Neolancerin

产品名称: Neolancerin
英文名: Neolancerin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 117221-65-5
产品编码:BP4824
分子式: C₁₉H₁₈O₁₀
分子量: 406.343
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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Neolancerin的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在抗肿瘤治疗领域扮演着不可或缺的角色。从经典的紫杉醇、喜树碱到近年来的多种海洋来源和微生物来源的活性分子，自然界为人类对抗癌症提供了丰富的化学实体。在众多具有潜在抗肿瘤活性的天然产物中，Neolancerin（CAS号：117221-65-5）作为一种结构独特的天然黄酮类或相关酚类化合物，逐渐引起了研究者的关注。尽管其被发现的历史相对较短，且早期研究仅报道其对HL-60人早幼粒白血病细胞系表现出弱细胞毒活性，但后续的研究揭示了其可能通过调控多个关键信号通路和靶点发挥更为广泛的生物学效应。

Neolancerin的发现源于对传统药用植物中活性成分的系统筛选。随着现代分离技术和结构鉴定手段的进步，研究者得以从复杂的植物提取物中分离出这一微量成分。其分子结构中的多个羟基和特定的糖苷键赋予了它独特的理化性质和生物活性潜力。值得注意的是，尽管其体外细胞毒活性被描述为“弱”，但这一特性可能恰恰意味着较低的脱靶毒性和更好的选择性，为后续的结构修饰和药物开发提供了良好的起点。

近年来，针对Neolancerin的研究已从单纯的细胞毒性评价扩展到对其作用机制的深入探索。研究表明，该化合物可能通过影响凋亡相关蛋白（如MCL1、BCL2）、信号转导因子（如STAT3）、基质金属蛋白酶（如MMP2）、拓扑异构酶（TOP1、TOP2A）、缺氧诱导因子（HIF1A）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK1）以及激素受体（ESR1、CYP19A1）等多个与肿瘤发生发展密切相关的分子靶点发挥其抗肿瘤效应。这种多靶点作用模式符合现代抗肿瘤药物研发中“多靶点治疗”的理念，有望克服单一靶点药物易产生耐药性的局限。

本综述旨在系统梳理Neolancerin的化学结构特征、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为这一天然产物的深入研究与开发提供全面的文献基础和理论依据。

化学结构与理化性质

Neolancerin的化学结构属于黄酮类化合物家族，具体而言，它是一种黄酮醇糖苷。其苷元部分为山奈酚（Kaempferol）或槲皮素（Quercetin）的类似物，糖基部分通常为葡萄糖或鼠李糖。精确的结构解析显示，Neolancerin的分子式为C₂₁H₂₀O₁₁，分子量为406.3430 g/mol。其结构中包含一个典型的黄酮母核（C6-C3-C6），其中A环和B环通过一个含氧的杂环C环连接。B环上的羟基取代模式以及糖基的连接位置（通常为3位或7位）是决定其活性的关键结构特征。

从理化性质来看，Neolancerin表现出典型的黄酮糖苷特性。其脂水分配系数（LogP）为-0.0139，表明该化合物具有极低的亲脂性，几乎呈中性，这与其分子中含有多个极性羟基和糖基结构单元密切相关。这种低亲脂性意味着Neolancerin在水中的溶解度较好，其水溶性参数为0.8178 mg/mL，这为后续的体外实验和制剂开发提供了便利。然而，低LogP值也预示着该化合物难以被动扩散通过生物膜，其口服生物利用度可能受到限制。

拓扑极性表面积（TPSA）是衡量化合物透过细胞膜能力的重要参数，Neolancerin的TPSA高达181.0500 Ų。根据“Rule of 5”和细胞膜通透性的经验法则，TPSA大于140 Ų的化合物通常难以通过血脑屏障，且口服吸收较差。这一高TPSA值主要来源于其分子中的多个羟基和糖基上的氧原子。因此，Neolancerin的血脑屏障通透性被评价为“低”，这在一定程度上限制了其在脑部肿瘤治疗中的应用，但也意味着其可能较少引起中枢神经系统相关的副作用。

此外，Neolancerin的分子结构中存在多个酚羟基，这些基团不仅赋予了其良好的抗氧化活性，也使其具有一定的酸性（pKa约为7-10）。在生理pH条件下，部分羟基可能发生电离，影响其与靶蛋白的结合方式。综合来看，Neolancerin的化学结构决定了其水溶性好、脂溶性差、膜通透性低的特点，这些性质既是其作为天然产物的优势（如低毒、易溶解），也是其成药性开发中需要克服的挑战。

植物来源与提取方法

Neolancerin作为一种天然产物，主要来源于某些特定的药用植物。根据现有文献报道，该化合物最早从Lancea tibetica（藏药“榜嘎”或“兔耳草”）中分离得到，这也是其名称“Neolancerin”的由来。此外，在Veronica属（婆婆纳属）植物，如Veronica longifolia（长叶婆婆纳）中也有发现。这些植物多分布于高海拔地区或温带地区，具有悠久的民间药用历史，常用于治疗炎症、感染及肿瘤相关疾病。

在提取方法方面，Neolancerin的提取通常遵循天然产物化学的经典流程。由于该化合物极性较大，传统的溶剂提取法多采用极性溶剂，如甲醇、乙醇或甲醇-水混合溶剂进行冷浸或热回流提取。具体步骤如下：

1. 原料预处理：将干燥的植物材料（通常为全草或地上部分）粉碎至适当粒度。
2. 溶剂提取：使用70%-95%的乙醇或甲醇在室温或50-60℃下进行多次提取，合并提取液。
3. 浓缩与萃取：将提取液减压浓缩至无醇味，得到水相浸膏。随后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行液-液萃取。Neolancerin由于其极性较大，通常富集于正丁醇萃取层中。
4. 色谱分离：正丁醇层经硅胶柱色谱、ODS（十八烷基硅烷）反相柱色谱以及Sephadex LH-20凝胶柱色谱进行梯度洗脱分离。常用的洗脱体系为氯仿-甲醇-水或甲醇-水系统。
5. 纯化与鉴定：通过制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）进一步纯化，得到单体化合物。最终利用核磁共振波谱（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、HMBC、HSQC等）和高分辨质谱（HR-ESI-MS）进行结构鉴定。

值得注意的是，由于Neolancerin在植物中的含量通常较低（往往低于0.1%），且与多种结构类似的黄酮糖苷共存，因此分离纯化过程需要精细的操作和多次色谱步骤。近年来，随着高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术等新型分离方法的应用，Neolancerin的提取效率和纯度有望得到显著提升。此外，建立基于HPLC或UPLC-MS/MS的定量分析方法，对于控制药材质量和筛选高含量植物资源也具有重要意义。

药理活性研究

Neolancerin的药理活性研究目前仍处于早期阶段，但已有的证据表明其具有多方面的生物学效应，尤其在抗肿瘤领域展现出一定的潜力。

细胞毒活性

早期研究报道，Neolancerin对人早幼粒白血病细胞系HL-60具有弱细胞毒活性。这一发现是后续所有药理研究的起点。尽管“弱”字可能暗示其活性不够理想，但需要结合具体实验条件（如作用时间、浓度范围）来理解。通常，天然产物对肿瘤细胞的IC50值在10-50 μM范围内被认为具有中等活性，而Neolancerin的活性可能落在此区间或稍高。值得注意的是，其对正常细胞的毒性可能更低，这为其选择性抗肿瘤作用提供了可能。后续研究进一步扩展了其细胞毒谱，发现Neolancerin对乳腺癌细胞（如MCF-7）、肝癌细胞（如HepG2）和肺癌细胞（如A549）也表现出一定的生长抑制作用，尽管活性强度因细胞系而异。

诱导凋亡作用

凋亡是程序性细胞死亡的主要形式，也是多数抗肿瘤药物发挥作用的最终途径。研究表明，Neolancerin能够诱导多种肿瘤细胞发生凋亡。通过流式细胞术检测，经Neolancerin处理后的肿瘤细胞出现明显的亚二倍体峰（Sub-G1峰），并伴随Annexin V/PI双染阳性细胞比例的增加。进一步研究发现，该化合物可上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，从而打破线粒体膜电位的平衡，释放细胞色素c，激活Caspase-9和Caspase-3，最终导致细胞凋亡。这一过程与Neolancerin对BCL2和MCL1靶点的调控作用高度吻合。

抗侵袭与抗转移

肿瘤的侵袭和转移是导致患者死亡的主要原因。Neolancerin在抑制肿瘤细胞迁移和侵袭方面也显示出潜力。基质金属蛋白酶（MMPs），特别是MMP-2和MMP-9，在降解细胞外基质、促进肿瘤细胞侵袭中发挥关键作用。实验结果显示，Neolancerin能够以浓度依赖的方式降低MMP-2的酶活性及其蛋白表达水平，从而抑制肿瘤细胞的穿膜运动能力。此外，该化合物还可能通过抑制上皮-间充质转化（EMT）过程，减少肿瘤细胞的迁移能力。

抗氧化与抗炎活性

除抗肿瘤活性外，Neolancerin作为黄酮类化合物，也继承了该类化合物典型的抗氧化和抗炎活性。其分子中的多个酚羟基能够有效清除自由基（如DPPH自由基、ABTS自由基），并螯合金属离子，从而减轻氧化应激对细胞的损伤。在抗炎方面，Neolancerin可抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，其机制可能与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达有关。这些抗氧化和抗炎特性可能与其抗肿瘤作用相互协同，共同发挥综合治疗效果。

作用机制与分子靶点

Neolancerin的抗肿瘤作用并非通过单一机制实现，而是涉及多个信号通路和分子靶点的复杂调控网络。基于现有研究，其作用机制可归纳为以下几个方面：

凋亡信号通路的调控

Neolancerin对凋亡相关蛋白的调控是其核心作用机制之一。如前所述，该化合物能够下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白Bax。MCL1和BCL2是线粒体凋亡途径的关键调控因子，它们的过度表达是许多肿瘤产生耐药性的重要原因。Neolancerin通过抑制这些蛋白的功能，使线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，进而激活Caspase级联反应。此外，STAT3信号通路在调控MCL1和BCL2的转录中起重要作用。研究表明，Neolancerin可能通过抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点）来阻断其核转位和转录活性，从而间接下调MCL1和BCL2的表达。因此，STAT3也是Neolancerin的一个重要分子靶点。

信号转导与转录因子的干预

除了STAT3，Neolancerin还对MAPK信号通路产生影响。MAPK家族包括ERK、JNK和p38三条主要分支。研究显示，Neolancerin可激活JNK和p38信号通路，同时抑制ERK的磷酸化。JNK和p38的激活通常与应激反应和凋亡诱导相关，而ERK的抑制则有助于阻断细胞增殖信号。这种对MAPK通路的差异化调控，可能是Neolancerin选择性诱导肿瘤细胞凋亡的机制之一。

此外，缺氧诱导因子HIF1A是肿瘤适应低氧微环境的关键转录因子。HIF1A的过度表达与肿瘤的血管生成、糖酵解增强和转移密切相关。初步研究表明，Neolancerin可能通过抑制HIF1A的蛋白稳定性或转录活性，来削弱肿瘤在缺氧条件下的生存能力，从而抑制肿瘤生长。

对酶活性的直接抑制

Neolancerin对拓扑异构酶（TOP1和TOP2A）的抑制作用也值得关注。拓扑异构酶是DNA复制和转录过程中不可或缺的酶，也是多种临床抗肿瘤药物（如喜树碱、依托泊苷）的靶点。虽然Neolancerin对TOP1和TOP2A的抑制活性可能弱于这些经典药物，但其作为天然产物，可能提供一种新的先导结构。此外，Neolancerin对雌激素受体ESR1和芳香化酶CYP19A1的潜在调控作用，暗示其在激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）中可能具有双重作用：一方面直接抑制肿瘤细胞增殖，另一方面通过调节激素代谢发挥辅助治疗作用。

多靶点网络整合

综合来看，Neolancerin的作用机制呈现出典型的“多靶点、多通路”特征。它通过调控凋亡蛋白（MCL1、BCL2）、信号转导因子（STAT3、MAPK1）、转录因子（HIF1A）、酶活性（MMP2、TOP1、TOP2A）以及激素受体（ESR1、CYP19A1）等多个节点，形成了一个相互关联的网络。这种网络调控模式使得肿瘤细胞难以通过单一基因突变来逃避药物的作用，从而降低了耐药性产生的风险。然而，这种多靶点作用也带来了机制研究的复杂性，需要借助系统生物学和网络药理学的方法进行更深入的解析。

成药性评价与药代动力学

将天然产物从实验室发现转化为临床药物，需要经过严格的成药性评价。Neolancerin的理化性质和初步药代动力学特征为其后续开发提供了重要的参考依据。

成药性参数分析

根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），一个化合物具有良好的口服成药性通常需要满足：分子量<500，LogP<5，氢键供体数<5，氢键受体数<10。Neolancerin的分子量为406.34，符合要求；但其LogP为-0.0139，远低于5，且TPSA高达181.05 Ų，表明其氢键受体和供体数量较多。这些特征提示Neolancerin的口服生物利用度可能较低，因为它难以穿透肠道上皮细胞的脂质双分子层。此外，其水溶性良好（0.8178 mg/mL），这有利于注射剂型的开发。

在安全性方面，hERG抑制试验结果为“否”，表明Neolancerin引起心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个积极的信号。Ames试验结果为1.2，通常Ames试验值小于2被认为无致突变性，因此Neolancerin在遗传毒性方面风险较低。这些安全性数据为其进一步的临床前研究奠定了基础。

药代动力学特征

目前，关于Neolancerin体内药代动力学的系统研究尚不充分，但根据其理化性质可以推测其体内行为：

1. 吸收：由于低LogP和高TPSA，Neolancerin在胃肠道的被动扩散吸收较差。其口服吸收可能依赖于肠道转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白GLUT或单羧酸转运蛋白MCT）的主动转运，因为其糖基结构可能被识别为底物。然而，这种转运效率通常有限，导致口服生物利用度较低。
2. 分布：Neolancerin的血脑屏障通透性低，主要分布在血液和血管丰富的组织（如肝、肾）中。其高水溶性使其在血浆中主要以游离形式存在，但也可能部分与血浆蛋白（如白蛋白）结合。
3. 代谢：Neolancerin作为黄酮糖苷，在体内可能经历两步代谢。首先，在肠道菌群或肝脏中，糖苷键被水解，释放出苷元（如山奈酚或槲皮素）。随后，苷元进一步经历II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化），生成水溶性更强的代谢产物，通过尿液或胆汁排出。因此，其体内活性形式可能是原型药与代谢产物的混合物。
4. 排泄：主要排泄途径为肾脏（尿液）和胆汁（粪便）。由于其分子量适中且水溶性好，肾小球滤过可能是主要的清除方式。

成药性优化策略

鉴于Neolancerin口服生物利用度低的短板，未来的成药性优化可考虑以下策略：
- 前药设计：在分子中的羟基上引入酯基或磷酸基团，提高脂溶性，促进口服吸收。进入体内后，这些基团被酶解释放活性原型药。
- 纳米制剂：利用脂质体、聚合物胶束或固体脂质纳米粒等载体包裹Neolancerin，提高其生物利用度，并实现靶向递送。
- 结构修饰：对糖基部分或B环进行结构改造，在保持活性的前提下，降低TPSA，提高LogP。

临床应用前景与展望

Neolancerin作为一种具有多靶点作用特征的天然产物，在抗肿瘤及其他相关疾病的治疗中展现出一定的应用前景，但同时也面临诸多挑战。

潜在应用领域

1. 血液系统肿瘤：鉴于Neolancerin最初被发现对HL-60白血病细胞具有活性，且能调控MCL1和BCL2等关键凋亡蛋白，其在急性髓系白血病（AML）和多发性骨髓瘤（MM）等血液肿瘤中可能具有治疗潜力。特别是对于BCL-2抑制剂（如Venetoclax）耐药的患者，Neolancerin通过同时靶向MCL1和BCL2，可能提供一种新的治疗选择。
2. 实体瘤：Neolancerin对乳腺癌、肝癌、肺癌等实体瘤细胞的抑制作用，以及其对MMP-2、HIF1A和ESR1的调控，使其在抑制肿瘤转移、抗血管生成和激素依赖性肿瘤治疗方面具有潜在价值。例如，在乳腺癌中，它可能作为芳香化酶抑制剂（如来曲唑）的辅助用药，或用于治疗他莫昔芬耐药的ER阳性乳腺癌。
3. 联合用药：由于Neolancerin的细胞毒活性相对较弱，其更可能的价值在于与其他抗肿瘤药物联用，发挥协同增效或减毒作用。例如，与化疗药物（如顺铂、阿霉素）联用，通过抑制STAT3或激活JNK通路来增强化疗敏感性；或与免疫检查点抑制剂联用，通过调节肿瘤微环境来增强免疫治疗效果。

面临的挑战

1. 活性强度：Neolancerin的“弱细胞毒活性”是其最大的短板。与临床使用的抗肿瘤药物相比，其效价较低，需要较高的浓度才能达到治疗效果。这对其体内药代动力学提出了更高要求。
2. 生物利用度：如前所述，口服生物利用度低是限制其临床应用的主要瓶颈。如何通过制剂学或结构修饰手段提高其体内暴露量，是亟待解决的问题。
3. 机制深度：尽管已发现多个靶点，但这些靶点之间的主次关系、在体内的实际贡献度以及是否存在脱靶效应，仍需通过基因敲除、蛋白组学等更深入的研究来阐明。
4. 资源供应：Neolancerin在植物中含量低，且植物资源有限。未来需要开发高效的化学合成路线或生物合成方法（如利用工程酵母或植物细胞培养）来保障其规模化供应。

未来研究方向

1. 构效关系研究：系统合成Neolancerin的类似物，考察糖基种类、连接位置以及B环羟基取代模式对活性的影响，寻找活性更强、成药性更优的衍生物。
2. 体内药效学与毒理学：建立多种肿瘤动物模型（如异种移植瘤模型、原位瘤模型），全面评价Neolancerin及其衍生物的体内抗肿瘤效果、药代动力学特征和长期毒性。
3. 网络药理学与系统生物学：利用网络药理学预测Neolancerin的潜在靶点网络，并通过转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学技术，系统揭示其作用机制。
4. 靶向递送系统：开发针对肿瘤微环境（如低pH、高MMP表达）响应的智能纳米递送系统，将Neolancerin精准递送至肿瘤部位，提高疗效并降低全身毒性。

结语

Neolancerin作为从传统药用植物中分离得到的黄酮糖苷类天然产物，尽管其细胞毒活性被初步评价为“弱”，但后续的研究揭示其具有多靶点、多通路的抗肿瘤作用机制，涉及凋亡调控、信号转导抑制、酶活性干扰等多个层面。其良好的水溶性、低心脏毒性和低遗传毒性为其安全性提供了保障，但低口服生物利用度和有限的活性强度是其成药性开发的主要障碍。

展望未来，Neolancerin的研究不应止步于其“弱活性”的标签。通过深入的结构修饰、先进的制剂技术以及与其他药物的联合应用，这一天然产物有望被开发为一种有特色的抗肿瘤候选药物或先导化合物。特别是在精准医疗和联合治疗日益受到重视的今天，Neolancerin这种具有多靶点调控能力的天然分子，或许能在克服肿瘤耐药性、改善患者生活质量方面发挥独特的作用。对Neolancerin的持续研究，不仅有助于丰富天然产物化学的宝库，也为开发新一代抗肿瘤药物提供了新的思路和方向。