Beta-榄香烯

产品名称: Beta-榄香烯
英文名: β-Elemene
中文别名:β-榄香烯
英文别名: (-)-β-Elemene; Levo-β-elemene
Cas 号: 515-13-9
产品编码:BP4492
分子式: C₁₅H₂₄
分子量: 204.357
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

Beta-榄香烯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，其治疗手段虽不断革新，但化疗耐药、严重毒副作用等问题仍是临床面临的严峻挑战。在此背景下，从传统药用植物中发掘高效低毒的抗肿瘤活性成分，已成为新药研发的重要方向之一。Beta-榄香烯（β-Elemene），作为一种具有独特化学结构和明确药理活性的倍半萜烯类天然产物，自上世纪90年代起便因其广谱、低毒的抗肿瘤特性而备受关注。其(-)-对映异构体，即(1S,2S,4R)-构型的β-榄香烯，是其主要活性形式。

β-榄香烯最初从传统中药温莪术（Curcuma wenyujin）的挥发油中分离得到，后续研究发现其广泛存在于姜科、木兰科等多种植物中。与传统的细胞毒药物不同，β-榄香烯展现出多靶点、多通路、多效应的抗肿瘤作用特点，能够诱导肿瘤细胞凋亡、抑制增殖、阻滞细胞周期、抑制侵袭转移，并能逆转多药耐药、增强放化疗敏感性。其作用机制涉及对Bcl-2家族蛋白、STAT3、HIF-1α、MAPK等多种关键信号通路和靶点的调控。尤为重要的是，β-榄香烯在体内外均表现出良好的安全性，对正常细胞的毒性远低于肿瘤细胞。

目前，以β-榄香烯为主要成分的榄香烯注射液和口服乳已在中国获批用于多种实体瘤及癌性胸腹水的临床治疗，积累了丰富的循证医学证据。本文旨在系统综述(-)-β-榄香烯的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

(-)-β-榄香烯的化学名为(1S,2S,4R)-1-乙基-1-甲基-2,4-二(1-甲基乙烯基)环己烷，CAS号为515-13-9。其分子式为C15H24，分子量为204.3570 g/mol。

从化学结构上看，β-榄香烯属于单环倍半萜烯，其核心是一个六元环，环上连接有乙基、甲基以及两个异丙烯基。其(1S,2S,4R)-构型决定了其特定的三维空间结构和旋光活性。这种独特的环状烯烃结构使其具有高度的脂溶性和疏水性。

其理化性质与其结构密切相关：
1. 脂溶性与水溶性：计算所得的脂水分配系数（LogP）为5.2508，表明其具有极强的亲脂性。相应的，其水溶性极低，仅为0.0022 mg/mL。这一特性决定了其在制剂开发中需要借助脂质体、乳剂、环糊精包合等递送技术以提高生物利用度。
2. 极性表面积：拓扑极性表面积（TPSA）为0 Ų，这与其分子中不含氢键供体或受体的纯烃类结构相符，进一步印证了其强疏水性。
3. 成药性初步预测：根据其理化参数，β-榄香烯表现出高血脑屏障（BBB）穿透性，这为其治疗脑部肿瘤或脑转移瘤提供了潜在优势。同时，其hERG抑制风险和Ames致突变性预测均为阴性（分别为“否”和0.0），提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，为其良好的安全性提供了初步的理论依据。

植物来源与提取方法

β-榄香烯在自然界中分布相对广泛，主要存在于多种药用植物的挥发油中。
* 主要植物来源：
* 姜科植物：这是β-榄香烯最著名和最主要的来源。温莪术（Curcuma wenyujin）、莪术（Curcuma phaeocaulis） 和郁金（Curcuma longa） 的根茎挥发油中含量较高，尤其是温莪术，是当前工业化生产β-榄香烯制剂的主要原料。
* 其他科属植物：在某些木兰科（如八角茴香Illicium verum）、柏科（如杜松Juniperus rigida）、菊科及杉科植物的精油中也有检出。
* 提取与分离方法：
* 传统方法：主要采用水蒸气蒸馏法和有机溶剂萃取法。水蒸气蒸馏法操作简便，能直接获得植物挥发油，但温度较高可能导致部分热敏性成分变化。溶剂萃取法（常用石油醚、乙醚等）得率较高，但后续需要脱除溶剂。
* 现代技术：为提升提取效率和产品纯度，超临界CO2流体萃取技术得到了广泛应用。该技术在较低温度下操作，选择性好，无溶剂残留，特别适合提取脂溶性的倍半萜类成分，能获得更高纯度和活性的β-榄香烯提取物。
* 分离纯化：从挥发油或提取物中进一步纯化β-榄香烯，常采用硅胶柱层析、制备型高效液相色谱等方法。由于存在α-、γ-等其他榄香烯异构体以及结构相近的倍半萜，获得高纯度的(-)-β-榄香烯单体需要精细的色谱分离技术。
* 化学合成与生物合成：全化学合成路线已有多篇报道，但步骤较为复杂。利用合成生物学技术，在微生物（如酵母）中重构β-榄香烯的生物合成途径，是未来实现绿色、可持续规模化生产的重要研究方向。

药理活性研究

大量临床前研究证实，(-)-β-榄香烯具有广泛而显著的抗肿瘤活性，且兼具免疫调节和辅助治疗作用。

1. 直接抗肿瘤作用：

   • 抑制细胞增殖与诱导凋亡：β-榄香烯对肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、脑胶质瘤、白血病等多种肿瘤细胞系均表现出生长抑制作用，其IC50值多在微摩尔级别。其诱导的细胞凋亡是其主要作用形式之一。
   • 阻滞细胞周期：它能将肿瘤细胞阻滞在G2/M期或S期，阻止其进行有丝分裂，从而抑制增殖。
   • 抑制侵袭与转移：β-榄香烯能显著下调基质金属蛋白酶（如MMP2, MMP9）的表达，增强组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）的活性，从而抑制肿瘤细胞对基底膜的降解和侵袭。同时，它还能抑制上皮-间质转化（EMT）过程。
   • 抗血管生成：通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达及其下游信号，破坏肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应。

2. 逆转多药耐药（MDR）：β-榄香烯是有效的MDR逆转剂。它能下调P-糖蛋白（P-gp）等药物外排泵的表达与功能，增加化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）在耐药肿瘤细胞内的蓄积，恢复其对化疗的敏感性。

3. 放射增敏作用：β-榄香烯能通过抑制DNA损伤修复、增加活性氧（ROS）产生等机制，提高肿瘤细胞对放射线的敏感性，增强放疗效果。

4. 免疫调节作用：研究表明，β-榄香烯能激活机体免疫系统，如促进树突状细胞成熟、增强T细胞和NK细胞的杀伤活性，并调节肿瘤微环境中的免疫抑制状态。

5. 安全性优势：与传统的细胞毒药物相比，β-榄香烯对造血系统、肝肾功能等毒性显著较低，这在动物实验和长期临床应用中得到了反复验证。

作用机制与分子靶点

(-)-β-榄香烯的抗肿瘤作用并非通过单一靶点，而是通过一个复杂的“多靶点网络”来实现的。其核心机制涉及诱导凋亡、抑制生存信号和调控肿瘤微环境。

1. 调控凋亡通路（核心机制）：

   • 线粒体凋亡通路：β-榄香烯能下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时上调促凋亡蛋白Bax、Bak的表达，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活Caspase级联反应，最终诱导细胞凋亡。
   • 死亡受体通路：可上调Fas、DR5等死亡受体的表达，激活Caspase-8。

2. 抑制关键生存信号通路：

   • STAT3信号通路：β-榄香烯能有效抑制STAT3的磷酸化（激活）及其核转位，从而下调其下游与增殖（Cyclin D1）、生存（Survivin, Bcl-2）相关的靶基因表达。STAT3是其最关键的作用靶点之一。
   • PI3K/Akt/mTOR通路：抑制该通路的激活，影响细胞生长、代谢和自噬。
   • MAPK/ERK通路：对MAPK1（ERK2） 的调控是其影响细胞增殖和分化的另一途径。
   • NF-κB通路：抑制NF-κB的活化，减少炎症因子和促生存因子的产生。

3. 作用于特定功能蛋白：

   • HIF-1α：在缺氧的肿瘤微环境中，β-榄香烯能抑制缺氧诱导因子HIF-1α的稳定和转录活性，从而干扰肿瘤的代谢适应和血管生成。
   • 拓扑异构酶：研究表明，β-榄香烯可能干扰TOP1和TOP2A的功能，影响DNA的复制与转录。
   • 性激素相关靶点：对ESR1（雌激素受体α） 和CYP19A1（芳香化酶） 的调节，可能是其治疗激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）的机制之一。

4. 抑制侵袭转移相关蛋白：直接或间接抑制MMP2等基质金属蛋白酶的活性，是其抗侵袭转移的分子基础。

这些靶点和通路相互交织，构成了β-榄香烯多维度抗肿瘤作用的分子网络，也解释了其不易产生耐药性的特点。

成药性评价与药代动力学

尽管β-榄香烯活性明确，但其固有的理化性质为其成药性带来了挑战，也推动了相关制剂学和药代动力学研究的深入。

1. 成药性挑战：

   • 溶解性与渗透性：极高的脂溶性和极低的水溶性（BCS II类或IV类）导致其口服吸收差、生物利用度低。
   • 稳定性：作为烯烃类化合物，其对光、热、氧相对敏感，易发生氧化或聚合。
   • 体内代谢：主要在肝脏通过细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4）代谢，生成多种羟基化或环氧化产物，部分产物仍具活性。其代谢较快，半衰期较短。

2. 制剂策略（已成功应用）：

   • 脂质制剂：目前上市的榄香烯注射液和口服乳均采用脂质载体（如大豆油、磷脂）将其包裹，形成O/W型乳剂或脂质体样结构。这极大地提高了其在水相中的分散度，便于静脉给药，并可能通过EPR效应在肿瘤组织被动靶向蓄积。口服乳剂则利用脂质促进淋巴吸收，部分规避首过效应。
   • 新型递送系统探索：研究正在探索纳米粒、聚合物胶束、环糊精包合物、前药等策略，以进一步提高其靶向性、稳定性和生物利用度。

3. 药代动力学特征：

   • 吸收与分布：静脉给予乳剂后，分布迅速，广泛分布于各组织，因高脂溶性而在脂肪、脑等组织中有较高分布。其高BBB穿透性已在动物模型中证实。
   • 代谢与排泄：主要在肝脏代谢，经胆汁和尿液排泄。人体内消除半衰期约为数小时，需每日多次给药以维持有效血药浓度。
   • 药物相互作用：作为CYP450酶的底物，与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用时需注意潜在的相互作用。

临床应用前景与展望

(-)-β-榄香烯已从实验室走向临床，展现出独特的应用价值和发展潜力。

1. 当前临床应用：

   • 单药治疗：主要用于癌性胸腹水的腔内灌注治疗，有效率高，能显著减少积液、缓解症状，且局部刺激小。也用于晚期实体瘤的姑息治疗。
   • 联合治疗：与铂类、紫杉类、吉西他滨等化疗药物联用，治疗肺癌、肝癌、消化道肿瘤等，显示出协同增效、减轻毒副作用的优势。与放疗联用可起到增敏作用。
   • 辅助与维持治疗：用于术后或放化疗后的辅助治疗，有助于降低复发转移风险；或作为维持治疗，控制病情进展。

2. 未来研发方向与展望：

   • 精准靶向递送系统：开发基于肿瘤微环境响应（如pH、酶、ROS）或表面修饰靶向分子（如叶酸、RGD肽）的智能纳米制剂，实现肿瘤特异性靶向，提高疗效并降低全身暴露。
   • 结构修饰与衍生物开发：通过对β-榄香烯母核进行化学修饰，合成一系列衍生物，旨在改善其水溶性、增强活性、或获得新的作用机制。已有一些衍生物显示出比母体更强的抗肿瘤活性。
   • 作用机制深度挖掘：利用蛋白质组学、化学蛋白质组学等技术，系统发现其直接作用蛋白靶点，绘制更完整的药理网络图谱。
   • 扩大适应症探索：基于其抗炎、免疫调节作用，探索其在自身免疫性疾病、纤维化疾病、神经保护等领域的潜在应用。
   • 高质量临床研究：开展更多设计严谨、大样本、多中心的随机对照临床试验，进一步夯实其在联合方案、新适应症中的高级别循证医学证据，并推动其国际注册与应用。

结语

(-)-β-榄香烯作为源自传统中药的天然倍半萜烯，历经数十年的研究，已成功发展为具有中国自主知识产权的现代抗肿瘤药物。其多靶点、多通路的作用机制，有效规避了单靶点药物易耐药的缺陷；其广谱的抗肿瘤活性与良好的安全性特征，使其在肿瘤综合治疗中占据了独特地位。从温莪术中提取的挥发油成分，到作用机制清晰的现代药物，β-榄香烯的研发历程是中药现代化和国际化的一个成功范例。

当前，面对其成药性方面的挑战，新型递送系统和结构衍生物的研发正不断取得突破；而其复杂的分子网络机制仍有待更精细的解析。未来，随着多学科交叉研究的深入，β-榄香烯及其衍生物有望在肿瘤靶向治疗、逆转耐药、免疫联合治疗等领域发挥更大作用，并为其他天然产物的研究与开发提供宝贵的经验与启示。这一古老的植物分子，正以其崭新的科学内涵，持续为人类对抗肿瘤的征程贡献着力量。