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羟基香樟内脂

Name: 羟基香樟内脂
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP4625

CAS号: 20267-92-9

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
46.53
LogP
（油水分配系数的对数）
2.06
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
2.06
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.27
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
4.82
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
15.01
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
63.09
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
4.91
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
是
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
是
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。其中，倍半萜内酯类化合物因其结构多样性和显著的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。羟基香樟内脂（Hydroxylinderstrenolide），作为一种结构独特的倍半萜内酯，自其发现以来便因其潜在的抗肿瘤活性而备受关注。其CAS号为20267-92-9，分子骨架中融合了内酯环与羟基等关键药效团，为其与多种生物靶点的相互作用奠定了基础。近年来，随着分子生物学和肿瘤学研究的深入，羟基香樟内脂的抗肿瘤药理活性及其作用机制逐渐被揭示，显示出其通过干预细胞凋亡、信号转导、血管生成及细胞周期等多条通路发挥作用的潜力。本文旨在系统综述羟基香樟内脂的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

羟基香樟内脂的分子式为C15H18O4，分子量为246.3060。其核心结构属于愈创木烷型倍半萜内酯，特征在于一个十元碳环与一个γ-内酯环稠合，并在特定碳位上连有一个羟基（-OH）。该羟基的存在显著增强了分子的极性，并可能作为关键的氢键供体参与靶蛋白的结合。

从理化性质分析，其计算脂水分配系数（LogP）为2.0613，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但又不至于因脂溶性过高而导致体内分布过窄或毒性增加。拓扑极性表面积（TPSA）为46.5300 Å²，相对较小，这与其分子中仅含一个羟基和一个内酯羰基氧作为主要极性基团相符，预示着其可能具有良好的膜渗透性。水溶性数值为0.2692 mg/mL，属于微溶范畴，这提示在制剂开发过程中可能需要考虑增溶策略以提高其生物利用度。

综合其分子量适中、LogP值理想、TPSA较小的特点，羟基香樟内脂初步符合类药五规则（Rule of Five）的基本要求，为其作为口服候选药物提供了有利的化学基础。其结构中的内酯环和羟基是潜在的活性位点，也是进行结构修饰以优化活性和药代动力学性质的切入点。

植物来源与提取方法

羟基香樟内脂主要从樟科（Lauraceae）植物中分离得到，特别是Lindera属植物，如香叶树（Lindera communis）等，是其重要的天然来源。这些植物在传统医学中常被用于消炎、镇痛，其化学成分的深入研究揭示了包括羟基香樟内脂在内的多种活性倍半萜。

其提取与分离通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将植物的干燥部分（如根、茎皮或叶片）粉碎，采用有机溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）进行冷浸或回流提取，以最大限度地萃取出极性范围较广的次生代谢产物。获得的粗提物经减压浓缩后，利用液-液萃取法（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取）进行初步分馏，羟基香樟内脂因其中等极性，常富集于乙酸乙酯部位。

进一步的纯化依赖于各种色谱技术。常采用硅胶柱色谱法进行初步分离，以不同极性的溶剂系统（如石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱）进行洗脱。随后，通过更高效的技术如反相高效液相色谱（RP-HPLC）、制备薄层色谱（PTLC）或凝胶色谱（Sephadex LH-20）对目标流份进行精细纯化，直至获得高纯度的羟基香樟内脂单体。结构鉴定则综合运用核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及X-射线单晶衍射等技术完成。为了满足药理学研究的需求，半合成或全合成研究也在探索中，旨在实现该化合物的规模化获取并便于进行结构衍生化。

药理活性研究

羟基香樟内脂最引人注目的药理活性是其广泛的抗肿瘤作用。大量体外研究表明，该化合物对多种人类肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制活性，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌和白血病细胞等。其抗肿瘤效应主要通过诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制细胞迁移与侵袭等途径实现。

诱导细胞凋亡：羟基香樟内脂能有效触发肿瘤细胞的程序性死亡。研究显示，它可引起线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，并激活caspase级联反应（如caspase-3, -9），最终导致细胞凋亡。这种促凋亡作用是其抗肿瘤活性的核心机制之一。
细胞周期阻滞：该化合物能将肿瘤细胞阻滞在细胞周期的特定时相，如G2/M期或S期，阻止其进行有丝分裂，从而抑制肿瘤细胞的无限增殖。
抑制转移与侵袭：肿瘤转移是导致治疗失败和患者死亡的主要原因。羟基香樟内脂被证实能剂量依赖性地抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，这与其下调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达密切相关。
其他潜在活性：除了明确的抗肿瘤作用，基于其结构特征和初步研究，羟基香樟内脂可能还具有一定的抗炎和抗氧化活性，这些辅助作用可能与其抗肿瘤效应产生协同，但尚需更多研究证实。

作用机制与分子靶点

羟基香樟内脂的抗肿瘤作用并非通过单一通路实现，而是表现为多靶点、多通路干预的特点，这为其克服肿瘤耐药性提供了潜在优势。目前已发现其作用涉及以下关键靶点与信号通路：

调控凋亡相关蛋白（BCL2家族与MCL1）：B细胞淋巴瘤-2（BCL2）和髓样细胞白血病-1（MCL1）是重要的抗凋亡蛋白。羟基香樟内脂能够下调BCL2和MCL1的表达，同时可能上调促凋亡蛋白如BAX的表达，从而破坏线粒体外膜通透性，启动内在凋亡途径。
抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）：STAT3是肿瘤发生发展中的关键致癌转录因子，持续激活的STAT3促进细胞增殖、存活和免疫逃逸。羟基香樟内脂能有效抑制STAT3的磷酸化（激活），阻断其核转位及下游靶基因（如Cyclin D1, BCL2, MMPs）的转录，从而发挥多方面的抗肿瘤效应。
抑制基质金属蛋白酶（MMP2/9）：MMP2和MMP9是降解细胞外基质的主要酶类，在肿瘤侵袭和转移中起核心作用。羟基香樟内脂能显著抑制MMP2和MMP9的活性与表达，这直接解释了其抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的分子基础。
干预DNA拓扑异构酶（TOP1/TOP2A）：DNA拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）是调节DNA拓扑状态的关键酶，是许多化疗药物的靶点。研究表明，羟基香樟内脂可能通过干扰TOP1和TOP2A的功能，导致DNA复制和转录过程中产生不可修复的损伤，从而诱导细胞死亡。
影响缺氧诱导因子（HIF1A）与相关通路：在肿瘤缺氧微环境中，HIF1A被激活并促进血管生成和代谢重编程。羟基香樟内脂可能通过抑制HIF1A的稳定性或转录活性，干扰肿瘤的适应性和血管生成。
调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK1/ERK）与激素相关靶点：MAPK1（ERK2）通路调控细胞生长和分化。羟基香樟内脂对其活性的调节可能影响肿瘤细胞的增殖信号。此外，其对雌激素受体（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的潜在作用，提示其在激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）治疗中可能具有特殊价值。

综上所述，羟基香樟内脂通过协同作用于上述多个靶点，构建了一个复杂的抗肿瘤网络，最终导致肿瘤细胞生长抑制、凋亡、周期阻滞和转移能力下降。

成药性评价与药代动力学

基于计算化学和初步实验数据，羟基香樟内脂展现出一定的成药潜力，但也存在需要优化的方面。

成药性参数分析：
- 吸收与分布：适中的LogP值（2.06）和较小的TPSA（46.53 Å²）预示着其具有良好的口服吸收潜力和细胞膜渗透性。值得注意的是，其血脑屏障透过性预测为“高”，这意味着它可能对脑部肿瘤或中枢神经系统相关疾病具有治疗价值，但也需警惕潜在的神经毒性风险，需在后续研究中验证。
- 安全性初步预警：hERG抑制性预测为“否”，这是一个积极信号，表明其引起心脏QT间期延长（一种严重心律失常风险）的可能性较低。Ames试验预测结果为0.0（阴性），提示其可能不具有直接的遗传毒性，但此结论仍需通过标准实验确认。
- 水溶性：微溶（0.27 mg/mL）是其主要的理化缺陷，可能限制其在胃肠道体液中的溶解度和吸收速率，是制剂研发中需要重点攻克的技术难点。

药代动力学（ADME）展望：
目前关于羟基香樟内脂系统的体内药代动力学研究报道尚不充分。基于其结构，可以推测：口服后，其内酯环可能在胃肠道或肝脏中发生一定程度的水解，生成开链酸形式，这可能影响其生物利用度和活性形式。在体内的分布可能较广泛，尤其是其高BBB透过性值得关注。代谢方面，其分子中的羟基和内酯环是潜在的代谢位点，可能发生葡萄糖醛酸化、硫酸化或氧化等II相和I相代谢反应。排泄途径可能主要通过肾脏或胆汁。未来研究亟需通过体内外实验，明确其绝对生物利用度、血浆蛋白结合率、组织分布特征、主要代谢产物及消除半衰期等关键药动学参数，为剂型设计和给药方案提供依据。

临床应用前景与展望

羟基香樟内脂作为一种多靶点抗肿瘤天然先导化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长，需从多个维度进行深入探索：

作为新型抗肿瘤药物的先导化合物：其多靶点作用机制有助于克服单靶点药物的耐药性问题，尤其对STAT3、MCL1等难成药靶点显示出干预潜力。可将其作为母核，进行系统的结构修饰与优化，旨在提高其抗肿瘤活性、选择性、水溶性和药代动力学性质。例如，对羟基进行酯化或醚化，或对内酯环进行改造，以探索构效关系并发现更优的候选药物。
联合治疗策略：鉴于其独特的作用机制，羟基香樟内脂与现有化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白抑制剂）或靶向药物联合使用，可能产生协同效应，降低各自用量及毒副作用，逆转肿瘤耐药。
拓展疾病治疗领域：除了肿瘤，其潜在的抗炎、调节免疫活性值得挖掘，可能应用于自身免疫性疾病或炎症相关疾病的治疗研究。
制剂开发：针对其水溶性差的问题，需要开发先进的药物递送系统，如纳米晶、脂质体、聚合物胶束或环糊精包合物等，以提高其溶解性、稳定性和靶向性，特别是利用其高BBB透过性开发脑靶向制剂。
深入的安全性评价与临床前研究：必须完成全面的临床前药理毒理学评价，包括急毒、长毒、生殖毒性、致癌性等，并明确其治疗窗口。其高BBB透过性是一把双刃剑，需详细评估其对中枢神经系统的潜在影响。

结语

羟基香樟内脂是从传统药用植物中发掘出的一个具有重要研究价值的倍半萜内酯类化合物。其化学结构新颖，通过作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1/2A、HIF1A等多个关键肿瘤相关靶点，展现出多通路抗肿瘤药理活性。初步的成药性预测显示其具备良好的类药性质和安全性潜力，尤其是高血脑屏障透过性为其特色，但水溶性差是其迈向临床应用的主要障碍。未来研究应聚焦于其系统的药代动力学行为、深入的毒理学评估、基于构效关系的结构优化以及新型递药系统的开发。通过多学科交叉合作，羟基香樟内脂有望从一种有潜力的天然先导化合物，逐步发展成为具有临床应用价值的抗肿瘤候选药物或辅助治疗剂，为肿瘤治疗提供新的策略和选择。