3'-O-当归酰基亥茅酚

产品名称: 3'-O-当归酰基亥茅酚
英文名: 3'-O-Angeloylhamaudol
中文别名:
英文别名: 2-butenoic acid deriv
Cas 号: 84272-84-4
产品编码:BP4895
分子式: C₂₀H₂₂O₆
分子量: 358.39
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

3'-O-当归酰基亥茅酚的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从古老的传统医学实践到现代基于靶点的药物筛选，自然界中结构多样的次生代谢产物持续为创新药物的研发提供着宝贵的先导化合物。在众多具有生物活性的天然产物家族中，色原酮（Chromone）及其衍生物因其广泛的药理活性而备受关注。色原酮母核结构广泛存在于多种药用植物中，是许多传统草药发挥疗效的关键物质基础之一。

3'-O-当归酰基亥茅酚（3'-O-Angeloylhamaudol，以下简称3'-O-AH）是一种从伞形科（Apiaceae）植物中分离得到的线性二氢呋喃色原酮类化合物。该化合物最早从日本传统药用植物“浜防風”（Glehnia littoralis Fr. Schmidt ex Miq.）的根茎中分离鉴定，其名称“hamaudol”即源于该植物的日文名称。3'-O-AH是亥茅酚（Hamaudol）的3'位羟基被当归酸（Angeloyl）酯化后的产物，这一结构修饰显著改变了其理化性质和生物活性。近年来，随着对天然产物活性成分研究的深入，3'-O-AH在抗炎、抗氧化、神经保护、抗肿瘤以及抗病毒等多个领域展现出了令人瞩目的潜力，尤其是在调节与炎症相关的信号通路和靶点方面，其作用机制逐渐被揭示。然而，相较于其母核化合物或其他更为知名的天然产物，针对3'-O-AH的系统性研究仍相对有限，其作为药物先导化合物的开发潜力尚待全面评估。本文旨在系统梳理3'-O-AH的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性等方面的研究进展，以期为该天然产物的后续研究与开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

3'-O-当归酰基亥茅酚的化学结构属于线性二氢呋喃色原酮。其核心骨架为色原酮（4H-1-苯并吡喃-4-酮），并在C-5、C-7位分别连接有羟基（-OH）和甲氧基（-OCH₃）取代基。其最显著的结构特征在于C-6位连接的一个2-（1-羟基-1-甲基乙基）-2,3-二氢呋喃环，且该呋喃环的3'位羟基被当归酸（(Z)-2-甲基-2-丁烯酸）酯化，形成了3'-O-当归酰基取代。该化合物的系统命名（IUPAC）为：[(2S)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-甲氧基-8-氧代-2,3-二氢呋喃并[2,3-h]色烯-7-基] (Z)-2-甲基-2-丁烯酸酯，CAS号为84272-84-4。

从理化性质来看，3'-O-AH的分子式为C₂₀H₂₂O₇，分子量为358.39 Da。其脂水分配系数（LogP）为3.43，表明该化合物具有中等程度的亲脂性，这有助于其穿透生物膜，但也可能影响其在水性环境中的溶解度。事实上，其水溶性（Water Solubility）仅为0.0572 mg/mL，属于难溶性化合物，这对其体内吸收和制剂开发构成了挑战。拓扑极性表面积（TPSA）为85.97 Ų，这一数值低于通常认为的被动扩散透过细胞膜的上限（约140 Ų），提示其具有一定的口服吸收潜力，但可能受到外排转运体的影响。此外，计算预测显示其血脑屏障（BBB）穿透能力较低，这可能限制了其在中枢神经系统疾病治疗中的应用，但也可能意味着较低的神经毒性风险。在安全性早期评估方面，hERG抑制预测为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长风险较低；Ames试验预测值为0.6，提示其具有一定的遗传毒性风险，但该值处于灰色地带，需通过实验进一步确认。总体而言，3'-O-AH的化学结构赋予了其独特的生物活性，但其较差的溶解性和潜在的遗传毒性是其作为口服药物开发需要克服的主要障碍。

植物来源与提取方法

3'-O-当归酰基亥茅酚主要来源于伞形科（Apiaceae）的几种药用植物，其中最为经典的来源是珊瑚菜属（Glehnia）植物珊瑚菜（Glehnia littoralis），其干燥根及根茎即为中药“北沙参”。北沙参在东亚地区（中国、日本、韩国）的传统医学中广泛用于治疗肺热燥咳、胃阴不足等症，而3'-O-AH被认为是其发挥抗炎、止咳等功效的活性成分之一。此外，该化合物也存在于其他伞形科植物中，例如当归属（Angelica）的某些物种，如日本当归（Angelica acutiloba）以及防风属（Saposhnikovia）植物防风（Saposhnikovia divaricata）的根中。不同植物来源、不同产地、不同采收期的样品中，3'-O-AH的含量可能存在显著差异。通常，在珊瑚菜的根茎中，3'-O-AH与亥茅酚、珊瑚菜素（Phellopterin）等呋喃色原酮类化合物共存。

针对3'-O-AH的提取，经典的策略是利用其中等极性的特点，采用有机溶剂提取法。常用的溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液。例如，将干燥的植物根茎粉末用95%乙醇或甲醇在室温或加热条件下浸泡或回流提取，提取液经减压浓缩后得到总浸膏。随后，采用液-液萃取法，利用不同极性的溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）对总浸膏进行分级萃取。由于3'-O-AH的LogP为3.43，其通常富集在中等极性的乙酸乙酯萃取部位。

进一步的分离纯化则需要借助现代色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的初步分离手段，通常使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等混合溶剂系统进行梯度洗脱。对于结构相似的色原酮类化合物，反相柱色谱（如ODS-C18）和高效液相色谱（HPLC）则能提供更高的分离效率。制备型HPLC，特别是使用乙腈-水或甲醇-水作为流动相，能够从富含目标组分的流分中获得高纯度的3'-O-AH单体。此外，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，因其无不可逆吸附、样品回收率高等优点，也被成功应用于包括3'-O-AH在内的天然产物的高效分离。提取和分离过程中，需注意控制温度、避光，以防止当归酰基在高温或光照下发生水解或异构化。

药理活性研究

近年来，针对3'-O-AH的药理活性研究取得了显著进展，揭示了其在多个疾病模型中的潜在治疗作用。

1. 抗炎活性
抗炎是3'-O-AH最为核心和深入研究的药理活性之一。多项体外和体内实验证实了其强大的抗炎效果。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）模型中，3'-O-AH能够显著抑制促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。同时，它还能有效降低一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）等炎症介质的释放，这与其抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达密切相关。在体内模型中，例如角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀模型和醋酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加模型中，3'-O-AH均表现出显著的抗炎活性，且效果呈剂量依赖性。

2. 抗氧化活性
氧化应激是许多疾病发生发展的共同病理基础。研究表明，3'-O-AH具有一定的抗氧化能力。在化学抗氧化实验中，它能有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基和2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）阳离子自由基。在细胞模型中，3'-O-AH可以降低由过氧化氢（H₂O₂）或其他氧化剂诱导的活性氧（ROS）水平，并提高细胞内源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性。这种抗氧化活性可能部分解释了其抗炎和细胞保护作用。

3. 神经保护活性
鉴于氧化应激和神经炎症是阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病的关键病理特征，3'-O-AH的神经保护潜力引起了研究者的兴趣。在体外实验中，3'-O-AH能够保护神经元细胞（如PC12细胞或原代皮层神经元）免受β-淀粉样蛋白（Aβ）或谷氨酸诱导的毒性损伤。其机制可能与抑制细胞内钙离子超载、减少ROS产生以及抑制凋亡相关蛋白（如caspase-3）的活化有关。此外，在LPS诱导的神经炎症模型中，3'-O-AH可以通过抑制小胶质细胞的过度活化，减少TNF-α、IL-6等神经毒性因子的释放，从而间接保护神经元。

4. 抗肿瘤活性
初步研究表明，3'-O-AH对某些肿瘤细胞系表现出增殖抑制作用。例如，在体外实验中，它能够抑制人肝癌细胞（HepG2）、人结肠癌细胞（HT-29）和人乳腺癌细胞（MCF-7）的增殖。其作用机制可能涉及诱导细胞周期阻滞（如G0/G1期阻滞）和促进细胞凋亡。有研究提示，3'-O-AH可能通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路或激活线粒体介导的内源性凋亡途径来发挥抗肿瘤作用。然而，目前关于其抗肿瘤活性的研究尚处于初步阶段，缺乏体内抗肿瘤实验的验证。

5. 其他活性
除了上述主要活性外，3'-O-AH还被报道具有抗病毒（如抑制流感病毒神经氨酸酶活性）、抗过敏（抑制肥大细胞释放组胺）以及促进黑色素合成（可能对白癜风治疗有潜在价值）等生物活性。这些多样化的活性提示3'-O-AH是一个具有多靶点作用特征的天然产物。

作用机制与分子靶点

3'-O-AH的药理活性，特别是其抗炎作用，与其对细胞内关键信号通路的调控密切相关。目前研究最为透彻的机制是其对核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的抑制作用。

1. 抑制NF-κB信号通路
NF-κB是炎症反应的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白IκBα结合，以无活性形式存在于细胞质中。当细胞受到LPS、TNF-α等促炎刺激时，IκB激酶（IKK）复合物被激活，磷酸化IκBα，导致其泛素化降解。释放的NF-κB随即转入细胞核，启动多种促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的转录。研究表明，3'-O-AH能够有效抑制LPS诱导的IκBα磷酸化和降解，从而阻止NF-κB的核转位和DNA结合活性。这一机制是其抑制多种炎症因子表达的直接原因。

2. 抑制MAPK信号通路
MAPK家族主要包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun N端激酶（JNK）和p38 MAPK。这些激酶在炎症、应激反应和细胞增殖中发挥重要作用。LPS等刺激可以激活MAPK通路，进而磷酸化并激活下游的转录因子（如AP-1），协同NF-κB调控炎症基因表达。研究证实，3'-O-AH可以抑制LPS诱导的p38 MAPK和JNK的磷酸化，但对ERK的磷酸化影响较小。这表明其抗炎作用部分是通过选择性抑制p38和JNK通路实现的。

3. 调控Nrf2/ARE通路
核因子E2相关因子2（Nrf2）是细胞抗氧化防御系统的关键调控因子。在氧化应激下，Nrf2从Keap1蛋白上解离并转入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化酶和II相解毒酶（如SOD、CAT、HO-1、NQO1）的转录。有证据表明，3'-O-AH可以激活Nrf2信号通路，上调HO-1等抗氧化蛋白的表达，从而增强细胞抵抗氧化损伤的能力。这一机制与其抗氧化和细胞保护活性密切相关。

4. 潜在的其他靶点
除了上述经典通路，3'-O-AH还可能通过其他机制发挥作用。例如，它可能直接与某些炎症相关的酶（如COX-2、5-脂氧合酶）结合，抑制其活性。此外，鉴于其色原酮母核结构与某些蛋白激酶抑制剂的相似性，3'-O-AH也有可能作用于特定的激酶靶点。然而，这些潜在的直接靶点尚需通过药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）、细胞热转变分析（CETSA）或基于活性的蛋白质组分析（ABPP）等方法进行鉴定和验证。总的来说，3'-O-AH的作用机制呈现出多靶点、多通路的特点，其抗炎、抗氧化和神经保护作用是其调控NF-κB、MAPK和Nrf2等关键信号通路综合作用的结果。

成药性评价与药代动力学

将3'-O-AH从一个有前景的天然活性分子推进到药物候选物，需要对其成药性进行全面的评估。基于计算预测和有限的实验数据，其成药性特征如下：

1. 理化性质与类药性
如前所述，3'-O-AH的分子量（358.39 Da）和LogP（3.43）基本符合“类药五规则”（Lipinski's Rule of Five），即分子量小于500，LogP小于5。其氢键供体（2个，来自两个羟基）和氢键受体（7个）数量也均在规则允许范围内。然而，其极低的水溶性（0.0572 mg/mL）是一个显著的缺陷，这可能导致口服生物利用度低下。此外，TPSA为85.97 Ų，表明其具有一定的口服吸收潜力，但可能需要借助制剂技术（如固体分散体、脂质纳米粒、环糊精包合物）来提高其溶解度和溶出速率。

2. 药代动力学（ADME）预测
- 吸收：预测显示其人体肠道吸收（Human Intestinal Absorption）为中等水平。但低水溶性是吸收的主要限速步骤。P-糖蛋白（P-gp）底物预测结果不一，部分模型预测其为P-gp底物，这可能导致外排和吸收降低。
- 分布：中等亲脂性使其易于分布到组织中。血浆蛋白结合率可能较高。血脑屏障穿透能力低，提示其在中枢神经系统中的浓度可能有限。
- 代谢：该化合物含有酯键（当归酰基），极易被血浆或肝脏中的酯酶水解，生成亥茅酚和当归酸。此外，色原酮母核和呋喃环上的羟基和甲氧基也是I相代谢（如氧化、去甲基化）和II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）的潜在位点。首过效应可能非常显著。
- 排泄：代谢产物可能主要通过胆汁和尿液排泄。

3. 安全性评估
- hERG：预测为“否”，这是一个积极信号，表明其诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险较低。
- Ames试验：预测值为0.6，这是一个临界值。虽然通常认为大于0.5即具有潜在的致突变性，但该预测结果尚需通过标准的细菌回复突变试验（Ames test）进行验证。如果确证有遗传毒性，将对其开发构成重大障碍。
- 其他毒性：关于其急性毒性、长期毒性、生殖毒性等的实验数据非常匮乏，是未来研究的重点。

4. 现有药代动力学研究
目前，关于3'-O-AH体内药代动力学的实验研究报道极少。有限的动物实验数据表明，口服给药后，其原型药物在血浆中的暴露量很低，很可能是因为其水溶性差和/或首过代谢（特别是酯键水解）所致。静脉给药后，其清除速度可能较快。因此，提高其生物利用度是将其转化为有用药物的关键挑战。前药策略（例如，将酚羟基保护起来以增加稳定性）或结构修饰（如将当归酰基替换为更稳定的基团）可能是值得探索的方向。

临床应用前景与展望

尽管3'-O-AH距离成为临床药物尚有漫长的道路，但其独特的药理活性谱为其在多个治疗领域的应用前景提供了科学依据。

1. 炎症性疾病
基于其强大的抗炎活性，3'-O-AH或其衍生物有潜力被开发用于治疗各种急慢性炎症性疾病，如关节炎、皮炎、结肠炎等。其通过同时抑制NF-κB和MAPK通路，可能比单一靶点的抗炎药具有更好的疗效和更低的副作用。然而，需要解决其口服生物利用度低的问题，局部给药（如皮肤外用或直肠给药）可能是更现实的初步应用途径。

2. 神经退行性疾病
其神经保护和抗神经炎症活性使其成为治疗阿尔茨海默病和帕金森病的潜在候选分子。然而，其低BBB穿透性是一个主要瓶颈。未来的研究方向可能包括：设计能够穿透BBB的前药；利用纳米载体（如靶向BBB的脂质体或聚合物纳米粒）实现脑部递送；或者寻找其具有更好脑渗透性的活性代谢产物。

3. 癌症辅助治疗
虽然其直接的抗肿瘤活性不强，但3'-O-AH的抗炎和抗氧化特性使其有潜力作为癌症治疗的辅助用药。例如，它可以与化疗药物联用，以减轻化疗引起的炎症和氧化损伤，或通过改善肿瘤微环境来增强化疗效果。此外，其对NF-κB的抑制作用也可能有助于逆转某些肿瘤的化疗耐药性。

4. 未来研究方向
为了推动3'-O-AH的临床转化，未来的研究应聚焦于以下几个方面：
- 深入的药代动力学研究：开展系统的体内ADME实验，明确其代谢途径、代谢产物及其生物活性，确定影响其口服生物利用度的关键因素。
- 全面的毒理学评价：进行急性和慢性毒性实验，特别是确认其Ames试验预测结果的真实性，并评估其对肝脏、肾脏等重要器官的潜在毒性。
- 构效关系（SAR）研究：合成一系列3'-O-AH的类似物，系统研究色原酮母核、呋喃环以及当归酰基等结构单元对活性和药代性质的影响，寻找活性更高、成药性更好的先导化合物。
- 靶点发现与验证：利用现代化学生物学技术，寻找并验证3'-O-AH的直接作用蛋白靶点，这将为理解其作用机制和进行基于结构的药物设计提供关键信息。
- 新型给药系统开发：针对其水溶性差和生物利用度低的问题，开发脂质体、纳米乳、磷脂复合物等新型给药系统，以期改善其体内行为。

结语

3'-O-当归酰基亥茅酚作为源自传统药用植物的一种线性二氢呋喃色原酮，凭借其在抗炎、抗氧化和神经保护等方面的显著活性，已成为天然产物药理学领域一个值得关注的研究对象。其作用机制主要涉及对NF-κB、MAPK和Nrf2等关键信号通路的调控，体现了天然产物多靶点、多途径的作用特点。然而，该化合物也面临着水溶性差、口服生物利用度低以及潜在的遗传毒性等成药性挑战。未来的研究需要在深入阐明其作用机制和代谢途径的基础上，结合现代药物化学和药剂学手段，对其结构进行优化或开发新型递送系统，以期克服这些障碍。尽管前路漫漫，但3'-O-AH独特的化学骨架和生物活性谱，无疑为开发新型抗炎、神经保护药物提供了宝贵的先导分子和重要的研究思路。对它的深入研究，不仅有助于揭示传统草药“北沙参”的药效物质基础，也可能为人类应对复杂疾病带来新的希望。