一特性可能导致其在胃肠道中的溶出速率较慢，影响吸收程度和速率。然而，通过制剂技术如固体分散体、脂质体、环糊精包合物等，可以显著提高其表观溶解度和溶出速率。

药代动力学特征

目前关于6-羟基木犀草素药代动力学的系统研究相对有限，但基于其结构类似物木犀草素的药代动力学特征，可以推测该化合物可能面临以下挑战：

1. 吸收：口服给药后，6-羟基木犀草素在胃肠道中的吸收可能有限。其低水溶性和较高的极性限制了跨膜转运。然而，作为黄酮类化合物，6-羟基木犀草素可能通过被动扩散和载体介导的转运机制被吸收。肠道中的糖苷水解酶可能将糖苷形式转化为苷元，提高吸收效率。

2. 代谢：6-羟基木犀草素在体内经历广泛的Ⅱ相代谢，包括葡萄糖醛酸结合、硫酸结合和甲基化等。这些代谢反应主要发生在肝脏和肠道黏膜，导致原型药物在体循环中的浓度较低。C-6位的羟基可能是甲基化修饰的潜在位点，形成6-甲氧基衍生物。

3. 分布：由于血浆蛋白结合率高，6-羟基木犀草素在体内的分布容积可能较小。其低血脑屏障穿透能力限制了在中枢神经系统的分布，但有利于在外周组织中的蓄积。

4. 排泄：6-羟基木犀草素的代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。葡萄糖醛酸结合物可通过胆汁排泄进入肠道，在肠道菌群的作用下发生去结合反应，部分可被重吸收，形成肠肝循环。

安全性评价

初步的安全性评价显示，6-羟基木犀草素具有较低的hERG抑制风险，表明其引起心脏毒性的可能性较小。然而，Ames试验结果为1.2，提示该化合物可能具有潜在的遗传毒性风险。这一结果需要引起重视，应通过更全面的遗传毒性试验（如体内微核试验、染色体畸变试验等）进行验证和评估。此外，长期毒性研究和生殖毒性研究也是评估其安全性的必要内容。

临床应用前景与展望

糖尿病并发症治疗

6-羟基木犀草素作为醛糖还原酶抑制剂的潜力使其在糖尿病并发症的治疗中具有重要的应用前景。目前，临床上使用的醛糖还原酶抑制剂如依帕司他（Epalrestat）虽然有效，但存在一定的副作用和疗效局限性。6-羟基木犀草素作为天然产物，可能具有更好的安全性特征。然而，其低口服生物利用度是限制临床应用的主要障碍。开发新型给药系统，如纳米粒、脂质体、磷脂复合物等，可能是提高其口服生物利用度的有效策略。

肿瘤辅助治疗

鉴于6-羟基木犀草素的多靶点抗肿瘤活性，该化合物有望作为肿瘤辅助治疗药物或化疗增敏剂使用。其能够抑制STAT3、HIF1A等与肿瘤耐药相关的信号通路，可能增强常规化疗药物的疗效，降低耐药性的发生。此外，6-羟基木犀草素对芳香化酶（CYP19A1）的抑制作用提示其在激素依赖性乳腺癌治疗中具有潜在价值，可作为芳香化酶抑制剂的天然替代品或补充。

抗炎与抗氧化应用

6-羟基木犀草素的抗炎和抗氧化活性使其在慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、炎症性肠病等治疗中具有应用潜力。此外，该化合物的神经保护作用提示其在神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中的潜在价值。然而，这些应用同样面临生物利用度的挑战，需要开发合适的给药途径和剂型。

结构修饰与构效关系

深入研究6-羟基木犀草素的构效关系，通过结构修饰优化其药理活性和药代动力学性质，是推动该化合物走向临床应用的重要途径。可能的修饰策略包括：将羟基进行甲基化或乙酰化保护，提高脂溶性和膜通透性；引入特定基团增强与靶蛋白的相互作用；合成前药提高口服生物利用度等。此外，计算机辅助药物设计方法可用于预测修饰后分子的活性和药代动力学性质，提高研发效率。

结语

6-羟基木犀草素作为一种天然存在的多羟基黄酮化合物，以其独特的化学结构和多样的生物活性引起了研究者的广泛关注。该化合物通过抑制醛糖还原酶、调控多种肿瘤相关信号通路、发挥抗氧化和抗炎作用，在糖尿病并发症、肿瘤、慢性炎症等疾病的治疗中展现出潜在的应用价值。然而，其低水溶性和口服生物利用度是限制临床转化的主要瓶颈。

未来的研究应着重于以下几个方面：一是系统开展药代动力学研究，明确该化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特征；二是深入阐明其多靶点作用机制，特别是不同靶点之间的协同效应；三是开发新型给药系统，提高其生物利用度和靶向性；四是进行全面的安全性评价，包括遗传毒性、长期毒性和生殖毒性研究；五是通过结构修饰和构效关系研究，发现活性更强、药代性质更优的衍生物。

随着天然产物化学、药理学和药物制剂学的不断发展，6-羟基木犀草素及其衍生物有望在未来的临床应用中发挥重要作用，为人类健康事业做出贡献。