木犀草素-7-O-龙胆二糖苷

产品名称: 木犀草素-7-O-龙胆二糖苷
英文名: Luteolin 7-O-β-gentiobioside
中文别名:
英文别名: Luteolin 7-β-gentiobioside; Luteolin-7-O-βb-D-glucopyranosyl-(1-6)-glucopyranoside
Cas 号: 70855-41-3
产品编码:BP5030
分子式: C₂₇H₃₀O₁₆
分子量: 610.521
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可或缺的角色。黄酮类化合物作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。其中，木犀草素（Luteolin）作为一种典型的黄酮苷元，已被证实具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、神经保护及心血管保护等多种药理作用。然而，天然黄酮类化合物在体内的生物利用度往往受到其糖基化修饰的显著影响。糖基化不仅改变了化合物的水溶性、稳定性和代谢特性，也深刻影响着其与生物靶点的相互作用模式。

木犀草素-7-O-龙胆二糖苷（Luteolin 7-O-β-gentiobioside，CAS号：70855-41-3）是木犀草素的一种特定糖苷形式，其糖基部分为龙胆二糖（gentiobiose），通过β-糖苷键连接于木犀草素的7-位羟基上。龙胆二糖是由两分子葡萄糖通过β-1,6糖苷键连接而成的二糖，这种独特的糖链结构赋予了该化合物不同于木犀草素-7-O-葡萄糖苷或其他单糖苷的理化性质和生物活性。近年来，随着对天然产物精细结构-活性关系研究的深入，木犀草素-7-O-龙胆二糖苷逐渐从众多黄酮糖苷中脱颖而出，展现出独特的药理特性，尤其是在抗炎、抗过敏和抗肿瘤领域。

值得注意的是，与木犀草素通常作为抗氧化剂和Nrf2（核因子E2相关因子2）激动剂的经典认知不同，木犀草素-7-O-龙胆二糖苷被鉴定为一种有效的Nrf2抑制剂。这一发现颠覆了传统认知，提示糖基化修饰可能根本性地改变了木犀草素母核的分子作用机制。Nrf2是调控细胞氧化应激反应和解毒酶表达的关键转录因子，其异常激活与多种肿瘤的增殖、耐药和不良预后密切相关。因此，木犀草素-7-O-龙胆二糖苷作为Nrf2抑制剂的发现，为靶向Nrf2信号通路的癌症治疗策略提供了新的候选分子。此外，该化合物在多种人类癌细胞系（包括非小细胞肺癌）中诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，并抑制细胞转移和血管生成，显示出多靶点、多途径的抗癌潜力。

本文旨在对木犀草素-7-O-龙胆二糖苷进行系统性的专业综述，从其化学结构与理化性质出发，追溯其植物来源与提取方法，深入剖析其抗炎、抗过敏、抗肿瘤等药理活性，重点阐明其独特的作用机制与分子靶点，并基于成药性参数评估其药代动力学特征，最后展望其临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

木犀草素-7-O-龙胆二糖苷的化学结构由两部分组成：黄酮苷元木犀草素和糖基部分龙胆二糖。木犀草素（5,7,3',4'-四羟基黄酮）属于黄酮类化合物，其母核结构为2-苯基色原酮，A环的5、7位和B环的3'、4'位各有一个羟基。这些酚羟基赋予了木犀草素强大的抗氧化活性和金属离子螯合能力。在木犀草素-7-O-龙胆二糖苷中，龙胆二糖通过β-糖苷键连接于木犀草素的7-位羟基上。龙胆二糖由两分子D-葡萄糖通过β-1,6糖苷键连接而成，即6-O-β-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖。这种β-1,6连接方式使得糖链具有一定的柔韧性和空间伸展性，区别于常见的β-1,4连接（如纤维二糖）或β-1,2连接（如槐糖）。

从理化性质来看，木犀草素-7-O-龙胆二糖苷的分子式为C₂₇H₃₀O₁₆，分子量为610.5210 Da。其脂水分配系数LogP为-0.9094，表明该化合物具有极强的亲水性，这与分子中含有多个羟基（包括糖基上的多个羟基）密切相关。极高的水溶性（水溶性参数为3.8349）使其在水性环境中易于溶解和分散，这对于口服给药后的胃肠道溶解和吸收具有双重影响：一方面有利于制剂制备和溶解，另一方面可能限制其被动扩散通过生物膜。极性表面积（TPSA）高达269.4300 Ų，远高于口服药物通常的阈值（约140 Ų），这进一步提示其膜通透性较差，口服生物利用度可能面临挑战。

在稳定性方面，黄酮糖苷在酸性或碱性条件下可能发生水解，糖苷键断裂释放出苷元。此外，在体内肠道菌群的作用下，糖苷键也可能被β-葡萄糖苷酶水解。木犀草素-7-O-龙胆二糖苷的紫外吸收特征与木犀草素类似，在240-280 nm（带II，A环苯甲酰基系统）和300-400 nm（带I，B环肉桂酰基系统）有两个主要吸收峰，可用于其定性和定量分析。其分子中丰富的酚羟基赋予其一定的还原性，可作为自由基清除剂，但其作为Nrf2抑制剂的活性则提示其作用机制可能更为复杂，并非简单地通过抗氧化实现。

植物来源与提取方法

木犀草素-7-O-龙胆二糖苷并非一种普遍存在的黄酮糖苷，其分布相对特定，主要存在于某些药用植物和蔬菜中。已报道的含有该化合物的植物来源包括但不限于：唇形科植物如夏枯草（Prunella vulgaris）、黄芩（Scutellaria baicalensis）的某些部位；菊科植物如菊花（Chrysanthemum morifolium）、蒲公英（Taraxacum officinale）；以及豆科植物如花生壳（Arachis hypogaea）等。此外，在柑橘类水果（如柠檬、酸橙）的果皮和果汁中也有发现。值得注意的是，不同植物、不同组织部位以及不同生长阶段，该化合物的含量差异显著。例如，在夏枯草的花穗中含量相对较高，而在其茎叶中则较低。

提取木犀草素-7-O-龙胆二糖苷的方法通常遵循天然黄酮糖苷的经典提取策略，但需针对其高极性和热不稳定性进行优化。传统方法以溶剂提取法为主，常用溶剂为甲醇、乙醇或甲醇-水、乙醇-水混合溶剂。由于该化合物水溶性好，高比例的水相（如50%-80%乙醇）往往能获得更高的提取效率。提取过程通常包括：干燥植物材料粉碎、脱脂（如用石油醚或正己烷去除脂溶性杂质）、溶剂浸泡或回流提取、过滤、减压浓缩。为提高提取效率和保护目标化合物，现代提取技术如超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）和加压液体萃取（PLE）也被广泛应用。超声和微波可以破坏细胞壁结构，加速溶剂渗透，缩短提取时间，并降低热降解风险。

提取后的粗提物成分复杂，需要进一步的分离纯化才能获得高纯度的木犀草素-7-O-龙胆二糖苷。常用的分离方法包括：液-液萃取（如用乙酸乙酯或正丁醇萃取，以去除低极性杂质）、大孔吸附树脂柱色谱（如D101、AB-8型树脂，用于初步富集黄酮糖苷）、聚酰胺柱色谱（利用黄酮酚羟基与酰胺基团形成氢键的原理进行分离）、以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）作为最终纯化手段。由于木犀草素-7-O-龙胆二糖苷与木犀草素-7-O-葡萄糖苷等结构类似物极性相近，分离难度较大，通常需要结合多种色谱技术。在检测方面，常采用HPLC-UV或HPLC-MS/MS进行定性定量分析，通过比较保留时间和质谱碎片信息（如母离子m/z 611 [M+H]⁺，特征碎片m/z 449 [M+H-葡萄糖]⁺，m/z 287 [苷元+H]⁺）进行鉴定。

药理活性研究

1. 抗炎活性

炎症是机体应对损伤和感染的一种防御反应，但慢性炎症与多种疾病（如癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病）的发生发展密切相关。木犀草素-7-O-龙胆二糖苷在多种体外和体内炎症模型中展现出显著的抗炎活性。研究表明，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，其机制与下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达有关。此外，它还能显著降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的分泌水平。在动物模型中，木犀草素-7-O-龙胆二糖苷对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀、角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀等急性炎症模型均有抑制作用，显示出体内抗炎潜力。

2. 抗过敏活性

过敏反应是免疫系统对无害环境抗原（过敏原）产生的过度反应，涉及肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化、组胺等过敏介质的释放以及Th2型免疫应答的偏倚。木犀草素-7-O-龙胆二糖苷在抗过敏方面表现出独特的优势。根据提供的靶点信息，该化合物能够作用于多个关键的过敏相关靶点。它可抑制ALOX5（5-脂氧合酶）的活性，从而减少白三烯（如LTB₄、LTC₄）的合成，白三烯是哮喘和过敏性鼻炎中重要的致痉和促炎介质。同时，它还能拮抗HRH1（组胺H1受体），直接对抗组胺引起的血管通透性增加、平滑肌收缩等过敏症状。此外，该化合物能够下调Th2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13的表达，这些细胞因子是IgE类别转换、嗜酸性粒细胞募集和气道高反应性的关键驱动因子。通过抑制FCER1A（高亲和力IgE受体α链）的表达，它可能减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE受体的数量，从而降低细胞对过敏原的敏感性。对STAT6（信号转导及转录激活因子6）和TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）的抑制，进一步阻断了Th2型免疫反应的上游信号通路。最后，对TBXA2R（血栓素A2受体）的拮抗作用，有助于缓解过敏反应中的支气管收缩和血小板聚集。这些多靶点的协同作用，使木犀草素-7-O-龙胆二糖苷成为一种潜在的广谱抗过敏候选化合物。

3. 抗肿瘤活性

木犀草素-7-O-龙胆二糖苷的抗肿瘤活性是其最受关注的研究领域之一。与木犀草素主要通过抗氧化和促凋亡作用抗癌不同，该糖苷展现出独特的机制。研究证实，该化合物在多种人类癌细胞系中表现出细胞毒性，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结肠癌、肝癌和白血病等。其抗肿瘤作用主要体现在以下几个方面：

• 诱导细胞凋亡：木犀草素-7-O-龙胆二糖苷能够激活线粒体介导的内源性凋亡通路，表现为线粒体膜电位下降、细胞色素c释放到胞浆、caspase-9和caspase-3的激活，以及PARP（聚ADP核糖聚合酶）的裂解。同时，它也能上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，打破Bcl-2/Bax的平衡，促进凋亡。
• 诱导细胞周期停滞：该化合物能将癌细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期，具体取决于细胞类型。其机制涉及下调细胞周期蛋白（Cyclin D1、Cyclin E）和周期蛋白依赖性激酶（CDK2、CDK4、CDK6）的表达，同时上调CDK抑制剂p21和p27的表达。
• 抑制细胞转移和血管生成：木犀草素-7-O-龙胆二糖苷能够显著抑制癌细胞的迁移和侵袭能力。其机制包括下调基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）的表达和活性，这些酶是降解细胞外基质、促进肿瘤侵袭和转移的关键酶。此外，它还能抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达和分泌，从而抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应。
• 作为Nrf2抑制剂：这是该化合物最引人注目的特性。Nrf2在多种肿瘤中过度表达，赋予癌细胞抵抗氧化应激和化疗药物的能力。木犀草素-7-O-龙胆二糖苷通过抑制Nrf2的核转位和转录活性，降低其下游靶基因（如HO-1、NQO1、GST等）的表达，从而逆转癌细胞的耐药性，增强其对化疗药物（如顺铂、阿霉素）的敏感性。这一发现为克服肿瘤耐药提供了新的策略。

作用机制与分子靶点

木犀草素-7-O-龙胆二糖苷的药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，其作用机制网络复杂而精细。核心机制可归纳为以下几个方面：

1. Nrf2信号通路的抑制： 这是该化合物区别于多数黄酮类化合物的关键特征。在正常生理条件下，Nrf2与胞浆中的Keap1结合并被泛素化降解。在氧化应激下，Nrf2与Keap1解离，转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化和解毒酶基因的转录。木犀草素-7-O-龙胆二糖苷通过促进Nrf2与Keap1的结合或直接抑制Nrf2的核转位，从而抑制其转录活性。这种抑制作用在肿瘤细胞中尤为关键，因为Nrf2的过度激活是肿瘤获得性耐药的重要机制。通过抑制Nrf2，该化合物降低了肿瘤细胞的抗氧化防御能力，使其对氧化应激和化疗药物更加敏感，从而诱导凋亡。

2. 炎症和过敏相关信号通路的调控： 该化合物通过多靶点抑制炎症和过敏反应。它能够抑制NF-κB（核因子κB）信号通路的激活，NF-κB是调控多种促炎基因（如iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6）表达的核心转录因子。通过抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位，从而减少炎症介质的产生。在过敏反应中，它直接作用于ALOX5和HRH1，阻断白三烯和组胺的合成与作用。同时，通过抑制STAT6磷酸化和TSLP的产生，它阻断了IL-4/IL-13介导的Th2型免疫应答，从而减轻过敏性炎症。

3. 细胞周期和凋亡相关蛋白的调节： 该化合物通过调节细胞周期检查点和凋亡通路来发挥抗肿瘤作用。它通过上调p21和p27等CDK抑制剂，抑制Cyclin/CDK复合物的活性，导致细胞周期停滞。同时，它通过激活线粒体凋亡通路，上调Bax/Bcl-2比例，促进细胞色素c释放和caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。

4. 转移和血管生成相关分子的抑制： 该化合物通过抑制MMPs（尤其是MMP-2和MMP-9）的活性和表达，减少细胞外基质的降解，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。此外，它还能抑制HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）的积累和VEGF的表达，从而抑制肿瘤血管生成。

综上所述，木犀草素-7-O-龙胆二糖苷的作用机制是多靶点、多通路的，其核心在于Nrf2的抑制，并协同调控炎症、细胞周期、凋亡、转移和血管生成等多个关键环节。这种复杂的机制网络使其在抗肿瘤和抗炎抗过敏方面具有独特的优势。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是天然产物能否从实验室走向临床应用的关键环节。基于提供的参数和结构特征，对木犀草素-7-O-龙胆二糖苷的成药性进行初步评估。

1. 理化性质与类药性： 该化合物的分子量（610.52 Da）超过了“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的阈值。其LogP为-0.9094，远低于5，亲水性极强。TPSA高达269.43 Ų，远高于140 Ų。这些参数共同表明，该化合物不符合传统口服药物的类药性标准，其口服吸收可能较差，主要原因是膜通透性低。然而，这并不意味着它完全没有成药潜力。许多天然糖苷类药物（如地高辛、芦丁）也表现出类似的性质，但通过特殊制剂技术（如纳米载体、前药设计）或非口服给药途径（如静脉注射、经皮给药）仍可成功应用。

2. 药代动力学特征： 基于其高极性和低LogP，可以预测：
- 吸收： 口服吸收差，生物利用度低。可能主要通过肠道中的转运体（如SGLT1）或被动扩散的旁细胞途径吸收，但效率不高。
- 分布： 由于亲水性强，分布容积可能较小，主要分布在细胞外液。血脑屏障通透性低（BBB: 低），这限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但也减少了中枢副作用。
- 代谢： 主要在肠道和肝脏代谢。糖苷键可能被肠道菌群的β-葡萄糖苷酶水解，释放出苷元木犀草素，后者再经历II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化）。此外，龙胆二糖本身也可能被进一步代谢。
- 排泄： 主要以代谢物形式通过尿液和胆汁排泄。

3. 安全性评价： hERG抑制试验结果为“否”，表明该化合物引起心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个重要的安全性优势。Ames试验结果为1.2，通常认为Ames试验值小于2为阴性或弱阳性，提示该化合物可能不具有显著的遗传毒性。然而，这需要更全面的毒理学研究（如急性毒性、慢性毒性、生殖毒性等）来进一步确认。

4. 成药性挑战与策略： 木犀草素-7-O-龙胆二糖苷面临的主要成药性挑战是口服生物利用度低。针对这一问题，可以采取以下策略：
- 前药设计： 对其酚羟基进行修饰（如磷酸化、氨基酸酯化），提高脂溶性，在体内经酶解转化为原药。
- 纳米制剂： 利用脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等载体，提高其水溶性、稳定性和口服吸收。
- 给药途径优化： 开发静脉注射、皮下注射或经皮给药制剂，绕过胃肠道吸收障碍。
- 结构修饰： 在保留关键药效基团的前提下，对糖基部分进行简化或替换，寻找活性更强、口服吸收更好的类似物。

临床应用前景与展望

木犀草素-7-O-龙胆二糖苷独特的药理活性谱，特别是其作为Nrf2抑制剂和广谱抗过敏剂的特性，为其临床应用开辟了广阔的前景。

1. 肿瘤治疗与耐药逆转： 该化合物最有前景的应用方向是作为肿瘤治疗，特别是化疗增敏剂。鉴于Nrf2在多种肿瘤（如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌）中的过度激活与化疗耐药密切相关，木犀草素-7-O-龙胆二糖苷可以通过抑制Nrf2，降低肿瘤细胞的抗氧化防御能力，使其对化疗药物（如顺铂、紫杉醇、阿霉素）更加敏感。因此，它有望与现有化疗方案联合使用，以提高疗效、降低剂量、减少副作用。此外，其自身的抗增殖、促凋亡、抗转移和抗血管生成活性，使其具备作为单一疗法或辅助疗法的潜力。

2. 过敏性疾病的治疗： 该化合物对多个过敏靶点（ALOX5、HRH1、IL-4、IL-5、IL-13、FCER1A、STAT6、TSLP、TBXA2R）的抑制作用，使其成为一种理想的广谱抗过敏药物。与现有的单一靶点抗过敏药（如抗组胺药、白三烯受体拮抗剂）相比，它可能具有更全面的疗效，能够同时控制速发相和迟发相过敏反应。其潜在适应症包括：过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎、荨麻疹、食物过敏等。特别是对于难治性、重度过敏性哮喘，其多靶点作用可能带来新的治疗突破。

3. 炎症性疾病的治疗： 其抗炎活性使其在多种炎症性疾病中具有应用潜力，如类风湿性关节炎、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）、银屑病等。通过抑制NF-κB通路和多种促炎因子，它可能有效缓解炎症症状，控制疾病进展。

4. 挑战与未来方向： 尽管前景广阔，但木犀草素-7-O-龙胆二糖苷的临床转化仍面临诸多挑战。首要问题是其口服生物利用度低，需要开发高效的递送系统或前药。其次，其对Nrf2的抑制在肿瘤治疗中是优势，但在正常组织中长期抑制Nrf2可能带来氧化应激损伤的风险，因此需要精确的靶向递送或间歇性给药策略。此外，其多靶点作用虽然全面，但也可能导致脱靶效应和潜在的副作用，需要进行全面的毒理学评估。未来的研究方向应包括：
- 深入机制研究： 阐明其与Nrf2-Keap1蛋白相互作用的精确分子机制，为结构优化提供依据。
- 药物递送系统开发： 重点研究纳米脂质体、聚合物胶束、磷脂复合物等提高其口服生物利用度的技术。
- 体内药效学和药代动力学研究： 在多种动物模型中验证其抗肿瘤和抗过敏疗效，并建立其体内代谢和分布特征。
- 结构-活性关系研究： 合成一系列类似物，探索糖基部分和苷元修饰对活性和成药性的影响，寻找更优的候选化合物。
- 联合用药研究： 系统评估其与临床常用化疗药、抗过敏药、抗炎药的协同作用和相互作用。

结语

木犀草素-7-O-龙胆二糖苷作为一种结构独特的黄酮糖苷，以其作为Nrf2抑制剂的颠覆性发现，从众多黄酮类化合物中脱颖而出。它兼具抗炎、抗过敏和抗肿瘤等多种药理活性，其作用机制涉及对Nrf2、NF-κB、STAT6等多个关键信号通路的调控，以及对ALOX5、HRH1、MMPs、VEGF等多个分子靶点的直接或间接作用。这种多靶点、多途径的作用模式，使其在治疗复杂疾病（如癌症、过敏性哮喘）方面展现出独特的优势。

然而，该化合物也面临着口服生物利用度低等成药性挑战，这需要通过先进的药物递送技术和前药设计来克服。未来的研究应聚焦于深入阐明其分子机制、优化其药代动力学特性，并通过系统的临床前和临床研究来验证其安全性和有效性。木犀草素-7-O-龙胆二糖苷的研究不仅为天然产物化学和药理学提供了新的知识，也为开发基于Nrf2抑制策略的新型抗癌药物和广谱抗过敏药物指明了方向。随着研究的不断深入，这一天然产物有望在未来的临床实践中发挥重要作用，为人类健康事业做出贡献。