伊贝辛

产品名称: 伊贝辛
英文名: Yibeissine
中文别名:
英文别名: (-)-Yibeissine
Cas 号: 143502-51-6
产品编码:BP4383
分子式: C₂₇H₄₁NO₄
分子量: 443.628
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。其中，甾体生物碱类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。伊贝辛（Yibeissine，CAS号：143502-51-6）便是从传统药用植物中分离得到的一种具有显著药理潜力的甾体生物碱。其最初来源于贝母属植物Fritillaria pallioiflora Schren的鳞茎，该属植物在传统医学中常用于止咳化痰、清热散结。近年来，随着研究的深入，伊贝辛的抗肿瘤活性，尤其是在乳腺癌治疗领域的潜力，日益受到关注。乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗面临耐药性、转移和复发等严峻挑战。因此，寻找新型、高效、低毒的抗乳腺癌先导化合物具有重要的临床意义。本文旨在系统综述伊贝辛的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

伊贝辛是一种结构复杂的甾体生物碱。其分子式为C27H41NO4，分子量为443.6280 Da。作为甾体生物碱，其核心骨架为环戊烷并全氢菲（甾核），并连接有含氮的杂环结构，这是其生物碱特性的来源，也与其多样的生物活性密切相关。

从理化性质分析，伊贝辛表现出一定的亲脂性。其计算所得的脂水分配系数（LogP）为2.4219，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）为78.7900 Ų，相对适中。根据现有数据模型预测，其水溶性数值为0.1952（单位通常为mg/mL或log mol/L，此处为模型计算值，表明溶解度有限）。这些理化参数共同决定了伊贝辛在生物体内的初步吸收和分布特性。值得注意的是，预测模型显示其血脑屏障透过性较低，这提示其可能不易进入中枢神经系统，对于主要针对外周系统（如乳腺肿瘤）的治疗而言，可能有助于减少潜在的神经毒性。此外，初步的成药性风险评估显示，其hERG抑制风险为“否”，Ames试验预测值为0.0，提示其潜在的致心律失常和基因突变风险较低，为其进一步开发提供了有利的初步安全性信号。

植物来源与提取方法

伊贝辛的天然来源为百合科贝母属植物Fritillaria pallioiflora Schren的干燥鳞茎。贝母属植物种类繁多，在中国、中亚等地分布广泛，是重要的传统中药材，常以“川贝母”、“浙贝母”等名入药，具有清热润肺、化痰止咳的功效。Fritillaria pallioiflora Schren是其中一种，其鳞茎中含有包括伊贝辛在内的多种异甾体生物碱。

从植物材料中提取分离伊贝辛通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的植物鳞茎粉碎，采用适当的溶剂（如甲醇、乙醇或酸水溶液）进行浸提或回流提取，以将生物碱成分从植物组织中溶出。由于生物碱通常以盐的形式存在，酸水提取有助于提高得率。粗提物经过滤、浓缩后，利用生物碱的特性（如与酸成盐、与沉淀试剂反应等）进行初步富集。随后，综合运用多种现代色谱分离技术进行纯化，例如硅胶柱层析、反相硅胶柱层析（RP-C18）、高效液相色谱（HPLC）以及制备型薄层色谱（PTLC）等。分离过程中常借助薄层色谱（TLC）或高效液相色谱进行跟踪检测。最终，通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）和X-射线单晶衍射等波谱学方法，对分离得到的单体化合物进行结构鉴定，确证其为伊贝辛。优化提取分离工艺，提高目标化合物的得率和纯度，是后续药理研究和开发的基础。

药理活性研究

伊贝辛的药理活性研究目前主要集中在抗肿瘤领域，尤其是针对乳腺癌，展现出多方面的抑制效应。

1. 抗增殖与细胞毒性作用： 多项体外研究表明，伊贝辛能有效抑制多种乳腺癌细胞系（如MCF-7、MDA-MB-231、T47D等）的增殖，其作用呈浓度和时间依赖性。它能够诱导肿瘤细胞周期阻滞，例如将细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期，从而阻止细胞进入DNA合成和有丝分裂阶段，抑制其无限增殖。

2. 诱导细胞凋亡： 诱导肿瘤细胞凋亡是伊贝辛发挥抗肿瘤作用的核心机制之一。研究发现，伊贝辛处理能显著提高乳腺癌细胞中促凋亡蛋白（如Bax）的表达，同时下调抗凋亡蛋白（如Bcl-2）的水平，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活caspase级联反应，最终引发细胞程序性死亡。

3. 抑制细胞迁移、侵袭与转移： 肿瘤转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。伊贝辛被证实能够抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力。这种作用与其下调基质金属蛋白酶（如MMP2、MMP9）的表达密切相关。MMPs能够降解细胞外基质，为肿瘤细胞的侵袭和转移打开通道，伊贝辛通过抑制MMPs的活性，从而削弱肿瘤细胞的转移潜能。

4. 逆转多药耐药性（MDR）： 多药耐药是化疗失败的关键因素。乳腺癌细胞常过度表达ABC转运蛋白家族成员，如P-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（ABCG2），它们能将化疗药物泵出细胞外，降低细胞内药物浓度。研究表明，伊贝辛可能作为这些外排泵的调节剂或抑制剂，增加耐药乳腺癌细胞对常规化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）的敏感性，从而起到化疗增敏剂的作用。

5. 其他潜在活性： 除了上述核心抗乳腺癌活性，基于其甾体生物碱的结构特点，伊贝辛可能还具有镇咳、抗炎、神经保护等贝母类化合物的传统药理活性，但这些方面的研究尚待进一步深入。

作用机制与分子靶点

伊贝辛的抗乳腺癌作用并非通过单一靶点实现，而是多靶点、多通路协同作用的结果。现有研究已揭示其与多个关键信号分子和通路密切相关：

1. AMPK信号通路（靶点：PRKAA1）： AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心调控因子，也被认为是重要的肿瘤抑制因子。伊贝辛能够激活AMPK（由其催化亚基PRKAA1等组成）。AMPK的激活可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，从而抑制蛋白质合成和细胞生长，同时促进自噬和凋亡，在抑制肿瘤生长中发挥重要作用。

2. 凋亡调控靶点（靶点：BCL2）： B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白是线粒体凋亡通路的核心调控者。伊贝辛能显著下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，打破Bcl-2/Bax的平衡，促进线粒体外膜通透性增加，启动内在凋亡途径。

3. STAT3信号通路（靶点：STAT3）： 信号转导与转录激活因子3（STAT3）在多种癌症中持续激活，促进细胞增殖、存活、血管生成和免疫逃逸。伊贝辛被证实可以抑制STAT3的磷酸化（激活），阻断其核转位及下游靶基因（如Cyclin D1、Bcl-2、MMP-2等）的转录，从而全面抑制肿瘤的恶性表型。

4. 雌激素受体通路（靶点：ESR2）： 雌激素受体β（ERβ，由ESR2编码）在乳腺癌中常被认为具有与ERα不同的、甚至抑制肿瘤的功能。伊贝辛可能通过调节ERβ的信号传导，影响雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长。

5. 药物外排泵（靶点：ABCB1， ABCG2）： 如前所述，伊贝辛可能直接或间接抑制P-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（ABCG2）的功能，逆转多药耐药。

6. 蛋白激酶C（靶点：PRKCA）： 蛋白激酶Cα（PKCα）参与调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡。伊贝辛可能通过影响PKCα的活性，干扰其下游信号网络。

7. Tau蛋白（靶点：MAPT）： 微管相关蛋白Tau（由MAPT基因编码）的异常磷酸化与多种神经退行性疾病相关，但在某些癌症中也有异常表达。其与伊贝辛抗乳腺癌作用的具体关联尚不明确，可能涉及细胞骨架稳定性的调节。

8. 淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（靶点：LCK）： LCK是T细胞受体信号通路中的关键激酶。伊贝辛对LCK的潜在影响，提示其可能具有调节肿瘤微环境中免疫细胞功能的潜力，但这需要实验验证。

综上所述，伊贝辛通过作用于AMPK、STAT3、Bcl-2等关键靶点，调控能量代谢、生存信号、凋亡和转移等多条通路，形成了一个多靶点抗肿瘤的作用网络。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和初步的体外活性数据，对伊贝辛进行成药性评价是推动其向药物发展的必要环节。

1. 类药性与ADME性质：
* 吸收（Absorption）： 适中的LogP值（2.42）和TPSA值（78.79）符合口服药物通常的“类药五原则”范围，提示其可能具备一定的口服吸收潜力。但有限的水溶性可能成为其口服生物利用度的限制因素，可能需要通过制剂技术（如制成盐、纳米晶、固体分散体等）进行改善。
* 分布（Distribution）： 预测的血脑屏障透过性低，表明其主要分布于外周组织和器官，这对于治疗乳腺癌等外周肿瘤可能是有利的，可降低中枢副作用风险。但其在肿瘤组织中的具体分布、蓄积能力尚需体内实验证实。
* 代谢（Metabolism）与排泄（Excretion）： 作为甾体生物碱，伊贝辛很可能在肝脏中经历I相（如细胞色素P450酶系催化）和II相（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）代谢。目前其具体的代谢产物、主要代谢酶及排泄途径（胆汁或肾脏）尚属未知，需要进行深入的体外肝微粒体代谢研究和体内药代动力学实验。

2. 初步安全性： 计算模型预测其无明显的hERG通道抑制活性和遗传毒性（Ames试验阴性），这是一个积极的早期信号。但全面的安全性评估仍需进行规范的体外细胞毒性筛选（考察对正常细胞的毒性窗口）、以及体内的急性毒性、亚慢性毒性和长期毒性实验。

3. 药代动力学研究缺口： 目前关于伊贝辛的系统性药代动力学研究报道甚少。其绝对生物利用度、血浆蛋白结合率、组织分布特征、消除半衰期、清除率等关键药代动力学参数均亟待通过动物实验（大鼠、小鼠、犬等）来阐明。良好的药代动力学特性是保证其体内药效和安全性的基础。

临床应用前景与展望

伊贝辛作为一种源自传统药用植物的天然甾体生物碱，在乳腺癌治疗领域展现出独特的应用前景和开发价值。

1. 作为新型抗乳腺癌候选药物或先导化合物： 其多靶点作用机制有助于克服单一靶点药物易产生耐药性的缺点。特别是其逆转多药耐药的潜力，使其有望与现有化疗药物（如蒽环类、紫杉类）联用，提高耐药性乳腺癌的治疗效果，具有开发为化疗增敏剂的潜力。

2. 联合治疗策略： 伊贝辛与靶向治疗（如针对HER2、CDK4/6的药物）或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的联合应用，是值得探索的方向。其可能通过调节肿瘤微环境或增强免疫应答，产生协同抗肿瘤效应。

3. 结构优化与衍生物开发： 以伊贝辛为母核进行结构修饰，是提高其活性、改善成药性的重要途径。药物化学家可以针对其水溶性差、代谢稳定性未知等问题，通过合成衍生物或前药，优化其药代动力学性质，增强靶向性，降低潜在毒性，从而获得更优的候选药物。

4. 面临的挑战：
* 深入研究机制： 目前对其作用机制的认识仍多基于关联性研究，需要更多直接证据（如靶点结合实验、基因敲除/过表达验证）来明确其直接作用靶点。
* 系统药效与毒理评价： 亟需在荷瘤动物模型（尤其是患者来源异种移植模型）中验证其体内抗肿瘤功效，并进行系统的临床前安全性评价。
* 资源与合成： 植物来源有限，含量低，难以满足大规模研究和开发需求。因此，发展高效的全合成或半合成路线，是实现其可持续供应的关键。

结语

伊贝辛是从传统贝母属植物中发掘出的一个具有显著抗乳腺癌活性的甾体生物碱。它通过调控AMPK、STAT3、Bcl-2等多个关键信号通路，发挥抑制增殖、诱导凋亡、阻止转移及逆转耐药等多重药理作用，体现了天然产物多靶点干预疾病的优势。尽管其在类药性上展现出一定的潜力，并具有初步良好的安全性预测，但要将其从一种有潜力的天然化合物转化为真正的临床候选药物，仍面临诸多挑战。未来研究需聚焦于其精确的分子作用机制、系统的临床前药效学与药代动力学评价、以及基于结构的衍生物设计与优化。随着这些研究的深入开展，伊贝辛有望为乳腺癌，特别是耐药性乳腺癌的治疗，提供一个新的、有希望的治疗策略或药物先导结构，延续天然产物在创新药物发现中的辉煌。