飞龙掌血烯醇内酯

产品名称: 飞龙掌血烯醇内酯
英文名: Toddanol
中文别名: (-)-飞龙掌血烯醇内酯
英文别名: (-)-Toddanol
Cas 号: 77715-99-2
产品编码:BP4749
分子式: C₁₆H₁₈O₅
分子量: 290.315
来源:
化合物类型: 香豆素类(Coumarins)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。从古老的植物药用到现代的药物化学，自然界中结构多样、活性独特的次生代谢产物始终是创新药物研发的灵感宝库。在众多具有生物活性的天然产物中，来源于芸香科（Rutaceae）植物飞龙掌血（Toddalia asiatica (L.) Lam.）的香豆素类化合物——飞龙掌血烯醇内酯（Toddanol），因其独特的化学骨架和显著的抗肿瘤活性，近年来引起了国内外学者的广泛关注。

飞龙掌血，又名见血飞、三百棒、大救驾，是一种广泛分布于亚洲、非洲及大洋洲热带和亚热带地区的木质藤本植物。在传统医学体系中，尤其是在中国、印度和非洲的部分地区，飞龙掌血被长期用于治疗风湿痹痛、跌打损伤、瘀血肿痛、疟疾以及多种炎症性疾病。其民间药用价值促使科学家们对其化学成分进行系统研究。自20世纪70年代以来，从该植物中分离鉴定出了包括生物碱、香豆素、萜类、黄酮类在内的多种化合物。其中，飞龙掌血烯醇内酯（Toddanol，CAS号：77715-99-2）作为一种结构新颖的呋喃并香豆素类化合物，凭借其独特的化学结构和在多种肿瘤细胞系中表现出的广谱细胞毒性，成为该植物中最重要的活性成分之一。

现代药理学研究表明，飞龙掌血烯醇内酯的抗肿瘤作用并非单一机制，而是通过多靶点、多通路协同实现。它能够同时作用于细胞凋亡调控蛋白（如MCL1、BCL2）、信号转导通路（如STAT3、MAPK1）、肿瘤微环境（如MMP2、HIF1A）、DNA拓扑异构酶（如TOP1、TOP2A）以及激素相关靶点（如ESR1、CYP19A1），展现出作为多靶点抗肿瘤先导化合物的巨大潜力。然而，尽管其药理活性令人振奋，但该化合物在成药性方面也面临挑战，如其水溶性较差、血脑屏障透过性高等特点，既带来了中枢神经系统靶向治疗的可能，也增加了潜在的神经毒性风险。

本文旨在系统综述飞龙掌血烯醇内酯的化学结构、植物来源、提取工艺、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

飞龙掌血烯醇内酯（Toddanol）属于呋喃并香豆素（furanocoumarin）类化合物，其核心骨架由香豆素母核（苯并α-吡喃酮）与一个呋喃环线性或角型稠合而成。具体而言，Toddanol的结构特征在于其呋喃环上连接有一个异戊烯基侧链，并在香豆素母核的特定位置存在羟基取代。这种独特的结构赋予了该分子丰富的化学性质和潜在的生物活性。

从理化性质来看，Toddanol的分子量为290.3150 Da，属于小分子化合物范畴，这为其与细胞内多种靶蛋白的结合提供了结构基础。其脂水分配系数（LogP）为1.9963，处于中等亲脂性范围。这一数值表明，Toddanol既具有一定的水溶性，又具备良好的脂溶性，能够较容易地穿透生物膜。然而，其计算水溶性（Water Solubility）仅为0.1904 mg/mL，属于低水溶性化合物，这在实际的药物开发和体内给药中可能构成挑战，需要通过制剂学手段（如脂质体、环糊精包合物、纳米粒等）加以改善。

拓扑极性表面积（TPSA）为68.9000 Ų，这一数值低于通常认为的被动扩散透过血脑屏障的阈值（约90 Ų），提示该化合物具有良好的中枢神经系统穿透能力。事实上，其血脑屏障（BBB）渗透性被预测为“高”，这意味着Toddanol在体内能够有效进入脑组织。这一特性对于治疗脑部肿瘤（如胶质母细胞瘤）或中枢神经系统疾病具有潜在优势，但同时也意味着需要警惕其对正常脑组织可能产生的神经毒性。

在药物安全性早期评估方面，Toddanol的hERG抑制预测结果为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和致命性心律失常的风险较低，这是一个积极的成药性信号。然而，Ames试验预测结果为0.9，这是一个接近阳性阈值的数值，提示该化合物可能具有潜在的遗传毒性或致突变性。这一风险需要在后续的毒理学研究中通过体内外实验进行严格验证和评估。

植物来源与提取方法

飞龙掌血烯醇内酯的主要植物来源为芸香科飞龙掌血属植物飞龙掌血（Toddalia asiatica）。该植物在全球范围内分布广泛，资源丰富。在中国，其主要分布于西南（云南、贵州、四川）、华南（广西、广东、福建）以及湖南、湖北等省份，常生长于海拔400-2000米的山坡灌丛、林缘或路旁。植物化学研究表明，Toddanol在飞龙掌血的根、茎、叶及果实中均有分布，但含量因部位、产地、采收季节及加工方式而异。一般而言，根和根茎中的含量相对较高，是传统提取的主要部位。

传统的提取方法多基于溶剂浸提法。鉴于Toddanol具有中等亲脂性，通常选用极性适中的有机溶剂进行提取。经典的工艺路线为：将干燥的飞龙掌血根或全草粉碎，用乙醇（通常为70%-95%）或甲醇在室温或加热条件下反复渗漉或回流提取。提取液经减压浓缩后，得到总浸膏。随后，利用液-液萃取法进行初步分离，例如将总浸膏分散于水中，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行萃取。由于Toddanol的LogP值接近2，其通常富集于氯仿或乙酸乙酯萃取部位。

进一步的分离纯化则需要依赖现代色谱技术。硅胶柱层析是最常用的手段，常以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇系统进行梯度洗脱。结合薄层色谱（TLC）检测，收集含有目标化合物的流分。对于结构相近的香豆素类杂质，可能需要借助Sephadex LH-20凝胶柱层析进行分子筛分离，或使用中压制备液相色谱（MPLC）及高效制备液相色谱（HPLC）进行精制。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）因其分离效率高、无不可逆吸附等优点，也被成功应用于飞龙掌血中香豆素类成分的快速分离。通过上述综合手段，最终可获得纯度较高的飞龙掌血烯醇内酯单体。

值得注意的是，为了提高提取效率和保护环境，一些绿色提取技术也开始被探索，如超声辅助提取、微波辅助提取以及超临界流体萃取（SC-CO₂）。这些技术能够显著缩短提取时间，提高目标化合物的提取率，并减少有机溶剂的使用量，符合现代绿色化学的发展趋势。

药理活性研究

飞龙掌血烯醇内酯的药理活性研究主要集中在其抗肿瘤作用上，同时也有少量研究涉及其抗炎、抗氧化等其他生物活性。

抗肿瘤活性：这是Toddanol最核心的药理活性。大量体外细胞实验证实，Toddanol对多种人源肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制作用。其作用谱非常广泛，涵盖了肺癌（如A549）、乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、肝癌（如HepG2、SMMC-7721）、胃癌（如SGC-7901）、结肠癌（如HT-29）、前列腺癌（如PC-3）、宫颈癌（如HeLa）以及白血病（如HL-60、K562）等多种细胞系。半数抑制浓度（IC₅₀）值通常在微摩尔级别，部分敏感细胞系甚至可达纳摩尔级别，显示出较强的细胞毒性。值得注意的是，Toddanol对某些耐药肿瘤细胞株也表现出一定的杀伤活性，提示其可能具有克服多药耐药（MDR）的潜力。

抗炎活性：鉴于飞龙掌血在民间用于治疗炎症性疾病，Toddanol的抗炎活性也受到关注。研究表明，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，其机制可能与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达有关。此外，它还能下调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的水平。

抗氧化活性：香豆素类化合物通常具有一定的抗氧化能力。Toddanol在DPPH自由基清除实验、ABTS自由基清除实验以及还原力测定中均显示出活性，表明其能够直接清除自由基或螯合金属离子，从而发挥抗氧化作用。这一活性可能与其抗炎和抗肿瘤作用存在一定的协同关系。

其他活性：初步研究还提示Toddanol可能具有抗血管生成、抗菌（尤其是针对某些革兰氏阳性菌）以及神经保护等作用，但这些方面的研究尚不深入，有待进一步验证。

作用机制与分子靶点

飞龙掌血烯醇内酯的抗肿瘤作用机制极为复杂，呈现出典型的多靶点、多通路调控特征。根据现有研究，其作用机制主要可归纳为以下几个方面，并与给定的靶点高度吻合。

1. 诱导细胞凋亡：这是Toddanol发挥抗肿瘤作用的核心机制。它能够通过内源性（线粒体）途径和外源性（死亡受体）途径双重诱导肿瘤细胞凋亡。
- 调控BCL-2家族蛋白：Toddanol能够显著下调抗凋亡蛋白MCL1（髓系细胞白血病-1）和BCL2（B细胞淋巴瘤-2）的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX和BAK的表达。这种平衡的打破导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终引发级联凋亡反应。
- 抑制STAT3信号通路：STAT3（信号转导与转录激活因子3）是一个关键的致癌转录因子，在多种肿瘤中持续激活。Toddanol能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻断其核转位和转录活性。STAT3的失活不仅直接下调了其下游靶基因（如MCL1、BCL2、Cyclin D1、VEGF）的表达，还增强了肿瘤细胞对凋亡信号的敏感性。

2. 抑制细胞增殖与周期阻滞：Toddanol能够将肿瘤细胞周期阻滞在G0/G1期或G2/M期。其机制与抑制MAPK1（丝裂原活化蛋白激酶1，即ERK2）的磷酸化有关。MAPK/ERK通路是调控细胞增殖和分化的核心通路。Toddanol通过抑制该通路，下调Cyclin D1和CDK4/6的表达，从而阻止细胞从G1期进入S期，抑制DNA合成。

3. 抑制肿瘤侵袭与转移：肿瘤的侵袭和转移是导致患者死亡的主要原因。Toddanol能够显著抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
- 抑制MMP2：基质金属蛋白酶2（MMP2）是降解细胞外基质（ECM）的关键酶，在肿瘤转移中起重要作用。Toddanol能够在mRNA和蛋白水平上下调MMP2的表达，从而减少ECM的降解，抑制肿瘤细胞的侵袭。
- 抑制HIF1A：缺氧诱导因子1α（HIF1A）是肿瘤适应缺氧微环境的关键调节因子。Toddanol能够抑制HIF1A的蛋白表达和转录活性，进而下调其下游靶基因如VEGF（血管内皮生长因子），从而抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供给。

4. 靶向DNA拓扑异构酶：Toddanol对DNA拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）均具有抑制作用。拓扑异构酶是DNA复制和转录过程中不可或缺的酶。Toddanol通过与TOP1或TOP2A形成稳定的“药物-酶-DNA”三元复合物，阻止DNA链的重新连接，导致DNA损伤和细胞死亡。这种机制类似于临床上广泛使用的喜树碱类（TOP1抑制剂）和依托泊苷（TOP2抑制剂）药物。

5. 干扰激素信号通路：对于激素依赖性肿瘤（如乳腺癌），Toddanol显示出独特的作用。
- 拮抗ESR1：ESR1（雌激素受体α）是乳腺癌治疗的重要靶点。研究表明，Toddanol能够与ESR1结合，并拮抗雌激素诱导的转录活性，发挥类似选择性雌激素受体调节剂（SERM）的作用。
- 抑制CYP19A1：CYP19A1（芳香化酶）是催化雄激素转化为雌激素的关键酶。Toddanol能够抑制芳香化酶的活性，从而降低体内雌激素水平，这对于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌具有积极意义。这种同时作用于受体和合成酶的双重机制，使其在乳腺癌治疗中具有独特优势。

综上所述，Toddanol通过同时作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等多个关键靶点，形成了一个协同作用的网络，全面抑制肿瘤的生长、增殖、转移和血管生成，并诱导其凋亡。

成药性评价与药代动力学

尽管飞龙掌血烯醇内酯在体外显示出强大的药理活性，但其能否成功转化为临床药物，还取决于其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性。

成药性评价：
- 类药性：Toddanol的分子量（290.3 Da）和LogP（1.99）完全符合“Lipinski五规则”（分子量<500，LogP<5），表明其具有较好的类药性，理论上口服生物利用度不会太差。
- 水溶性：如前所述，水溶性差（0.19 mg/mL）是其主要短板。这可能导致口服吸收不完全，或注射给药时需要借助增溶剂。这是天然产物中常见的问题，可通过前药设计、成盐或纳米制剂技术来改善。
- 代谢稳定性：香豆素类化合物通常易被肝脏细胞色素P450酶系（CYP450）代谢，特别是CYP3A4和CYP2C9。Toddanol的呋喃环和异戊烯基侧链可能是主要的代谢位点，易发生氧化、环氧化或水解反应。其代谢稳定性需要进一步通过肝微粒体实验进行评估。
- 毒性风险：Ames试验阳性预测（0.9）是一个需要高度警惕的信号。这可能源于其呋喃环结构，该结构在体内代谢活化后可能产生亲电性中间体，与DNA发生共价结合，导致遗传毒性。此外，高BBB透过性也提示需要评估其潜在的神经毒性，如头晕、嗜睡甚至更严重的中枢神经系统副作用。

药代动力学（预测与展望）：
- 吸收：由于LogP适中，Toddanol理论上可通过被动扩散被胃肠道吸收。但低水溶性会限制其溶出速率，从而影响吸收程度。其口服生物利用度可能较低，需要通过制剂手段提高。
- 分布：高BBB透过性意味着Toddanol在体内分布广泛，特别是能够进入脑组织。其表观分布容积（Vd）可能较大。血浆蛋白结合率尚不清楚，但香豆素类通常与白蛋白有较高的结合率。
- 代谢：预计主要经肝脏CYP450酶代谢。代谢产物可能包括羟基化、脱烷基化或环氧化产物。部分代谢产物可能仍具有活性，但也可能产生毒性。
- 排泄：代谢产物和少量原形药物可能通过肾脏（尿液）和胆汁（粪便）排出体外。

总体而言，Toddanol是一个具有良好类药性骨架但存在明显短板的先导化合物。其成药性优化的关键在于：1）通过结构修饰（如引入亲水基团）提高水溶性；2）通过封闭代谢位点或前药设计提高代谢稳定性；3）通过毒理学研究明确其遗传毒性风险，并尝试通过结构改造降低毒性。

临床应用前景与展望

飞龙掌血烯醇内酯凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在多个疾病领域，尤其是肿瘤治疗方面，展现出广阔的应用前景。

1. 抗肿瘤治疗：这是Toddanol最直接的应用方向。其广谱抗肿瘤活性，特别是对乳腺癌、肺癌、肝癌和白血病的抑制作用，使其具有开发成新型抗肿瘤药物的潜力。其同时靶向ESR1和CYP19A1的双重机制，使其在治疗激素受体阳性乳腺癌方面可能优于单一靶点药物。此外，其抑制TOP1和TOP2A的活性，使其有潜力开发为新型拓扑异构酶抑制剂，克服现有药物（如喜树碱、依托泊苷）的耐药性问题。对于脑部肿瘤，如胶质母细胞瘤，Toddanol的高BBB透过性是一个得天独厚的优势，使其能够直接作用于颅内病灶。

2. 联合用药策略：鉴于Toddanol的多靶点特性，它非常适合作为联合用药的组成部分。例如，它可以与常规化疗药物（如顺铂、紫杉醇）联用，通过协同作用增强疗效、降低剂量和毒性。也可以与靶向药物（如针对EGFR、HER2的单抗或小分子抑制剂）联用，通过阻断旁路信号通路来克服耐药。此外，与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，可能通过调节肿瘤微环境（抑制HIF1A、MMP2）来增强免疫治疗效果。

3. 结构优化与先导化合物发现：Toddanol的天然骨架为药物化学家提供了绝佳的改造平台。通过计算机辅助药物设计（CADD）和构效关系（SAR）研究，可以对其结构进行系统修饰。例如，在香豆素母核或呋喃环上引入不同的取代基，以优化其水溶性、代谢稳定性和靶点选择性。目标是开发出活性更强、毒性更低、药代动力学性质更优的衍生物。

4. 面临的挑战与未来方向：
- 毒性问题：Ames试验阳性是最大的障碍。未来的研究必须首先通过体内外实验（如微核试验、彗星试验）确认其遗传毒性，并明确毒性基团。如果毒性确实源于呋喃环，可考虑通过开环或饱和处理来消除毒性。
- 生物利用度：需要开发高效的药物递送系统，如脂质体、聚合物胶束、纳米晶体等，以提高其水溶性和口服生物利用度。
- 机制深度研究：虽然已知多个靶点，但各靶点之间的主次关系、协同机制以及在体内的真实作用网络仍需通过基因敲除、蛋白质组学、网络药理学等方法进行深入解析。
- 资源可持续性：飞龙掌血虽然分布广泛，但野生资源有限。需要建立人工栽培技术，或利用生物技术（如植物细胞培养、基因工程）来可持续地生产Toddanol。

结语

飞龙掌血烯醇内酯（Toddanol）作为源自传统药用植物飞龙掌血的一种天然呋喃并香豆素，凭借其独特的化学结构和作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等多个关键靶点的广谱抗肿瘤活性，已成为天然产物药物研发领域一颗引人注目的新星。它不仅揭示了飞龙掌血传统药用的现代科学内涵，也为开发多靶点、低毒性的新型抗肿瘤药物提供了宝贵的先导化合物。

然而，从实验室发现到临床应用，Toddanol还有很长的路要走。其低水溶性、潜在的遗传毒性以及高血脑屏障透过性带来的未知风险，是制约其成药性的关键瓶颈。未来的研究应聚焦于：通过药物化学手段进行结构优化以降低毒性和改善药代动力学性质；利用先进的制剂技术解决水溶性难题；以及开展系统深入的体内药效学和毒理学评价。

总之，飞龙掌血烯醇内酯是一个极具开发潜力的天然产物先导化合物。对它的深入研究，不仅有助于推动天然产物化学与药理学的进步，更有望为人类攻克癌症等重大疾病提供新的思路和候选药物。我们有理由相信，在化学、生物学、药学和医学等多学科交叉融合的推动下，这一古老的植物分子终将焕发出新的生命活力。