去甲当药醇苷

产品名称: 去甲当药醇苷
英文名: Norswertianolin
中文别名:
英文别名: 8-O-β-D-Glucopyranosyl-1,3,5-trihydroxanthone; Demethylbellidifolin-8-O-glucoside
Cas 号: 54954-12-0
产品编码:BP4861
分子式: C₁₉H₁₈O₁₁
分子量: 422.342
来源:
化合物类型: 山酮类(Xanthones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。其中，来源于龙胆科（Gentianaceae）植物的氧杂蒽酮（Xanthone）类化合物，因其结构新颖、活性多样而备受关注。去甲当药醇苷（Norswertianolin），作为一种典型的氧杂蒽酮碳苷类天然产物，近年来逐渐进入药理学研究者的视野。该化合物最初从狭叶獐牙菜（Gentiana acuta Michx.）中分离得到，并因其独特的生物活性而被鉴定为胱硫醚-γ-裂解酶（Cystathionine γ-lyase, CSE）的激活剂。CSE是内源性气体信号分子硫化氢（H₂S）合成途径中的关键酶，而H₂S在心血管系统、肝脏保护及炎症调控中发挥着重要的生理调节作用。因此，去甲当药醇苷作为一种潜在的CSE激活剂，为心血管疾病、肝纤维化等复杂疾病的治疗提供了新的化学实体和药理思路。

去甲当药醇苷在结构上属于β-D-葡萄糖苷，其苷元为贝里丁（Bellidin），葡萄糖基通过β-糖苷键连接在贝里丁的8位羟基上。这种结构赋予了它独特的理化性质和生物活性。除了作为CSE激活剂外，研究还发现去甲当药醇苷具有乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase, AChE, EC 3.1.1.7）抑制活性，提示其在神经退行性疾病领域亦存在潜在应用价值。此外，针对肝纤维化的研究显示，该化合物可通过调控多个关键靶点，如AMP活化蛋白激酶（AMPK）、B细胞淋巴瘤-2（BCL2）、Toll样受体4（TLR4）、信号转导及转录激活因子3（STAT3）以及核因子E2相关因子2（NFE2L2）等，发挥抗纤维化作用。这些多靶点的调控特性，使得去甲当药醇苷成为一个极具研究价值的先导化合物。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景等方面，对去甲当药醇苷的研究进展进行系统综述，旨在为该化合物的深入开发与利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

去甲当药醇苷（Norswertianolin）的化学结构属于氧杂蒽酮类糖苷。其母核为1,3,5,8-四羟基氧杂蒽酮（即贝里丁，Bellidin），在8位羟基上连接一个β-D-吡喃葡萄糖基。这种结构特征使其既保留了氧杂蒽酮母核的平面芳香性，又因糖基的引入而增加了水溶性和生物利用度。其分子式为C₁₉H₁₈O₁₁，分子量为422.3420 g/mol。

在理化性质方面，去甲当药醇苷表现出典型的极性天然产物特征。其计算得到的脂水分配系数（LogP）为-0.3724，表明该化合物具有较强的亲水性，不易穿透脂质双分子层。拓扑极性表面积（TPSA）高达190.2800 Ų，这进一步证实了其高极性的特点。高TPSA值通常意味着化合物在肠道吸收过程中会受到限制，且不易通过血脑屏障（BBB）。事实上，成药性参数评估显示其血脑屏障透过性为“低”，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但对于肝脏、心血管等外周靶点而言，可能反而是一种优势，能减少中枢副作用。

去甲当药醇苷的水溶性较好，预测水溶性值为2.2624 mg/mL，这为其在生物体内的溶解和分布提供了有利条件。在化学稳定性方面，作为多酚羟基的糖苷，该化合物在碱性条件下可能不稳定，易发生氧化或糖苷键水解。此外，其结构中的多个酚羟基赋予了它一定的抗氧化能力，能够清除自由基，这也是其发挥多种药理活性的基础之一。

值得注意的是，成药性评估中，hERG（人类ether-à-go-go相关基因）抑制预测结果为“否”，表明该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低，这是一个重要的安全性优势。Ames试验结果为1.2，提示其潜在的遗传毒性较低，但需进一步的体内外实验验证。综合来看，去甲当药醇苷具备良好的水溶性和初步的安全性特征，但其高极性和低脂溶性也提示在药物开发中可能需要通过前药设计或新型制剂技术来改善其膜通透性和口服生物利用度。

植物来源与提取方法

去甲当药醇苷主要存在于龙胆科植物中，尤其以獐牙菜属（Swertia）和龙胆属（Gentiana）植物为常见来源。文献报道其从狭叶獐牙菜（Gentiana acuta，亦作Swertia acuta）中分离得到。此外，油菜龙胆（Gentiana lutea）和德国龙胆（Gentiana germanica）中也含有该成分。龙胆科植物广泛分布于全球温带和热带高山地区，在我国，多种獐牙菜属植物（如川西獐牙菜、抱茎獐牙菜等）是传统藏药“藏茵陈”的主要来源，常用于治疗肝胆疾病。去甲当药醇苷作为其中的活性成分之一，其含量与植物的种类、产地、采收季节及部位密切相关。

在提取方法上，针对去甲当药醇苷这类极性较大的糖苷类化合物，通常采用极性溶剂进行提取。传统的提取工艺包括溶剂浸提法和回流提取法。常用的溶剂为甲醇、乙醇或含水乙醇（如70%乙醇），利用“相似相溶”原理，将植物粉末中的苷类成分提取出来。为了提高提取效率和纯度，现代提取技术如超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）以及酶辅助提取等也被广泛应用。超声提取利用空化效应破坏细胞壁，加速溶剂渗透，能显著缩短提取时间并提高得率。

提取后，粗提物需经过一系列的分离纯化步骤才能获得高纯度的去甲当药醇苷。常用的分离方法包括：
1. 液-液萃取：利用不同极性溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）对粗提物进行分级萃取，将去甲当药醇苷富集在正丁醇或乙酸乙酯层。
2. 柱色谱法：这是最核心的纯化手段。常使用硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱、大孔吸附树脂柱色谱以及葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱。由于去甲当药醇苷含有多个酚羟基，聚酰胺对其有较好的吸附分离效果；而大孔吸附树脂则适用于初步的脱糖和富集。
3. 高效液相色谱（HPLC）：对于结构类似物的精细分离，制备型HPLC是获得高纯度单体化合物的首选方法。通常采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水系统为流动相进行等度或梯度洗脱。

通过上述方法的组合，可以从龙胆科植物中高效分离得到去甲当药醇苷，为后续的药理活性研究和成药性评价提供物质基础。

药理活性研究

去甲当药醇苷的药理活性研究主要集中在其对心血管系统和肝脏的保护作用，此外，其在神经保护和抗炎方面的潜力也初露端倪。

1. 心血管保护作用

去甲当药醇苷最引人注目的活性是其作为CSE激活剂的作用。CSE是内源性H₂S生成的关键酶之一。H₂S作为一种重要的气体信号分子，具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、抗炎、抗氧化和抗心肌缺血再灌注损伤等多种心血管保护功能。研究表明，去甲当药醇苷能够显著上调CSE的表达和活性，促进H₂S的生成，从而发挥心血管保护效应。这为治疗高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血等疾病提供了新的分子靶点和候选药物。

2. 抗肝纤维化作用

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的关键病理过程，其本质是肝星状细胞（HSC）的激活和细胞外基质（ECM）的过度沉积。去甲当药醇苷在抗肝纤维化方面展现出多靶点的调控能力。研究显示，该化合物能够：
- 调控AMPK信号通路：激活AMPK，抑制HSC的活化和增殖，减少ECM的合成。
- 调节凋亡与自噬：通过调控BCL2家族蛋白，促进活化HSC的凋亡，并可能诱导自噬，清除受损细胞器。
- 抑制炎症反应：下调TLR4和STAT3的表达，抑制炎症因子的释放，减轻肝脏炎症微环境。
- 抗氧化应激：激活NFE2L2（Nrf2）信号通路，上调抗氧化酶的表达，减轻氧化应激对肝细胞的损伤。
- 抑制基质重塑：调节基质金属蛋白酶（MMP2、MMP1）的活性，促进ECM的降解。

这些多靶点的协同作用，使得去甲当药醇苷在抗肝纤维化方面显示出优于单一靶点药物的潜力。

3. 乙酰胆碱酯酶抑制活性

去甲当药醇苷被鉴定为乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。AChE抑制剂通过抑制乙酰胆碱的水解，提高突触间隙中乙酰胆碱的水平，是治疗阿尔茨海默病（AD）等认知障碍疾病的主要药物策略之一。虽然其透过血脑屏障的能力较低，但这一活性提示其可能通过外周机制或经过结构修饰后，在神经系统疾病领域发挥作用。

4. 其他活性

初步研究还表明，去甲当药醇苷具有一定的抗炎和抗氧化活性，这与其多酚羟基结构密切相关。这些基础活性是其发挥心血管和肝脏保护作用的重要辅助机制。

作用机制与分子靶点

去甲当药醇苷的药理作用机制复杂，涉及多个信号通路和分子靶点，呈现出典型的“多靶点、多途径”作用特征。

1. CSE/H₂S信号通路

这是去甲当药醇苷最核心的作用机制。该化合物直接或间接激活CSE，促进L-半胱氨酸转化为H₂S。H₂S随后通过以下途径发挥效应：
- 血管舒张：激活ATP敏感性钾通道（K_ATP通道），使血管平滑肌细胞超极化，引起血管舒张。
- 抗氧化：直接清除活性氧（ROS），并上调谷胱甘肽（GSH）等抗氧化物质的水平。
- 抗炎：抑制核因子κB（NF-κB）的活化，减少促炎细胞因子的产生。
- 抗凋亡：通过调节线粒体功能和Bcl-2家族蛋白，抑制细胞凋亡。

2. AMPK信号通路

在肝纤维化模型中，去甲当药醇苷通过激活AMPK，抑制下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号，从而抑制HSC的增殖和胶原蛋白的合成。AMPK的激活还能促进自噬，帮助清除活化的HSC。

3. TLR4/STAT3信号通路

TLR4是介导炎症反应的关键受体。去甲当药醇苷能够下调TLR4的表达，进而抑制其下游的髓样分化因子88（MyD88）依赖和非依赖途径，减少炎症因子的释放。同时，它还能抑制STAT3的磷酸化，阻断STAT3介导的促纤维化基因转录。

4. NFE2L2（Nrf2）/ARE信号通路

NFE2L2是细胞抗氧化防御系统的核心转录因子。去甲当药醇苷可以促进NFE2L2从Keap1蛋白上解离，进入细胞核与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列抗氧化酶（如血红素加氧酶-1 HO-1、醌氧化还原酶NQO1）的转录，从而增强细胞的抗氧化能力。

5. 凋亡与基质重塑相关靶点

去甲当药醇苷通过调节BCL2（抗凋亡蛋白）和BAX（促凋亡蛋白）的比例，诱导活化HSC的凋亡。同时，它还能调节MMP2和MMP1的活性，促进异常沉积的ECM（主要是I型和III型胶原）的降解，从而逆转肝纤维化。

综上所述，去甲当药醇苷通过激活CSE/H₂S和AMPK通路，抑制TLR4/STAT3通路，并激活NFE2L2抗氧化通路，形成了一个协同的网络调控机制，共同发挥抗肝纤维化和心血管保护作用。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是连接基础研究与临床转化的关键环节。根据提供的参数，去甲当药醇苷的成药性特征如下：

• 分子量与LogP：分子量422.34 Da，略高于“五规则”（Rule of Five）中分子量小于500的界限，但仍在可接受范围。LogP为-0.3724，亲水性强，这有利于在水相中溶解，但不利于跨膜吸收。
• TPSA与血脑屏障：TPSA为190.28 Ų，远高于140 Ų的阈值，预示其口服吸收差，且几乎不能透过血脑屏障。这限制了其在CNS疾病中的应用，但对于肝脏和心血管靶点，低BBB透过性可减少中枢副作用。
• 水溶性：2.2624 mg/mL的水溶性较好，满足早期体外实验和制剂开发的需求。
• hERG抑制：阴性，表明心脏毒性风险低，这是一个重要的安全性优势。
• Ames试验：结果为1.2，提示遗传毒性风险较低，但需更全面的遗传毒性评价。

药代动力学特征：目前关于去甲当药醇苷的体内药代动力学研究报道较少。基于其理化性质，可以推测其口服生物利用度可能较低，主要原因是高极性和高TPSA导致的膜通透性差。此外，其结构中的糖苷键在肠道中可能被β-葡萄糖苷酶水解，生成苷元贝里丁，从而影响其原型药物的暴露量。在体内分布上，由于亲水性强，其可能主要分布在血液和细胞外液，肝脏和肾脏可能是其主要分布和代谢器官。代谢方面，可能发生葡萄糖醛酸化、硫酸化或甲基化等II相代谢反应。排泄途径可能以肾脏排泄为主。

成药性优化策略：鉴于其良好的活性但较差的膜通透性，未来可通过以下策略进行优化：
1. 前药设计：将酚羟基或糖基上的羟基进行酯化或醚化，提高脂溶性，在体内经酶解后释放原药。
2. 新型制剂技术：采用脂质体、纳米粒、磷脂复合物等递送系统，提高其口服吸收和生物利用度。
3. 结构修饰：在保留核心药效团的基础上，对糖基部分进行修饰，或探索无糖基的苷元衍生物的活性。

临床应用前景与展望

去甲当药醇苷作为一种天然CSE激活剂和多靶点调控分子，在治疗复杂疾病方面展现出广阔的应用前景。

主要应用方向：
1. 心血管疾病：作为CSE/H₂S通路的激活剂，可用于开发治疗高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤的新型药物。其通过促进内源性H₂S生成，有望克服外源性H₂S供体（如硫氢化钠）释放不稳定、有异味等缺点。
2. 肝纤维化/肝硬化：鉴于其在多个抗纤维化关键通路（AMPK、TLR4、Nrf2）上的调控作用，去甲当药醇苷有望成为治疗肝纤维化的候选药物。其多靶点特性可能比单一靶点药物更有效，且副作用更少。
3. 代谢性疾病：AMPK是能量代谢的核心调节因子，去甲当药醇苷的AMPK激活作用提示其在2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢性疾病中也具有潜在价值。
4. 神经退行性疾病：尽管BBB透过性低，但其AChE抑制活性提示，若通过结构修饰或鼻腔给药等方式绕过BBB，可能在阿尔茨海默病治疗中发挥作用。

面临的挑战与未来方向：
1. 药代动力学优化：当前最大的挑战是改善其口服生物利用度和体内稳定性。需要系统开展前药设计或新型制剂研究。
2. 深入的机制研究：虽然已发现多个靶点，但CSE激活的直接分子机制、各靶点间的交互作用网络仍需进一步阐明。例如，CSE激活与AMPK激活之间的上下游关系尚不明确。
3. 体内药效验证：目前多数研究停留在细胞和分子水平。需要在多种动物模型（如四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠、ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠）中验证其体内药效和安全性。
4. 毒理学评价：虽然初步的hERG和Ames试验结果良好，但需要进行系统的急慢性毒性、生殖毒性及致癌性评价。
5. 资源可持续性：去甲当药醇苷来源于植物，其含量通常较低。未来需要发展化学全合成或生物合成方法，以确保药物开发的原料供应。

结语

去甲当药醇苷作为一种源自龙胆科植物的氧杂蒽酮碳苷，以其独特的CSE激活活性和多靶点调控能力，在心血管疾病和肝纤维化治疗领域展现出重要的研究价值。其化学结构明确，理化性质具有一定的成药性基础，且初步安全性评价结果令人鼓舞。尽管在口服生物利用度和药代动力学方面存在挑战，但通过前药设计、新型制剂技术以及深入的结构-活性关系研究，这些问题有望得到解决。

未来，随着对去甲当药醇苷药理机制的深入解析和药物化学的不断优化，该化合物极有可能从一个天然产物先导物，发展成为治疗肝纤维化和心血管疾病的新型候选药物。对它的研究不仅丰富了天然产物药理学的内容，也为基于CSE/H₂S通路的药物开发提供了新的思路和方向。我们有理由相信，去甲当药醇苷及其衍生物将在未来的药物研发舞台上扮演更加重要的角色。