7-羟基黄酮

产品名称: 7-羟基黄酮
英文名: 7-Hydroxyflavone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 6665-86-7
产品编码:BP4555
分子式: C₁₅H₁₀O₃
分子量: 238.242
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，其结构多样性和独特的生物活性为人类健康事业做出了不可磨灭的贡献。在种类繁多的天然产物中，黄酮类化合物（Flavonoids）因其广泛的药理活性，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、神经保护等，而备受关注。黄酮类化合物的基本母核为2-苯基色原酮（2-Phenylchromone），其结构上的微小差异，如羟基、甲氧基的取代位置和数量，往往能导致生物活性的巨大改变。7-羟基黄酮（7-Hydroxyflavone，CAS号：6665-86-7）作为黄酮家族中的一员，其结构特征在于色原酮母核的7号位连有一个羟基。这一简单的结构修饰赋予了它独特的生物活性谱。

7-羟基黄酮最初从传统药用植物 Clerodendrum phlomidis 中分离得到，该植物在印度传统医学阿育吠陀中用于治疗炎症、风湿和糖尿病等多种疾病。后续研究发现，7-羟基黄酮并非仅存在于单一植物中，而是广泛分布于多种植物界，如豆科、唇形科、菊科等，是许多药用植物的活性成分之一。早期的研究主要聚焦于其抗炎活性，揭示了其通过抑制环氧合酶-2（COX-2）和5-脂氧合酶（5-LOX）来发挥抗炎作用的机制，这使其成为一个潜在的多靶点抗炎先导化合物。

近年来，随着研究的深入，7-羟基黄酮的药理活性谱不断被拓展。尤其引人注目的是其在神经保护领域的潜力。研究表明，7-羟基黄酮能够通过激活ERK/Nrf2/HO-1信号通路，保护肾细胞免受尼古丁诱导的细胞毒性，这一发现暗示了其在对抗氧化应激相关疾病中的价值。此外，它还被发现能够抑制丙酮酸激酶M2型（PKM2），IC50低至2.12 μM，这为其在抗肿瘤代谢重编程方面的应用提供了新的线索。同时，其对阿尔茨海默病（AD）相关靶点如β-淀粉样前体蛋白（APP）、β-分泌酶1（BACE1）、微管相关蛋白Tau（MAPT）以及凋亡相关蛋白BCL2、CASP9等的潜在调控作用，进一步凸显了其在神经退行性疾病治疗中的研究价值。

本综述旨在全面、系统地梳理7-羟基黄酮的研究进展，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价与药代动力学特征，并对其临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

7-羟基黄酮的化学名为7-羟基-2-苯基-4H-色烯-4-酮，其分子式为C15H10O3，分子量为238.24 g/mol。其核心骨架由A环、C环（色原酮部分）和B环（苯基）组成。A环上的7位碳原子连接有一个酚羟基（-OH），这是其区别于其他黄酮类化合物的关键结构特征。该羟基的存在不仅影响了分子的极性、酸性和氢键结合能力，也是其发挥多种生物活性的重要药效团。

从理化性质来看，7-羟基黄酮为淡黄色至黄色结晶性粉末，具有一定的熔点（约240-242°C）。其LogP值为2.80，表明该化合物具有适中的脂溶性，这使其能够较好地穿透生物膜，包括血脑屏障（BBB）。事实上，其血脑屏障穿透能力被评估为“高”，这为其在中枢神经系统疾病中的应用奠定了重要的药代动力学基础。其拓扑极性表面积（TPSA）为50.44 Ų，符合口服药物的一般规则（通常<140 Ų），提示其具有良好的口服吸收潜力。然而，其水溶性较差，计算水溶性仅为0.0175 mg/mL，这可能是其体内生物利用度受限的主要因素之一。此外，初步的毒性预测显示，7-羟基黄酮对hERG钾通道无抑制活性（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.6，提示其遗传毒性风险较低，安全性较好。这些理化性质和早期安全性评估结果，使其成为一个值得进一步开发的候选分子。

植物来源与提取方法

7-羟基黄酮在自然界中分布广泛，最初是从唇形科植物 Clerodendrum phlomidis 的根或全草中分离鉴定。除了这一主要来源，它也是许多其他药用植物的活性成分，例如：
- 豆科植物：如甘草（Glycyrrhiza uralensis）、大豆（Glycine max）等。
- 菊科植物：如蒲公英（Taraxacum mongolicum）、紫锥菊（Echinacea purpurea）等。
- 唇形科植物：除 Clerodendrum phlomidis 外，也存在于黄芩（Scutellaria baicalensis）等植物中。
- 其他：如银杏（Ginkgo biloba）、蜂胶（Propolis）等。

鉴于其广泛的植物来源，7-羟基黄酮的提取方法主要依据经典的黄酮类化合物提取工艺，并结合现代分离纯化技术。常用的提取方法包括：
1. 溶剂提取法：这是最传统的方法。通常使用甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液作为提取溶剂，通过冷浸、渗漉或回流提取等方式，将植物材料中的7-羟基黄酮溶出。由于7-羟基黄酮具有酚羟基，在碱性条件下（如使用稀氢氧化钠溶液）提取效果更佳，但需注意避免长时间高温导致其氧化降解。
2. 超声辅助提取（UAE）：利用超声波的空化效应加速植物细胞壁的破裂，促进目标化合物的释放，具有提取时间短、效率高、溶剂用量少等优点。
3. 微波辅助提取（MAE）：利用微波能对植物细胞进行选择性加热，使细胞内温度迅速升高，压力增大，从而破坏细胞结构，加速有效成分的溶出。

提取后的粗提物通常需要经过进一步的分离纯化才能获得高纯度的7-羟基黄酮。常用的纯化技术包括：
- 柱色谱法：如硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱等。根据7-羟基黄酮与其他共存成分在吸附剂上的吸附能力差异进行分离。
- 高效液相色谱（HPLC）：特别是制备型HPLC，能够实现高纯度、高回收率的分离，是获得标准品或进行深度研究的主要手段。
- 高速逆流色谱（HSCCC）：一种基于液-液分配原理的色谱技术，避免了固体固定相带来的不可逆吸附问题，适用于黄酮类化合物的分离。

药理活性研究

7-羟基黄酮的药理活性研究已从最初的抗炎扩展到神经保护、抗肿瘤、抗氧化等多个领域，展现出多效性的特点。

1. 抗炎活性
抗炎是7-羟基黄酮最经典且研究最深入的药理活性。其作用机制主要体现在对花生四烯酸代谢途径中关键酶的双重抑制。花生四烯酸在COX-2作用下生成前列腺素（PGs），在5-LOX作用下生成白三烯（LTs），两者均是重要的炎症介质。7-羟基黄酮能够同时抑制COX-2（IC50为27 µg/mL）和5-LOX（IC50为33 µg/mL），从而阻断两条主要的致炎通路，发挥协同抗炎效应。这种“双重抑制”特性使其在治疗炎症相关疾病，尤其是慢性炎症方面具有独特优势，且可能避免单一COX-2抑制剂带来的心血管风险。

2. 神经保护活性
这是近年来7-羟基黄酮研究的热点方向。多项体外和体内实验证实了其神经保护潜力。
- 抗阿尔茨海默病（AD）：研究表明，7-羟基黄酮能够抑制BACE1活性，减少Aβ的生成；同时，它还能调节APP的加工过程，降低Aβ的聚集和毒性。此外，其对Tau蛋白过度磷酸化（MAPT）的抑制作用也得到初步证实。通过调控凋亡相关蛋白BCL2和CASP9，7-羟基黄酮能够抑制Aβ诱导的神经元凋亡。这些多靶点作用使其成为治疗AD的潜在候选药物。
- 抗尼古丁诱导的肾细胞毒性：一项重要研究发现，7-羟基黄酮能够保护肾细胞免受尼古丁（NIC）诱导的细胞毒性。其机制是通过激活ERK/Nrf2/HO-1信号通路，增强细胞的抗氧化防御能力，从而减轻尼古丁引起的氧化应激损伤。这一发现不仅揭示了其肾保护作用，也为其在对抗成瘾物质毒性方面的应用提供了新思路。
- 其他神经保护作用：通过激活SIRT1和NFE2L2（Nrf2）等长寿和抗氧化通路，7-羟基黄酮可能对帕金森病、脑缺血再灌注损伤等其他神经退行性疾病也具有保护作用。

3. 抗肿瘤活性
7-羟基黄酮的抗肿瘤活性主要通过以下机制实现：
- 抑制PKM2：PKM2是肿瘤细胞有氧糖酵解（Warburg效应）的关键酶。7-羟基黄酮能够直接抑制PKM2的活性（IC50为2.12 μM），从而抑制肿瘤细胞的能量代谢，诱导其凋亡。这为开发靶向肿瘤代谢的抑制剂提供了新的先导化合物。
- 诱导细胞周期阻滞和凋亡：在多种癌细胞系（如乳腺癌、肝癌、肺癌等）中，7-羟基黄酮能够通过上调p53、p21等蛋白表达，将细胞周期阻滞在G0/G1期或G2/M期，并通过激活Caspase家族蛋白（如CASP9）诱导细胞凋亡。
- 抑制血管生成：部分研究表明，7-羟基黄酮可能通过抑制VEGF等血管生成因子的表达，发挥抗肿瘤血管生成作用。

4. 抗氧化活性
作为黄酮类化合物，7-羟基黄酮本身具有较强的自由基清除能力。其7位羟基是提供氢原子、中和自由基的关键基团。此外，它还能通过激活Nrf2/ARE信号通路，上调一系列抗氧化酶（如HO-1、SOD、CAT）的表达，从内源性层面增强细胞的抗氧化防御能力。这种直接和间接的抗氧化作用是其发挥抗炎、神经保护等多种药理活性的基础。

作用机制与分子靶点

7-羟基黄酮的药理活性并非源于单一靶点，而是通过作用于多个信号通路和分子靶点实现的网络调控。其核心机制可归纳为以下几点：

1. 抗炎机制：COX-2/5-LOX双重抑制
这是其最明确的抗炎机制。7-羟基黄酮通过与花生四烯酸竞争性结合COX-2和5-LOX的活性位点，直接抑制这两种酶的活性，从而减少下游炎症介质前列腺素和白三烯的合成。这种双重抑制策略比单一靶点抑制更具优势，能更全面地控制炎症反应。

2. 抗氧化应激与细胞保护机制：ERK/Nrf2/HO-1通路
这是其发挥神经保护和肾保护作用的关键通路。在氧化应激或毒性物质（如尼古丁）刺激下，7-羟基黄酮能够激活上游的ERK（MAPK1）信号分子。活化的ERK磷酸化并激活转录因子Nrf2（NFE2L2）。Nrf2从Keap1上解离后进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列保护性基因的转录，其中最重要的是血红素加氧酶-1（HO-1）。HO-1是一种重要的抗氧化酶，能够降解血红素，生成具有抗氧化和抗炎作用的胆绿素、一氧化碳和游离铁。通过这一级联放大效应，7-羟基黄酮显著增强了细胞的抗氧化防御能力。

3. 抗肿瘤机制：PKM2抑制与凋亡通路调控
- PKM2抑制：7-羟基黄酮直接与PKM2结合，抑制其酶活性，从而阻断肿瘤细胞的有氧糖酵解，切断其能量供应，诱导代谢危机和细胞死亡。
- 凋亡通路调控：7-羟基黄酮能够上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，导致线粒体膜电位下降，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9（CASP9）和下游的Caspase-3，最终诱导细胞凋亡。此外，它还可能通过抑制GSK3B的活性，影响Wnt/β-catenin等与细胞增殖和存活相关的信号通路。

4. 神经保护机制：多靶点干预AD病理
针对阿尔茨海默病，7-羟基黄酮展现出多靶点干预的特性：
- 减少Aβ生成：抑制BACE1（β-分泌酶）的活性，减少APP的β-分泌酶剪切，从而降低Aβ的产生。
- 抑制Tau蛋白磷酸化：通过抑制GSK3B等激酶的活性，减少Tau蛋白的过度磷酸化（MAPT），防止神经纤维缠结的形成。
- 抗凋亡：通过调控BCL2家族蛋白和Caspase-9，抑制Aβ诱导的神经元凋亡。
- 增强自噬：部分研究表明，7-羟基黄酮可能通过激活SIRT1等去乙酰化酶，增强细胞自噬能力，促进错误折叠蛋白和受损细胞器的清除。

成药性评价与药代动力学

一个天然产物能否从实验室走向临床应用，其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性至关重要。基于现有数据和计算预测，对7-羟基黄酮的成药性进行初步评价：

1. 理化性质与类药性
- 分子量：238.24 Da（<500 Da，符合Lipinski五规则）。
- LogP：2.80（介于2-5之间，脂溶性适中，有利于口服吸收和膜穿透）。
- TPSA：50.44 Ų（<140 Ų，提示良好的口服吸收和肠道通透性）。
- 水溶性：0.0175 mg/mL（较差，是其主要短板，可能限制其口服生物利用度）。
- 血脑屏障穿透：高（对中枢神经系统靶点药物开发是巨大优势）。
- hERG抑制：否（心脏毒性风险低）。
- Ames试验：0.6（遗传毒性风险低）。

综合来看，7-羟基黄酮符合大多数类药性规则，具有较好的成药潜力，但水溶性差是亟待解决的关键问题。

2. 药代动力学特征
目前关于7-羟基黄酮体内药代动力学的详细研究报道相对有限，但根据其理化性质和同类黄酮化合物的代谢规律，可以推测其大致特征：
- 吸收：口服给药后，7-羟基黄酮可能在小肠被吸收。其适中的脂溶性有利于被动扩散，但较差的水溶性可能导致其溶出速率慢，从而影响吸收程度和速率。其口服活性已被实验证实，但生物利用度可能不高。
- 分布：由于其高脂溶性和高BBB穿透性，7-羟基黄酮在体内分布广泛，尤其易于在脑、肝、肾等血流量大的器官中蓄积。
- 代谢：黄酮类化合物在体内主要经历II相代谢，即在肝脏和肠道中与葡萄糖醛酸、硫酸或甲基结合，形成水溶性更高的代谢物，从而易于排出体外。7-羟基黄酮的7位羟基是主要的代谢位点，可能被葡萄糖醛酸化或硫酸化。此外，其母核也可能被细胞色素P450酶系（如CYP1A2、CYP3A4）进行I相氧化代谢。
- 排泄：代谢后的水溶性产物主要通过胆汁和尿液排泄。

3. 药物开发策略
针对其水溶性差和可能的低生物利用度问题，可采取以下策略进行优化：
- 前药设计：将7-羟基黄酮的7位羟基进行磷酸化、氨基酸酯化或糖基化修饰，制备成前药，提高其水溶性，在体内经酶解后释放原药。
- 制剂技术：采用固体分散体、脂质体、纳米粒、环糊精包合物等现代制剂技术，提高其溶出度和生物利用度。
- 结构修饰：在保持核心药效团的基础上，对分子进行合理的结构修饰，如引入极性基团（如羧基、氨基）或制备成盐，以改善水溶性。

临床应用前景与展望

基于7-羟基黄酮独特的药理活性和初步的成药性评价，其在以下领域展现出广阔的临床应用前景：

1. 神经退行性疾病治疗
这是7-羟基黄酮最具潜力的应用方向。其高BBB穿透性、多靶点干预AD病理（抑制Aβ生成、Tau磷酸化、神经炎症和氧化应激）以及神经保护作用，使其成为治疗阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的理想候选分子。未来研究应聚焦于：
- 在多种AD/PD动物模型（如转基因小鼠）中验证其疗效和安全性。
- 明确其最佳给药剂量、给药途径和疗程。
- 探索其与其他抗AD药物（如多奈哌齐、美金刚）的协同作用。

2. 慢性炎症性疾病治疗
其双重抑制COX-2/5-LOX的特性，使其在治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘等慢性炎症性疾病方面具有独特优势。与传统非甾体抗炎药（NSAIDs）相比，其可能具有更低的胃肠道和心血管副作用。未来研究应：
- 在炎症性肠病、关节炎等动物模型中评估其抗炎效果。
- 研究其长期用药的安全性，特别是对胃肠道和心血管系统的影响。

3. 肿瘤辅助治疗
作为PKM2抑制剂，7-羟基黄酮有望成为一种新型的肿瘤代谢调节剂，用于联合化疗或放疗，以增强疗效、克服耐药性。其低毒性的特点也使其适合作为肿瘤预防或辅助治疗药物。未来研究应：
- 在多种肿瘤模型中验证其抗肿瘤活性，特别是与PKM2高表达相关的肿瘤（如肝癌、胰腺癌、肺癌）。
- 探索其与常规化疗药物（如顺铂、紫杉醇）的联合用药方案。

4. 器官保护
其通过激活Nrf2/HO-1通路发挥的抗氧化和细胞保护作用，使其在保护肾脏、肝脏、心脏等器官免受缺血再灌注损伤、药物毒性（如尼古丁、顺铂）等方面具有潜在应用价值。

展望与挑战
尽管7-羟基黄酮前景广阔，但其临床转化仍面临挑战：
- 水溶性差与生物利用度低：这是制约其发展的首要瓶颈，需要通过前药设计或先进制剂技术来解决。
- 作用机制网络复杂：其多靶点特性既是优势也是挑战，需要更深入的系统药理学研究来阐明其核心作用机制和潜在的脱靶效应。
- 缺乏系统的药代动力学和毒理学数据：目前的研究多为体外和动物实验，缺乏人体内的药代动力学参数和长期毒理学评价，这是进入临床试验前必须完成的工作。
- 来源与成本：虽然植物来源广泛，但高纯度7-羟基黄酮的规模化生产成本仍需优化。化学合成或生物合成途径的开发是未来的方向。

结语

7-羟基黄酮作为一种结构简单但功能多样的天然黄酮类化合物，其研究价值正日益凸显。从最初作为抗炎活性成分被发现，到如今在神经保护、抗肿瘤、抗氧化等多个领域展现出巨大潜力，其研究历程体现了天然产物药物发现的魅力。其通过双重抑制COX-2/5-LOX发挥抗炎作用，通过激活ERK/Nrf2/HO-1通路实现细胞保护，通过抑制PKM2干预肿瘤代谢，以及多靶点干预阿尔茨海默病病理，构成了其独特的药理活性谱。

尽管在成药性方面，尤其是水溶性问题上存在挑战，但通过现代药物化学和药剂学手段，这些问题有望得到解决。未来，随着对其作用机制的深入解析、药代动力学特征的全面阐明以及临床前研究的系统开展，7-羟基黄酮及其衍生物极有可能发展成为治疗神经退行性疾病、慢性炎症和肿瘤等复杂疾病的新型候选药物。对它的深入研究，不仅有助于揭示传统药用植物的科学内涵，更为现代创新药物的研发提供了宝贵的先导化合物。