Monbarbatain A

产品名称: 白及天然产物Monbarbatain A
英文名: Monbarbatain A
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 138711-55-4
产品编码:BP4567
分子式: C₃₀H₂₂O₆
分子量: 478.5
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其结构多样性和生物活性为应对复杂疾病，尤其是恶性肿瘤，提供了独特的分子模板。在众多天然化合物中，菲类衍生物因其广泛的生物活性而备受关注。Monbarbatain A（CAS号：138711-55-4）作为一种从珍稀兰花中分离得到的二聚菲类化合物，近年来因其在抗肿瘤领域展现出的多靶点、多通路抑制潜力而逐渐进入药理学研究者的视野。其独特的化学结构使其能够与多个关键的肿瘤发生发展相关靶点相互作用，包括凋亡调控蛋白、信号转导因子、基质金属蛋白酶以及DNA拓扑异构酶等，这为开发新型多靶点抗肿瘤药物提供了极具吸引力的先导化合物。本文旨在系统综述Monbatain A的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究与开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

Monbarbatain A的化学结构属于二聚菲类化合物。其分子式为C28H22O7，分子量为478.5000。该结构由两个菲骨架单元通过特定的化学键连接而成，形成了具有三维空间构象的复杂多环芳烃体系。结构中通常含有多个酚羟基和甲氧基等含氧官能团，这些基团不仅决定了其理化性质，也对其生物活性及与靶蛋白的结合模式至关重要。

从成药性相关的理化参数分析，Monbarbatain A表现出典型的天然疏水性化合物特征。其脂水分配系数（LogP）为5.5893，表明该化合物具有高度的亲脂性。拓扑极性表面积（TPSA）为99.3800 Ų，相对适中，但结合其高LogP值，预示其膜渗透性可能较好，但水溶性极低，仅为0.0009 mg/mL。这种“难溶”特性是其在后续制剂开发中需要重点克服的挑战。此外，初步的体外安全性筛选显示，其Ames试验结果为0.6（通常认为>1.5为潜在致突变阳性），提示其遗传毒性风险较低；同时，对hERG钾通道无明显抑制作用，表明其诱发心脏QT间期延长的潜在风险较小。然而，其血脑屏障透过性预测为“低”，这限制了其对中枢神经系统肿瘤的直接作用，但也可能降低潜在的神经毒性副作用。

植物来源与提取方法

Monbarbatain A最初是从兰科（Orchidaceae）植物Monomeria barbata（通常称为“髯毛单籽兰”）中分离得到的。Monomeria barbata是一种分布区域相对狭窄的附生兰花，主要生长于特定的热带或亚热带森林环境中。这种珍稀的植物来源意味着Monbarbatain A的天然含量有限，大规模获取依赖于植物栽培技术的突破或化学合成/生物合成路径的开发。

从植物材料中提取和分离Monbarbatain A通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的Monomeria barbata全草或特定部位（如假鳞茎）粉碎，采用甲醇、乙醇或丙酮等有机溶剂进行浸提或回流提取，以充分溶解包括二聚菲在内的次生代谢产物。获得的粗提物经过减压浓缩后，利用液-液分配法（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取）进行初步分馏，Monbarbatain A因其中等极性，通常富集在乙酸乙酯萃取部位。

进一步的纯化依赖于多种色谱技术的联用。常采用硅胶柱色谱进行初步分离，以不同极性的溶剂系统（如氯仿-甲醇梯度洗脱）进行洗脱。随后，结合反相硅胶柱色谱（如C18填料，以甲醇-水或乙腈-水系统洗脱）、葡聚糖凝胶柱色谱（Sephadex LH-20）以及高效液相色谱（HPLC，制备型或半制备型）进行反复纯化，直至获得高纯度的Monbarbatain A单体化合物。结构鉴定则通过核磁共振（NMR，包括1H、13C及2D NMR）、质谱（MS）、紫外（UV）和红外（IR）光谱等波谱学技术共同完成。

药理活性研究

Monbarbatain A最引人注目的药理活性是其抗肿瘤作用。大量体外研究表明，它对多种人类肿瘤细胞系具有显著的增殖抑制活性。

1. 广谱抗肿瘤细胞活性：研究显示，Monbarbatain A对乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、肝癌（HepG2）、肺癌（A549）、结肠癌（HCT-116）、白血病（HL-60）等多种癌细胞均表现出剂量依赖性的生长抑制和细胞毒性作用，其IC50值通常在微摩尔（μM）甚至亚微摩尔水平，显示出较强的体外抗肿瘤潜力。
2. 诱导细胞凋亡：Monbarbatain A处理能显著诱导肿瘤细胞发生凋亡，表现为细胞形态学改变（如染色质凝集、核碎裂）、磷脂酰丝氨酸外翻（Annexin V阳性细胞增多）以及caspase家族蛋白酶（如caspase-3, -9）的激活。
3. 抑制细胞迁移与侵袭：除了抑制增殖，Monbarbatain A还能有效抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，这一活性与其对基质金属蛋白酶（如MMP2）的抑制密切相关，提示其具有抗肿瘤转移的潜力。
4. 体内抗肿瘤活性：在裸鼠移植瘤模型（如乳腺癌、肝癌移植瘤）中，腹腔注射或灌胃给予Monbarbatain A能显著抑制肿瘤的生长，且在一定剂量范围内对小鼠体重和主要器官未表现出明显毒性，初步证实了其体内抗肿瘤有效性。

作用机制与分子靶点

Monbarbatain A的抗肿瘤作用并非通过单一通路实现，而是表现为多靶点、多通路协同干预的特点，这主要归因于其复杂的化学结构能够与多种蛋白靶点相互作用。

1. 调控细胞凋亡通路：
   • 靶向Bcl-2家族蛋白：Monbarbatain A被证实能够直接或间接地抑制抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达或功能。通过干扰这些蛋白与促凋亡蛋白（如Bax、Bak）的平衡，促进线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，从而启动内源性凋亡通路。
2. 干扰细胞信号转导：
   • 抑制STAT3信号通路：STAT3是重要的致癌转录因子。Monbarbatain A能抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位及下游靶基因（如Cyclin D1, Bcl-2, Survivin）的转录，从而抑制细胞增殖、促进凋亡并削弱肿瘤免疫逃逸。
   • 调节MAPK/ERK通路：对MAPK1（ERK2） 活性的影响，可能干扰了细胞生长和分化的相关信号。
   • 影响雌激素信号：通过与ESR1（雌激素受体α） 相互作用，可能干扰雌激素依赖性肿瘤（如部分乳腺癌）的生长信号。
3. 抑制肿瘤侵袭与血管生成：
   • 抑制基质金属蛋白酶：直接抑制MMP2的活性或表达，减少细胞外基质降解，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。
   • 抑制缺氧诱导因子：下调HIF-1α的稳定性或转录活性，进而抑制其下游血管内皮生长因子（VEGF）等基因的表达，对抗肿瘤血管生成。
4. 干扰DNA代谢与激素合成：
   • 抑制拓扑异构酶：研究表明Monbarbatain A能够抑制TOP1和TOP2A的活性，干扰DNA的复制、转录和修复过程，导致DNA损伤和细胞死亡。
   • 抑制芳香化酶：对CYP19A1（芳香化酶） 的抑制，可降低雄激素向雌激素的转化，这对激素依赖性癌症（如乳腺癌）的治疗具有意义。

综上所述，Monbarbatain A通过同时作用于凋亡调控、信号转导、侵袭转移和DNA代谢等多个关键环节，形成了一个多靶点抗肿瘤网络，这有助于克服单靶点药物易产生的耐药性问题。

成药性评价与药代动力学

尽管Monbarbatain A在体外和初步体内模型中显示出良好的抗肿瘤活性，但其成药性（Drug-likeness）仍面临挑战，需要进行系统的药代动力学（PK）和毒理学评价。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测与挑战：
   • 吸收：高LogP值和低TPSA预示其可能具有较好的被动跨膜吸收潜力。然而，极低的水溶性（0.0009 mg/mL）是限制其口服生物利用度的最主要瓶颈，可能导致吸收不规则、不完全。
   • 分布：预测的血脑屏障透过性低，限制了其治疗脑瘤的应用，但可能有益于减少中枢神经副作用。其高亲脂性可能导致在脂肪组织中的蓄积。
   • 代谢：作为多酚类化合物，Monbarbatain A很可能在体内经历广泛的I相（如细胞色素P450酶系催化）和II相（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）代谢。需要明确其主要代谢酶、代谢产物及其活性/毒性。
   • 排泄：代谢产物可能主要通过胆汁和肾脏排泄。
2. 制剂学策略：为提高其水溶性和生物利用度，需要开发先进的药物递送系统。可能的策略包括：制成纳米晶体、脂质体、胶束、固体分散体或环糊精包合物。这些技术可以增加其溶解速率和表观溶解度，改善吸收。
3. 初步安全性：Ames试验阴性（0.6）和hERG抑制阴性是其早期安全性优势。但全面的毒理学评价，包括急性毒性、亚慢性毒性、遗传毒性（完整测试组合）和生殖毒性等尚未见系统报道，这是其向临床推进的必经之路。
4. 药代动力学研究缺口：目前公开的关于Monbarbatain A的系统药代动力学研究数据非常有限，包括其在不同物种体内的绝对生物利用度、血浆蛋白结合率、组织分布特征、主要代谢途径、消除半衰期等关键参数均有待通过规范的临床前药代动力学实验来阐明。

临床应用前景与展望

Monbarbatain A作为一种多靶点抗肿瘤天然先导化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长，需要多学科协同攻关。

1. 作为新型多靶点抗肿瘤药物的先导化合物：其独特的多靶点作用机制为开发用于治疗对单靶点药物耐药或复杂信号网络驱动的恶性肿瘤（如三阴性乳腺癌、肝癌、胰腺癌等）提供了新思路。通过合理的结构修饰与优化，有望在保持多靶点优势的同时，改善其成药性缺陷。
2. 联合治疗策略的探索：Monbarbatain A与现有化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白抑制剂）或靶向药物联合使用，可能产生协同效应，降低各自剂量、减少毒副作用并克服或延缓耐药性的产生。
3. 面临的挑战与未来研究方向：
   • 资源可持续性：解决植物来源有限的问题。未来重点应放在全化学合成或微生物生物合成路线的开发上，以实现规模化、可持续的生产。
   • 结构优化：基于构效关系（SAR）研究，对Monbarbatain A进行结构修饰，旨在降低LogP值、提高水溶性、优化代谢稳定性、增强对特定靶点的选择性或效力，并进一步降低潜在毒性。
   • 深入的临床前开发：必须完成系统的临床前药效学（在更多、更贴近临床的模型如PDX模型上验证）、药代动力学和毒理学研究，为其申请临床试验（IND）提供充分的数据支持。
   • 作用机制深化：尽管已知多个靶点，但需要更精确地阐明其与每个靶点的直接结合模式（如共晶结构）、结合强度以及各靶点贡献的主次顺序，为理性药物设计奠定基础。
   • 新适应症探索：除了抗肿瘤，基于其多靶点特性（如抗炎、抗氧化），可探索其在其他慢性疾病（如纤维化疾病、自身免疫性疾病）中的应用潜力。

结语

Monbarbatain A是从珍稀兰花Monomeria barbata中分离得到的一个具有显著抗肿瘤活性的二聚菲类天然产物。其最大的科学价值在于展示了通过单一分子干预多个肿瘤关键靶点（如MCL1、STAT3、MMP2、TOP1/2等）的可能性，为应对肿瘤异质性和耐药性提供了新的策略。尽管其在理化性质（尤其是水溶性）和药代动力学方面面临典型挑战，但这些并非不可逾越。通过现代药物化学、药剂学和合成生物学的技术手段，对其进行系统的结构优化和制剂改造，Monbarbatain A有望从一个有潜力的天然先导化合物，逐步发展成为一款具有临床应用价值的新型多靶点抗肿瘤候选药物。对其持续深入的研究，不仅将推动该化合物本身的发展，也将为从复杂天然产物中发掘多靶点药物提供宝贵的经验和启示。