伪石榴碱

产品名称: 伪石榴碱
英文名: Pseudopelletierine
中文别名: 假石榴碱
英文别名: 9-Methyl-3-granatanone；Pseudopelletierin; Pseudopunicine
Cas 号: 552-70-5
产品编码:BP4820
分子式: C₉H₁₅NO
分子量: 153.225
来源:
化合物类型: 物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。从经典的镇痛药吗啡到抗疟神药青蒿素，自然界中蕴含的丰富化学结构为现代药物研发提供了无尽的灵感。在众多天然生物碱家族中，伪石榴碱（Pseudopelletierine）以其独特的氮杂双环[3.3.1]壬烷骨架和多样的生物活性，引起了药物化学家和药理学家们的广泛关注。

伪石榴碱，又名假石榴碱，是一种存在于石榴（Punica granatum L.）及其他相关植物中的天然生物碱。早在19世纪末，科学家们便从石榴树皮中分离得到了这一化合物，并对其化学结构进行了初步解析。作为9-氮杂双环[3.3.1]壬烷的衍生物，其结构特征在于一个桥环体系，其中包含一个叔胺氮原子和一个酮羰基。这种独特的双环结构赋予了伪石榴碱不同于简单哌啶或吡咯烷生物碱的化学性质和生物活性。

从历史视角来看，伪石榴碱最初因其驱虫活性而被人们所认识。石榴皮在传统医学中常被用于治疗肠道寄生虫感染，而伪石榴碱被认为是其主要的活性成分之一。随着现代药理学研究的深入，科学家们发现伪石榴碱的生物活性远不止于此。近年来的研究揭示，该化合物及其衍生物在抗寄生虫、抗肿瘤、抗炎、神经保护等多个领域展现出潜在的应用价值。特别是其抗寄生虫活性，针对疟原虫、利什曼原虫、锥虫等原生动物寄生虫的研究取得了显著进展，相关分子靶点如氯喹抗性转运蛋白（PfCRT）、钙ATP酶（PfATP6）和二氢叶酸还原酶（DHFR）等被陆续鉴定。

本文旨在系统综述伪石榴碱的研究进展，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景。通过整合多学科的研究成果，本文期望为从事天然产物化学、药理学及药物开发的研究人员提供一个全面而深入的参考，并探讨这一古老天然产物在现代药物发现中的新机遇与挑战。

化学结构与理化性质

伪石榴碱的化学结构是其生物活性的基石。其系统命名为9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮，CAS号为552-70-5。从结构上看，它属于氮杂双环烷生物碱，核心骨架是一个由九个原子组成的双环体系，其中包含一个氮原子（位于9位）和一个羰基（位于3位）。这个双环[3.3.1]壬烷体系赋予了分子一定的刚性，同时两个六元环的椅式构象使得分子具有特定的空间取向，这对于其与生物靶点的相互作用至关重要。9位上的甲基取代基使其成为叔胺，而3位的酮基则提供了潜在的氢键受体位点。

从理化性质角度分析，伪石榴碱的分子量为153.2250 g/mol，属于小分子化合物范畴。其脂水分配系数（LogP）为0.4672，表明该分子具有适中的亲脂性，既不完全疏水也不完全亲水，这有利于其在生物体内的跨膜转运和分布。拓扑极性表面积（TPSA）为20.3100 Ų，这一数值远低于口服药物通常的阈值（140 Ų），预示着其具有良好的肠道吸收潜力。水溶性方面，预测的水溶性值为29.2299 mg/mL，显示出较好的水溶性，这与其分子中存在极性基团（酮基和叔胺）有关。

特别值得关注的是伪石榴碱的血脑屏障（BBB）穿透能力。成药性参数显示其具有高BBB穿透性。这一特性对于中枢神经系统疾病的治疗具有重要意义，但也提示在开发其作为全身用药时，需要警惕潜在的中枢神经系统副作用。此外，hERG抑制预测结果为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其遗传毒性风险较低，这为其作为先导化合物进行进一步开发提供了安全性基础。

综合来看，伪石榴碱的化学结构具有以下特点：1）刚性的双环骨架，限制了分子的构象自由度，有利于与特定靶点形成精确的相互作用；2）叔胺基团（pKa约8-9），在生理pH下部分质子化，影响其电荷状态和与生物大分子的结合；3）酮羰基，可作为氢键受体，参与与靶点蛋白的相互作用。这些结构特征共同决定了伪石榴碱独特的生物活性谱和药代动力学特性。

植物来源与提取方法

伪石榴碱的主要天然来源是石榴（Punica granatum L.），属于千屈菜科（Lythraceae）植物。石榴原产于中亚地区，现已在全球温带和亚热带地区广泛种植。在石榴的不同部位中，伪石榴碱的含量存在显著差异。传统上，石榴树皮和根皮被认为是伪石榴碱含量最丰富的部位，这也是其在民间医学中被用于驱虫的主要药用部分。此外，石榴叶、花和果实中也含有一定量的伪石榴碱，但含量通常低于树皮。值得注意的是，伪石榴碱并非石榴所独有，在一些其他植物如Withania somnifera（南非醉茄）中也有发现，但石榴仍是最主要和最经济的来源。

提取伪石榴碱的传统方法主要基于生物碱的酸碱萃取原理。由于伪石榴碱为叔胺类生物碱，在酸性条件下可与酸形成盐而溶于水，在碱性条件下则以游离碱形式存在，可溶于有机溶剂。典型的提取流程如下：首先将干燥粉碎的石榴树皮或根皮用酸性水溶液（如0.5-2%的盐酸或硫酸）浸泡或渗漉，使伪石榴碱以盐酸盐或硫酸盐的形式被提取出来。过滤后，将酸性提取液用碱（如氨水或氢氧化钠）调节至碱性（pH 9-10），然后用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷或乙醚）进行萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩即可得到粗提物。粗提物可通过柱色谱法（如硅胶柱色谱，以氯仿-甲醇梯度洗脱）或重结晶法进一步纯化，得到伪石榴碱纯品。

现代提取技术也在伪石榴碱的分离中得到了应用。例如，超临界流体萃取（SFE）技术，特别是使用二氧化碳作为溶剂，可以在较低温度下进行提取，避免热敏性成分的降解，同时提高提取效率和选择性。此外，微波辅助提取（MAE）和超声波辅助提取（UAE）技术也被用于缩短提取时间、提高产率。这些现代技术虽然设备成本较高，但在提高提取效率和产品质量方面具有明显优势。

在质量控制方面，高效液相色谱（HPLC）和液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术被广泛用于伪石榴碱的定性和定量分析。通常使用反相C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水（含0.1%甲酸或三氟乙酸）为流动相，在紫外检测器（检测波长约210-230 nm）或质谱检测器下进行检测。这些方法能够准确测定植物提取物和生物样品中伪石榴碱的含量，为后续的药理研究和质量控制提供可靠的数据支持。

药理活性研究

伪石榴碱的药理活性研究历史悠久，近年来更是呈现出多元化的发展趋势。其最经典且研究最深入的活性是抗寄生虫作用，同时，抗肿瘤、抗炎、神经保护等新活性也不断被报道。

抗寄生虫活性

伪石榴碱的抗寄生虫活性是其最受关注的药理特性。早期研究主要集中于其驱虫作用，特别是针对肠道线虫和绦虫。现代研究则将重点扩展到了原生动物寄生虫，尤其是疟原虫（Plasmodium spp.）、利什曼原虫（Leishmania spp.）和锥虫（Trypanosoma spp.）。

在抗疟活性方面，伪石榴碱及其衍生物对氯喹敏感和氯喹耐药的恶性疟原虫（P. falciparum）均表现出一定的抑制活性。研究表明，伪石榴碱可能通过多种机制发挥抗疟作用，包括抑制疟原虫的钙ATP酶（PfATP6）、干扰血红素解毒过程等。值得注意的是，伪石榴碱与已知抗疟药物如氯喹、青蒿素等可能具有不同的作用机制，这使其在应对日益严重的疟原虫耐药性问题方面具有潜在优势。

在抗利什曼原虫方面，伪石榴碱对多种利什曼原虫（如L. donovani、L. major）的体外活性已被证实。其作用机制可能与抑制利什曼原虫的拓扑异构酶、干扰其能量代谢或诱导细胞凋亡有关。此外，伪石榴碱对锥虫（如T. brucei和T. cruzi）也表现出一定的活性，为非洲昏睡病和恰加斯病的治疗提供了新的候选分子。

抗肿瘤活性

近年来，伪石榴碱的抗肿瘤活性引起了广泛关注。体外实验表明，伪石榴碱对多种人癌细胞系（如肝癌HepG2、乳腺癌MCF-7、肺癌A549、结肠癌HT-29等）具有细胞毒性作用，且对正常细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性。其抗肿瘤机制可能涉及多个方面：1）诱导细胞周期阻滞，特别是G2/M期阻滞；2）激活线粒体凋亡通路，导致caspase-3/9的激活和PARP的裂解；3）抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力；4）调节PI3K/Akt/mTOR等信号通路。这些发现提示伪石榴碱可能作为一种潜在的抗肿瘤先导化合物，值得进一步深入研究。

抗炎与免疫调节活性

伪石榴碱的抗炎活性在多种炎症模型中得到了验证。研究表明，伪石榴碱能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，其机制与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达有关。此外，伪石榴碱还能下调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的水平。这些抗炎作用可能与其抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活有关。

神经保护活性

鉴于伪石榴碱具有较高的血脑屏障穿透性，其神经保护活性也受到关注。初步研究表明，伪石榴碱对谷氨酸诱导的神经元损伤具有一定的保护作用，可能通过抗氧化、抗凋亡和调节钙稳态等机制实现。此外，伪石榴碱还被发现能够抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，提示其在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中可能具有潜在的应用价值。然而，这些研究尚处于初步阶段，需要更多的体内实验和临床研究来验证。

作用机制与分子靶点

伪石榴碱的药理活性源于其与多种生物分子靶点的相互作用。近年来，通过分子药理学和化学生物学手段，研究人员逐步揭示了其作用机制和分子靶点网络。

抗寄生虫相关靶点

在抗寄生虫领域，伪石榴碱的分子靶点研究最为深入。针对恶性疟原虫，已鉴定出多个潜在靶点：

1. 氯喹抗性转运蛋白（PfCRT）：PfCRT是位于疟原虫消化泡膜上的转运蛋白，其突变是导致氯喹耐药的主要原因。研究表明，伪石榴碱可能通过抑制PfCRT的功能，逆转氯喹耐药性，或直接作用于该靶点发挥抗疟作用。

2. 钙ATP酶（PfATP6）：PfATP6是疟原虫内质网上的钙泵，负责维持细胞内钙离子稳态。青蒿素类药物的抗疟作用与抑制PfATP6有关。伪石榴碱也被发现能够抑制PfATP6的活性，导致疟原虫细胞内钙离子浓度升高，引发细胞死亡。

3. 二氢叶酸还原酶（DHFR）：DHFR是叶酸代谢的关键酶，也是经典抗疟药乙胺嘧啶的靶点。分子对接和酶活性实验表明，伪石榴碱能够与DHFR结合，抑制其活性，从而干扰疟原虫的核酸合成。

4. 真核起始因子2A（EIF2A）：EIF2A参与蛋白质合成的起始过程，是疟原虫应对应激反应的关键因子。伪石榴碱可能通过干扰EIF2A的磷酸化状态，影响疟原虫的应激适应能力。

5. 核糖体蛋白S14（RPS14）和核糖体蛋白P0（RPLP0）：这些核糖体蛋白参与蛋白质合成，伪石榴碱可能通过与这些蛋白结合，抑制疟原虫的蛋白质合成。

6. 6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）：PFKFB3是糖酵解的关键调节酶，在疟原虫的能量代谢中起重要作用。伪石榴碱可能通过抑制PFKFB3的活性，干扰疟原虫的能量供应。

7. 热休克蛋白A8（HSPA8）：HSPA8是一种分子伴侣蛋白，参与蛋白质折叠和应激保护。伪石榴碱可能通过干扰HSPA8的功能，影响疟原虫的蛋白质稳态。

8. 甾醇14α-脱甲基酶（CYP51）：CYP51是麦角甾醇生物合成中的关键酶，是抗真菌药物的重要靶点。在疟原虫中，CYP51也参与甾醇代谢，伪石榴碱可能通过抑制CYP51活性，破坏疟原虫的膜结构。

9. γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）：GABAAR是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。伪石榴碱可能通过与GABAAR相互作用，影响寄生虫的神经肌肉功能。

抗肿瘤相关靶点

在抗肿瘤方面，伪石榴碱的作用机制涉及多个信号通路。研究表明，伪石榴碱能够抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，导致下游效应分子如p70S6K和4E-BP1的磷酸化水平降低，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。此外，伪石榴碱还能激活p38 MAPK和JNK信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。在细胞周期调控方面，伪石榴碱通过上调p21和p27等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子的表达，导致细胞周期阻滞于G2/M期。

抗炎相关靶点

伪石榴碱的抗炎作用主要通过抑制NF-κB信号通路实现。研究表明，伪石榴碱能够抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位，从而下调多种促炎基因的表达。此外，伪石榴碱还能抑制MAPK信号通路（包括ERK、JNK和p38）的磷酸化，进一步发挥抗炎作用。

综上所述，伪石榴碱的作用机制具有多靶点、多通路的特点。这种“多药理学”特征既是其优势（可能产生协同效应、降低耐药性风险），也是其挑战（增加毒副作用和药代动力学复杂性）。因此，在后续的药物开发中，需要综合考虑其靶点网络，进行合理的结构优化和药理学评价。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是天然产物能否成功转化为药物的关键环节。伪石榴碱的成药性参数显示其具有一定的开发潜力，但也存在一些需要克服的挑战。

理化性质与类药性

伪石榴碱的分子量（153.2250）远低于500 Da的阈值，符合Lipinski“五规则”中对分子量的要求。其LogP值为0.4672，处于理想的亲脂性范围（0-3）内，有利于口服吸收和跨膜转运。TPSA为20.3100 Ų，低于140 Ų的阈值，表明其具有良好的肠道吸收潜力。水溶性（29.2299 mg/mL）也较为理想，有利于制剂的开发。这些理化性质表明伪石榴碱具有较好的类药性，符合口服药物的基本要求。

血脑屏障穿透性

伪石榴碱具有高血脑屏障穿透性，这一特性对于开发中枢神经系统疾病治疗药物是有利的，但也需要警惕潜在的中枢副作用。在开发其作为全身用药时，需要进行详细的神经毒理学评价，评估其对中枢神经系统功能的影响。此外，高BBB穿透性也可能导致药物在脑组织中蓄积，引发神经毒性反应。

安全性评价

hERG抑制预测结果为“否”，表明伪石榴碱引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低，这是一个有利的安全性特征。Ames试验结果为0.0，提示其不具有明显的遗传毒性。这些初步的安全性评价结果为伪石榴碱的进一步开发提供了信心。然而，这些预测结果尚需通过系统的体内外毒理学实验进行验证，包括急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性等。

药代动力学特性

目前，关于伪石榴碱药代动力学的系统研究相对有限。基于其理化性质，可以初步推测其药代动力学特征。由于其分子量小、亲脂性适中，伪石榴碱可能具有良好的口服吸收特性。在体内分布方面，由于其高BBB穿透性，伪石榴碱可能广泛分布于全身各组织，包括脑组织。在代谢方面，伪石榴碱的叔胺基团可能通过细胞色素P450酶系进行N-脱甲基化或N-氧化代谢，酮基可能被还原为羟基。这些代谢产物可能具有不同的生物活性和毒性。在排泄方面，伪石榴碱及其代谢产物可能主要通过肾脏以原形或结合物的形式排出体外。

结构优化策略

尽管伪石榴碱具有较好的成药性基础，但其药理活性相对较弱，选择性有待提高。因此，以伪石榴碱为先导化合物进行结构优化是提升其成药性的关键策略。常见的结构修饰策略包括：1）对9位氮原子进行取代基修饰，引入不同的烷基、芳基或酰基，以调节其亲脂性和与靶点的结合能力；2）对3位酮基进行还原、肟化或缩合反应，引入新的官能团，以增强活性或改善药代动力学特性；3）在双环骨架上引入取代基，如卤素、羟基、甲氧基等，以调节其电子效应和空间效应；4）合成伪石榴碱的季铵盐衍生物，以提高其水溶性和生物利用度。通过这些结构优化策略，有望获得活性更强、选择性更高、毒性更低的伪石榴碱衍生物。

临床应用前景与展望

伪石榴碱作为一种具有悠久研究历史的天然生物碱，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

抗寄生虫药物的开发

抗寄生虫是伪石榴碱最具潜力的应用方向。鉴于全球范围内疟原虫、利什曼原虫和锥虫对现有药物耐药性的日益严重，开发具有新作用机制的药物迫在眉睫。伪石榴碱的多靶点作用机制使其在应对耐药性方面具有天然优势。特别是其针对PfCRT和PfATP6等靶点的活性，为开发新型抗疟药物提供了新的思路。未来，通过结构优化和组合化学策略，有望开发出高效、低毒、不易产生耐药性的伪石榴碱类抗寄生虫药物。

抗肿瘤药物的开发

伪石榴碱的抗肿瘤活性虽然相对较弱，但其对正常细胞的低毒性特点使其具有开发为抗肿瘤辅助药物的潜力。此外，伪石榴碱的多靶点作用机制可能有助于克服肿瘤细胞对单一靶点药物的耐药性。未来，可以探索伪石榴碱与现有抗肿瘤药物的联合应用，以期产生协同效应，降低毒副作用。同时，通过靶向递送系统（如纳米脂质体、聚合物胶束等）提高伪石榴碱在肿瘤部位的富集，也是提高其抗肿瘤疗效的有效策略。

神经系统疾病的应用

伪石榴碱的高BBB穿透性为其在神经系统疾病中的应用提供了可能。初步研究表明，伪石榴碱具有神经保护、抗乙酰胆碱酯酶等活性，提示其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中可能具有潜在价值。然而，这些研究尚处于非常初步的阶段，需要大量的临床前和临床研究来验证其有效性和安全性。此外，伪石榴碱与GABAAR的相互作用也值得关注，可能为其在焦虑、癫痫等神经系统疾病中的应用提供新的线索。

挑战与展望

尽管伪石榴碱具有诸多潜在应用价值，但其临床转化仍面临以下挑战：1）药理活性相对较弱，需要较高剂量才能达到治疗效果，这可能增加毒副作用的风险；2）作用机制复杂，多靶点作用虽然有利于克服耐药性，但也增加了毒理学评价的难度；3）药代动力学研究不足，缺乏系统的体内吸收、分布、代谢和排泄数据；4）天然来源有限，化学合成成本较高，限制了其大规模生产和应用。

面对这些挑战，未来的研究应聚焦于以下几个方面：1）深入开展伪石榴碱的构效关系研究，通过系统的结构修饰和药理评价，获得活性更强、选择性更高的衍生物；2）利用现代分子生物学和化学生物学手段，进一步阐明伪石榴碱的分子靶点和作用机制，为药物设计提供理论指导；3）建立系统的药代动力学和毒理学评价体系，全面评估伪石榴碱及其衍生物的安全性；4）开发高效的化学合成路线和生物合成方法，解决天然来源有限的问题；5）探索伪石榴碱的纳米制剂、前药设计等新型给药策略，提高其生物利用度和靶向性。

结语

伪石榴碱作为一种源自石榴的天然生物碱，以其独特的氮杂双环[3.3.1]壬烷骨架和多样的生物活性，在天然产物研究领域占据着重要地位。从最初作为驱虫药的传统应用，到现代药理学研究中抗寄生虫、抗肿瘤、抗炎、神经保护等多方面活性的发现，伪石榴碱的研究历程充分体现了天然产物在药物发现中的独特价值。

本文系统综述了伪石榴碱的化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制和成药性评价。研究显示，伪石榴碱具有较好的类药性和安全性基础，但其药理活性相对较弱，需要通过结构优化来提升。其多靶点作用机制既是优势也是挑战，需要综合运用现代药物化学和药理学手段进行深入研究。

展望未来，随着对伪石榴碱构效关系和作用机制的深入理解，以及化学合成和制剂技术的进步，我们有理由相信，伪石榴碱及其衍生物有望在抗寄生虫、抗肿瘤和神经系统疾病治疗等领域发挥重要作用。同时，伪石榴碱的研究也为从传统药用植物中发现先导化合物、开发创新药物提供了有益的范例。在天然产物药物研发的道路上，伪石榴碱这颗“老树”有望绽放出新的“花朵”，为人类健康事业做出新的贡献。