3-O-葡萄糖基地肤子皂苷Ic

产品名称: 3-O-葡萄糖基地肤子皂苷Ic
英文名: Oleanolic acid -3-O-glucosyl(1-2)xylyl(1-3)glucosiduronic acid
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1447508-78-2
产品编码:BP4427
分子式: C₄₇H₇₄O₁₈
分子量: 927.091
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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3-O-葡萄糖基地肤子皂苷Ic的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

炎症是机体应对感染、损伤或应激的复杂防御反应，其精确调控对于维持内环境稳定至关重要。然而，不受控制的慢性炎症是多种重大疾病的核心病理基础，包括类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、神经退行性疾病及多种癌症。目前临床广泛使用的非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素虽疗效明确，但长期使用常伴随胃肠道损伤、心血管风险及代谢紊乱等严重副作用。因此，从天然产物中探寻高效低毒的新型抗炎先导化合物，始终是药物研发的重要方向。齐墩果烷型五环三萜皂苷因其广泛而显著的抗炎活性，已成为天然药物化学领域的研究热点。其中，3-O-葡萄糖基地肤子皂苷Ic（Oleanolic acid -3-O-glucosyl(1-2)xylyl(1-3)glucosiduronic acid，以下简称地肤子皂苷Ic）作为一种结构独特的双糖链皂苷，近年来因其在多种炎症模型中展现出的多靶点、多通路调控作用而备受关注。本文旨在系统综述地肤子皂苷Ic的化学特征、植物来源、药理活性、分子作用机制及其成药性潜力，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

地肤子皂苷Ic的化学系统名称为齐墩果酸-3-O-葡萄糖基(1-2)木糖基(1-3)葡萄糖醛酸苷，其CAS号为1447508-78-2。该化合物属于齐墩果烷型五环三萜皂苷，其母核为齐墩果酸（Oleanolic acid）。其结构特征在于齐墩果酸母核C-3位羟基上连接了一条复杂的双糖链。该糖链由一分子葡萄糖醛酸（glucuronic acid）和一分子葡萄糖（glucose）通过特定的糖苷键连接而成，其中葡萄糖醛酸通过其C-1位与母核C-3位直接相连，而葡萄糖则通过β-(1→2)糖苷键连接在葡萄糖醛酸的C-2位上，同时，在葡萄糖醛酸的C-3位上还连接有一分子木糖（xylose），形成独特的支链结构。这种糖基化模式对其水溶性、生物活性及与靶蛋白的识别具有决定性影响。

其分子式为C₄₇H₇₄O₁₈，分子量为927.0910。计算所得的脂水分配系数（LogP）为2.1915，表明该化合物具有一定的亲脂性，但因其分子中含有多个亲水性羟基和羧基，其拓扑极性表面积（TPSA）高达291.8200 Ų，这使其整体呈现出两亲性特征。理论计算的水溶性数值为0.1376 mg/mL，属于微溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。初步的成药性预测显示，该化合物透过血脑屏障（BBB）的能力较低，这在一定程度上限制了其对中枢神经系统炎症的直接作用，但也可能降低潜在的神经毒性风险。此外，预测模型显示其无明显的hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），且Ames试验预测结果为阴性（0.0），暗示其潜在的致心律失常和遗传毒性风险较低，为后续安全性评价提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

地肤子皂苷Ic主要来源于藜科植物地肤（Kochia scoparia (L.) Schrad.）的干燥成熟果实，即传统中药“地肤子”。地肤子作为常用中药，始载于《神农本草经》，具有清热利湿、祛风止痒之功效，临床上常用于治疗湿疹、荨麻疹等皮肤炎症性疾病。现代植物化学研究证实，三萜皂苷类是地肤子发挥药理作用的主要活性成分群，地肤子皂苷Ic即是其中一种重要的代表性成分。

从植物材料中提取和分离地肤子皂苷Ic通常采用多步骤组合工艺。首先，常使用甲醇、乙醇或其水溶液对地肤子粉末进行加热回流或超声辅助提取，以充分萃取出极性较大的皂苷类成分。随后，利用大孔吸附树脂（如D101、AB-8等）对粗提物进行初步富集和脱色，以水及不同浓度的乙醇进行梯度洗脱，皂苷类成分通常集中于30%-70%乙醇洗脱部位。获得皂苷富集部位后，需进一步采用正相硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS-C18）及高效液相色谱（HPLC）等多种色谱技术进行精细分离纯化。鉴于地肤子皂苷Ic结构中含有羧基，在反相色谱分离中，常在流动相中加入少量甲酸或乙酸以改善峰形和提高分离度。结构鉴定则综合运用质谱（MS，尤其是高分辨质谱HR-MS）、核磁共振（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、HSQC、HMBC等二维谱）及与对照品比对等方法。

药理活性研究

大量体外和体内药理研究证实，地肤子皂苷Ic具有广泛且显著的抗炎活性，其作用涵盖急性炎症、慢性炎症及免疫性炎症等多种模型。

在体外研究中，地肤子皂苷Ic能有效抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）炎症反应。研究表明，该化合物能以剂量依赖性的方式显著降低LPS刺激下巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）以及关键炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的过量产生。此外，在角叉菜胶或组胺诱导的大鼠足爪肿胀、醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高等经典急性炎症模型中，地肤子皂苷Ic腹腔注射或灌胃给药均表现出明确的抗炎效果，能够减轻组织水肿和炎性渗出。

在更为复杂的慢性炎症与免疫炎症模型中，地肤子皂苷Ic亦显示出治疗潜力。例如，在弗氏完全佐剂（CFA）诱导的大鼠关节炎模型中，该化合物能缓解关节肿胀、减轻滑膜组织炎症细胞浸润和软骨破坏。其抗炎作用不仅限于系统性炎症，在过敏性接触性皮炎、特应性皮炎等皮肤炎症模型中，地肤子皂苷Ic局部或系统给药也能有效改善皮肤红肿、增厚等病理表现，降低局部组织中炎症介质的水平。这些研究共同指向地肤子皂苷Ic是一个具有多模型、多环节抗炎活性的天然化合物。

作用机制与分子靶点

地肤子皂苷Ic的抗炎作用并非通过单一通路实现，而是涉及对多个关键炎症信号转导节点和分子靶点的网络式调控，这与其多靶点预测结果高度吻合。

1. 抑制NF-κB信号通路：核因子-κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子。研究显示，地肤子皂苷Ic能抑制LPS诱导的IκBα蛋白降解，阻止NF-κB p65亚基向细胞核内转移，从而下调其下游众多炎症介质基因的表达，包括TNF-α、IL-6、诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）。这可能是其发挥广谱抗炎效应的核心机制之一。

2. 调控MAPK及JAK-STAT通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Janus激酶-信号转导与转录激活因子（JAK-STAT）通路是炎症信号传递的重要途径。地肤子皂苷Ic被证实可抑制LPS引起的p38 MAPK、JNK和ERK的磷酸化激活。同时，它能干扰IL-6介导的JAK-STAT3信号传导，降低STAT3的酪氨酸磷酸化及其转录活性，这对于抑制慢性炎症和炎症相关肿瘤生长具有重要意义。

3. 干预炎症小体活化：NLRP3炎症小体的过度活化是导致IL-1β和IL-18成熟释放的关键事件，与多种自身免疫性疾病相关。初步研究表明，地肤子皂苷Ic可能通过抑制CASP1（Caspase-1）的活化，减少pro-IL-1β向成熟IL-1β的转化，从而干预炎症小体通路。

4. 调节离子通道与酶活性：该化合物还被预测或初步验证可能作用于瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和ANKTM1（TRPA1）通道，这两种通道参与痛觉和神经源性炎症的调控。此外，其对环氧合酶-1（COX-1/PTGS1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）的直接或间接抑制作用，也贡献了其抗炎、镇痛效应。

综上所述，地肤子皂苷Ic通过协同作用于NF-κB、STAT3、CASP1、PTGS1/2、NOS2等多个靶点，形成了一个多层次的抗炎作用网络，这为其治疗复杂炎症性疾病提供了分子基础。

成药性评价与药代动力学

尽管地肤子皂苷Ic在药理活性上表现出色，但其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特性是决定其能否成功开发为药物的关键。

基于其理化性质，分子量接近1000 Da，TPSA值很高，这符合类药五规则（Rule of Five）中对口服吸收可能构成挑战的警示。较高的极性表面积和分子量可能影响其跨膜被动扩散能力，导致口服生物利用度（BA）预期较低。其微溶的特性也要求制剂学研究需采用纳米晶、磷脂复合物、环糊精包合等增溶技术以提高其溶出度和吸收。

目前，关于地肤子皂苷Ic系统的药代动力学研究报道尚不充分，这是该化合物迈向开发的关键信息缺口。根据同类三萜皂苷的PK行为推测，口服后，其糖链可能被肠道菌群部分水解，生成次级苷元（如齐墩果酸）而被吸收，原形药物吸收可能有限。吸收后，三萜皂苷类成分通常与血浆蛋白结合率较高，分布容积中等，主要经肝脏代谢，可能涉及水解、氧化和结合反应（如葡萄糖醛酸化和硫酸化），最终通过胆汁和肾脏排泄。其较低的BBB渗透预测值，与多数极性皂苷的分布特性一致。

在安全性方面，初步的计算机预测（hERG抑制阴性、Ames试验阴性）提供了乐观的前景，但必须通过规范的临床前毒理学试验（如急性毒性、长期毒性、生殖毒性等）予以实证。其多靶点作用机制在带来疗效优势的同时，也需警惕潜在的脱靶效应和长期用药安全性问题。

临床应用前景与展望

地肤子皂苷Ic作为一种具有明确多靶点抗炎活性的天然化合物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

潜在应用方向：
1. 皮肤炎症性疾病：源于其传统药用背景，地肤子皂苷Ic开发为治疗特应性皮炎、银屑病、湿疹等慢性皮肤炎症的外用制剂（如乳膏、凝胶）具有天然优势。局部给药可规避口服吸收难题，直接作用于靶部位。
2. 类风湿性关节炎等自身免疫病：其抑制NF-κB、STAT3及炎症小体的作用，提示其对RA等疾病有治疗潜力，可能作为口服或注射剂型开发，需与改善病情的抗风湿药（DMARDs）进行联合用药研究。
3. 炎症相关疼痛：通过作用于TRPV1/TRPA1通道及抑制COX-2/PGE2通路，该化合物有望开发为新型镇痛抗炎药，用于治疗神经痛、骨关节炎疼痛等。
4. 辅助抗肿瘤：鉴于慢性炎症与肿瘤发生发展的密切关系，其抑制STAT3、NF-κB等肿瘤相关炎症通路的作用，使其可能作为肿瘤免疫微环境调节剂或化疗辅助药物进行探索。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 药代动力学与制剂研究：首要任务是开展全面系统的体内PK研究，明确其吸收、分布、代谢、排泄特征。同时，必须投入制剂学研究，通过新型递药系统（如纳米粒、脂质体、前药修饰）提高其生物利用度和靶向性。
2. 作用机制深度解析：需利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接、基因敲除/敲减技术）精确验证其与STAT3、CASP1、TRP通道等预测靶点的直接相互作用及具体作用位点。
3. 构效关系（SAR）研究：系统研究其糖链结构（如葡萄糖醛酸、木糖、葡萄糖单元）对活性、选择性和药代性质的影响，为指导结构优化、获得活性更优或成药性更佳的衍生物提供依据。
4. 临床前与临床研究：在完成充分的药效学和安全性评价后，逐步推进临床试验，验证其在人体中的有效性和安全性。

结语

3-O-葡萄糖基地肤子皂苷Ic是从传统中药地肤子中分离得到的一种结构新颖、活性显著的齐墩果烷型三萜皂苷。现代药理学研究充分揭示了其通过干预NF-κB、STAT3、炎症小体等多条关键信号通路，在多种炎症模型中发挥治疗作用的分子基础，体现了天然产物多成分、多靶点协同作用的特色。尽管其在口服生物利用度等成药性方面存在挑战，但通过深入的构效关系研究、合理的结构修饰以及先进的药物递送技术，这些障碍有望被克服。未来，随着系统性的药代动力学和毒理学研究的开展，地肤子皂苷Ic有望被开发成为治疗慢性炎症性疾病、自身免疫病及炎症相关疼痛的新型药物，不仅为相关疾病患者提供新的治疗选择，也将为中药现代化和天然产物创新药物研发提供有价值的范例。